Anexina es un nombre común para un grupo de proteínas celulares . Se encuentran principalmente en organismos eucariotas (animales, plantas y hongos).
En los humanos, las anexinas se encuentran en el interior de la célula . Sin embargo, algunas anexinas (anexina A1, anexina A2 y anexina A5) pueden secretarse desde el citoplasma a entornos celulares externos, como la sangre.
La anexina también se conoce como lipocortina . [1] Las lipocortinas suprimen la fosfolipasa A2 . [2] El aumento de la expresión del gen que codifica la anexina-1 es uno de los mecanismos por los cuales los glucocorticoides (como el cortisol ) inhiben la inflamación .
La familia de proteínas de las anexinas ha seguido creciendo desde que se informó por primera vez de su asociación con las membranas intracelulares en 1977. [3] El reconocimiento de que estas proteínas eran miembros de una amplia familia provino por primera vez de comparaciones de secuencias de proteínas y su reactividad cruzada con anticuerpos. [4] Uno de estos trabajadores (Geisow) acuñó el nombre de Anexina poco después. [5]
Hasta 2002 se han identificado 160 proteínas anexinas en 65 especies diferentes. [6] Los criterios que debe cumplir una proteína para ser clasificada como anexina son: debe ser capaz de unirse a fosfolípidos cargados negativamente de manera dependiente del calcio y debe contener una secuencia repetida de 70 aminoácidos llamada repetición de anexina. Varias proteínas constan de anexina con otros dominios como gelsolina. [7]
La estructura básica de una anexina se compone de dos dominios principales. La primera está ubicada en la terminal COOH y se denomina región “núcleo”. La segunda está ubicada en la terminal NH2 y se llama región “cabeza”. [6] La región central consta de un disco de hélice alfa. El lado convexo de este disco tiene sitios de unión de calcio tipo 2. Son importantes porque permiten la interacción con los fosfolípidos en la membrana plasmática . [8] La región N terminal está ubicada en el lado cóncavo de la región central y es importante para proporcionar un sitio de unión para las proteínas citoplasmáticas. En algunas anexinas puede fosforilarse y provocar cambios de afinidad por el calcio en la región central o alterar la interacción de las proteínas citoplasmáticas.
Las anexinas son importantes en diversos procesos celulares y fisiológicos, como proporcionar un armazón de membrana, que es relevante para los cambios en la forma de la célula. Además, se ha demostrado que las anexinas están involucradas en el tráfico y organización de vesículas , exocitosis , endocitosis y también en la formación de canales de iones de calcio . [9] Las anexinas también se han encontrado fuera de la célula en el espacio extracelular y se han relacionado con la fibrinólisis , la coagulación , la inflamación y la apoptosis . [10]
El primer estudio para identificar anexinas fue publicado por Creutz et al. (1978). [11] Estos autores utilizaron glándulas suprarrenales bovinas e identificaron una proteína dependiente de calcio que era responsable de la agregación de los gránulos entre sí y la membrana plasmática. Esta proteína recibió el nombre de sinexina, que proviene de la palabra griega “synexis” que significa “reunión”.
Se han identificado varias subfamilias de anexinas en función de diferencias estructurales y funcionales. Sin embargo, todas las anexinas comparten un tema organizativo común que involucra dos regiones distintas, un núcleo de anexina y un extremo amino (N). [9] El núcleo de anexina está altamente conservado en toda la familia de anexinas y el extremo N-terminal varía mucho. [6] La variabilidad del extremo N es una construcción física para la variación entre subfamilias de anexinas.
El núcleo de anexina de 310 aminoácidos tiene cuatro repeticiones de anexina, cada una compuesta por 5 hélices alfa. [9] La excepción es la anexina A-VI que tiene dos dominios centrales de anexina conectados por un enlazador flexible. [9] A-VI se produjo mediante duplicación y fusión de los genes AV y AX y, por lo tanto, no se analizará en profundidad. Las cuatro repeticiones de anexina producen una proteína curva y permiten diferencias funcionales basadas en la estructura de la curva. [6] El lado cóncavo del núcleo de anexina interactúa con el extremo N-terminal y los segundos mensajeros citosólicos , mientras que el lado convexo de la anexina contiene sitios de unión de calcio. [12] Cada núcleo de anexina contiene un sitio de unión al calcio de tipo II, también conocido como tipo de anexina; estos sitios de unión son la ubicación típica de las interacciones de membranas iónicas. [6] Sin embargo, son posibles otros métodos de conexión de membrana. Por ejemplo, AV expone un residuo de triptófano , al unirse al calcio, que puede interactuar con las cadenas de hidrocarburos de la bicapa lipídica . [12]
La estructura diversa del extremo N-terminal confiere especificidad a la señalización intracelular de anexina. En todas las anexinas, se cree que el extremo N se encuentra dentro del lado cóncavo del núcleo de la anexina y se pliega por separado del resto de la proteína. [6] La estructura de esta región se puede dividir en dos categorías amplias, N-terminales cortos y largos. Un extremo N corto, como se ve en A-III, puede constar de 16 aminoácidos o menos y viaja a lo largo del núcleo proteico cóncavo interactuando a través de enlaces de hidrógeno . [9] Se cree que los extremos N cortos estabilizan el complejo de anexina para aumentar la unión de calcio y pueden ser los sitios para modificaciones postraduccionales. [9] Los extremos N largos pueden contener hasta 40 residuos y tener un papel más complejo en la señalización de anexinas. [6] Por ejemplo, en AI, el extremo N se pliega en una hélice alfa anfipática y se inserta en el núcleo de la proteína, desplazando la hélice D de la repetición de anexina III. [6] Sin embargo, cuando el calcio se une, el extremo N es expulsado del núcleo de anexina mediante cambios conformacionales dentro de la proteína. [9] Por lo tanto, el extremo N puede interactuar con otras proteínas, en particular la familia de proteínas S-100 , e incluye sitios de fosforilación que permiten una mayor señalización. [9] A-II también puede usar su N-terminal largo para formar un heterotrímero entre una proteína S100 y dos anexinas periféricas. [9] La diversidad estructural de las anexinas es la base del rango funcional de estos complejos mensajeros intracelulares.
Las anexinas se caracterizan por su capacidad dependiente del calcio para unirse a fosfolípidos cargados negativamente (es decir, paredes de membrana). [13] Están ubicados en algunas, pero no en todas, las superficies membranosas dentro de una célula, lo que sería evidencia de una distribución heterogénea de Ca 2+ dentro de la célula. [9]
Se han encontrado especies de anexina (II,V,XI) dentro de las membranas. [9] Se ha demostrado que la actividad tirosina quinasa aumenta las concentraciones de anexinas II, V dentro del núcleo. [9] La anexina XI se encuentra predominantemente dentro del núcleo y está ausente en los nucléolos. [14] Durante la profase, la anexina XI se trasladará a la envoltura nuclear. [14]
Las anexinas abundan en las vesículas de la matriz ósea y se especula que desempeñan un papel en la entrada de Ca 2+ en las vesículas durante la formación de hidroxiapatita . [15] El área temática no se ha estudiado a fondo, sin embargo, se ha especulado que las anexinas pueden estar involucradas en el cierre del cuello de la vesícula de la matriz mientras se endocita. [9]
Se ha observado que las anexinas desempeñan un papel a lo largo de la vía exocitótica , específicamente en las etapas posteriores, cerca o en la membrana plasmática. [13] Se ha encontrado evidencia de que las anexinas o proteínas similares a las anexinas están involucradas en la exocitosis en organismos inferiores, como el Paramecium . [13] A través del reconocimiento de anticuerpos, hay evidencia de que las proteínas similares a las anexinas están involucradas en el posicionamiento y la unión de los orgánulos secretores en el organismo Paramecium . [13]
La anexina VII fue la primera anexina descubierta mientras se buscaban proteínas que promovieran el contacto y la fusión de los gránulos cromafines . [9] Sin embargo, estudios in vitro han demostrado que la anexina VII no promueve la fusión de membranas, sólo la estrecha unión entre sí. [11]
Se ha descubierto que las anexinas participan en el transporte y también en la clasificación de eventos endocitos. La anexina uno es un sustrato de la tirosina quinasa EGF ( factor de crecimiento epidérmico ) que se fosforila en su extremo N cuando se internaliza el receptor. [13] Se han encontrado secuencias únicas de direccionamiento de endosomas en el extremo N de las anexinas I y II, que serían útiles para clasificar vesículas endocitoticas. [9] Las anexinas están presentes en varios procesos endocitoticos diferentes. Se cree que la anexina VI participa en los eventos de gemación recubiertos de clatrina , mientras que la anexina II participa tanto en la internalización de ésteres de colesterilo como en la biogénesis de endosomas multivesiculares. [9]
Las anexinas pueden funcionar como proteínas de andamio para anclar otras proteínas a la membrana celular. Las anexinas se ensamblan como trímeros, [8] donde esta formación de trímeros se ve facilitada por la entrada de calcio y la unión eficiente a la membrana. Este conjunto de trímeros suele estar estabilizado por otros núcleos de anexina unidos a membranas en las proximidades. Con el tiempo, suficientes trímeros de anexina se ensamblarán y unirán la membrana celular. Esto inducirá la formación de redes de anexinas unidas a membranas. Estas redes pueden inducir la indentación y la gemación de vesículas durante un evento de exocitosis. [dieciséis]
Si bien diferentes tipos de anexinas pueden funcionar como andamios de membrana, la anexina AV es el andamio de anexina unido a membrana más abundante. La anexina AV puede formar redes bidimensionales cuando se une a la unidad de fosfatidilserina de la membrana. [17] La anexina AV es eficaz para estabilizar los cambios en la forma de las células durante la endocitosis y la exocitosis, así como otros procesos de la membrana celular. Alternativamente, las anexinas AI y A-II se unen a unidades de fosfatidilserina y fosfatidilcolina en la membrana celular y, a menudo, se encuentran formando grupos monocapa que carecen de una forma definida. [18]
Además, se ha demostrado que las anexinas AI y A-II se unen a PIP2 (fosfatidilinositol-4,5-bifosfato) en la membrana celular y facilitan el ensamblaje de actina cerca de la membrana. [9] Más recientemente, las funciones de andamiaje de la anexina se han vinculado a aplicaciones médicas. Estas implicaciones médicas se han descubierto con estudios in vivo en los que se rastrea el camino de un óvulo fertilizado hasta el útero. Después de la fertilización, el óvulo debe entrar en un canal cuya abertura es hasta cinco veces más pequeña que el diámetro del óvulo. Una vez que el óvulo fertilizado ha pasado a través de la abertura, se cree que las anexinas promueven el plegamiento de la membrana en forma de acordeón para devolver la membrana estirada a su forma original. Aunque esto se descubrió en el nematodo anexina NEX-1, se cree que ocurre un mecanismo similar en humanos y otros mamíferos. [19]
Se ha demostrado que varias anexinas desempeñan funciones activas en la organización de la membrana. La anexina A-II se ha estudiado ampliamente en este aspecto de la función de la anexina y se observa que está muy involucrada en la organización de los lípidos en la bicapa cerca de los sitios de ensamblaje del citoesqueleto de actina . La anexina A-II puede unirse a PIP2 en la membrana celular in vivo con una afinidad de unión relativamente alta. [20]
Además, la anexina A-II puede unirse a otros lípidos de membrana, como el colesterol , donde esta unión es posible gracias a la entrada de iones de calcio. [21] La unión de la anexina A-II a los lípidos en la bicapa orquesta la organización de las balsas lipídicas en la bicapa en los sitios de ensamblaje de actina . De hecho, la anexina A-II es en sí misma una proteína de unión a actina y, por lo tanto, puede formar una región de interacción con la actina mediante sus propiedades filamentosas. A su vez, esto permite mayores interacciones célula-célula entre monocapas de células como las células epiteliales y endoteliales . [22] Además de la anexina A-II, también se ha demostrado que la anexina A-XI organiza las propiedades de la membrana celular. Se cree que la anexina A-XI está muy implicada en la última etapa de la mitosis : la citocinesis . Es en esta etapa que las células hijas se separan unas de otras porque la anexina A-XI inserta una nueva membrana que se cree que es necesaria para la abscisión. Sin anexina A-XI, se cree que las células hijas no se separan completamente y pueden sufrir apoptosis . [23]
La anexina AI parece ser una de las anexinas más implicadas en las respuestas antiinflamatorias . Tras una infección o daño a los tejidos, se cree que la anexina AI reduce la inflamación de los tejidos al interactuar con los receptores de anexina AI en los leucocitos . A su vez, la activación de estos receptores funciona para enviar los leucocitos al sitio de la infección y atacar directamente la fuente de inflamación. [24] Como resultado, esto inhibe la extravasación de leucocitos (específicamente neutrófilos ) y regula negativamente la magnitud de la respuesta inflamatoria. Sin anexina AI para mediar esta respuesta, la extravasación de neutrófilos es muy activa y empeora la respuesta inflamatoria en tejidos dañados o infectados. [25]
La anexina AI también se ha implicado en los mecanismos apoptóticos de la célula. Cuando se expresa en la superficie de los neutrófilos, la anexina AI promueve mecanismos proapoptóticos. Alternativamente, cuando se expresa en la superficie celular, la anexina AI promueve la eliminación de células que han sufrido apoptosis. [26] [27]
Además, la anexina AI tiene implicaciones médicas adicionales en el tratamiento del cáncer . La anexina AI se puede utilizar como proteína de la superficie celular para marcar algunas formas de tumores a los que pueden dirigirse diversas inmunoterapias con anticuerpos contra la anexina AI. [28]
La anexina AV es el actor principal cuando se trata de mecanismos de coagulación . Al igual que otros tipos de anexina, la anexina AV también se puede expresar en la superficie celular y puede funcionar para formar cristales bidimensionales para proteger los lípidos de la membrana celular de la participación en los mecanismos de coagulación. [9] Desde el punto de vista médico, los fosfolípidos a menudo pueden reclutarse en respuestas autoinmunes, que se observan más comúnmente en casos de pérdida fetal durante el embarazo. En tales casos, los anticuerpos contra la anexina AV destruyen su estructura cristalina bidimensional y descubren los fosfolípidos en la membrana, haciéndolos disponibles para contribuir a diversos mecanismos de coagulación. [29]
Si bien varias anexinas pueden estar involucradas en los mecanismos de fibrinólisis , la anexina A-II es la más destacada en la mediación de estas respuestas. Se cree que la expresión de anexina A-II en la superficie celular sirve como receptor del plasminógeno , que produce plasmina . La plasmina inicia la fibrinólisis al degradar la fibrina . La destrucción de la fibrina es una medida preventiva natural porque previene la formación de coágulos sanguíneos por las redes de fibrina. [30]
La anexina A-II tiene implicaciones médicas porque puede utilizarse en tratamientos para diversas enfermedades cardiovasculares que se desarrollan gracias a la coagulación sanguínea a través de redes de fibrina.
ANXA1 ; ANXA10; ANXA11 ; ANXA13 ; ANXA2 ; ANXA3 ; ANXA4 ; ANXA5 ; ANXA6 ; ANXA7 ; ANXA8; ANXA8L1; ANXA8L2 ; ANXA9 ;