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S100A10

La proteína de unión al calcio S100 A10 ( S100A10 ), también conocida como p11, es una proteína [5] codificada por el gen S100A10 en humanos y por el gen S100a10 en otras especies. [6] [7] La ​​S100A10 es un miembro de la familia de proteínas S100 que contiene dos motivos de unión al calcio EF-hand . Las proteínas S100 se localizan en el citoplasma y/o el núcleo de una amplia gama de células. Regulan una serie de procesos celulares como la progresión y la diferenciación del ciclo celular. La proteína S100 está implicada en la exocitosis y la endocitosis mediante la reorganización de la F-actina. [7]

La proteína p11 está relacionada con el transporte de neurotransmisores . Se encuentra en el cerebro de los humanos y otros mamíferos y se la ha relacionado con la regulación del estado de ánimo . Además, debido a su interacción con las proteínas de señalización de serotonina y su correlación con los síntomas de los trastornos del estado de ánimo , la p11 es un nuevo objetivo potencial para la terapia farmacológica. [8]

Gene

La familia de genes S100, localizada en el citoplasma y el núcleo de las células, [9] incluye al menos 13 miembros que se encuentran en un grupo en el cromosoma 1q21. [10] En los seres humanos, actualmente se conocen 19 miembros de la familia, siendo la mayoría los genes S100 (S100A1 a S100A16). Se sabe que las proteínas de la familia de genes S100 regulan una serie de procesos celulares, como la progresión y la diferenciación del ciclo celular. [9]

Estructura

La proteína p11.
Estructura cristalográfica del tetrámero de la proteína p11. Los enlaces disulfuro entre el par de dímeros (cian y verde) están representados por barras amarillas. El extremo N de la anexina II es de color magenta. [11]

La proteína p11 se puede encontrar como un monómero libre, un homodímero o un heterotetrámero compuesto por un complejo de dímero p11 con dos moléculas de anexina II . El homodímero o heterotetrámero puede, a su vez, dimerizarse mediante la formación de dos enlaces disulfuro (ver figura a la izquierda). El monómero p11 es una proteína asimétrica compuesta por cuatro hélices alfa. La forma dimerizada de la proteína se crea mediante el empaquetamiento entre las hélices H1 y H4 en una disposición antiparalela con las regiones hidrofóbicas que residen en el núcleo.

La estructura de p11 se clasifica por un par de motivos hélice-bucle-hélice , también conocido como tipo EF-hand que reconoce y se une a los iones de calcio. Esto es común a todas las proteínas S-100 conocidas. Los tipos EF-hand, unidos por una hebra beta antiparalela entre los bucles L1 y L3, se encuentran en el mismo lado de la molécula, opuesto a los extremos N y C. [11] Como miembro de la familia S-100, su estructura se asemeja a la de las proteínas S-100A1 y S-100B. Esta clase de proteínas se ha implicado en la regulación del ensamblaje del citoesqueleto, las enzimas citosólicas y la dinámica de la membrana.

La participación de p11 en el citoesqueleto puede ayudar al transporte de otras proteínas a través de la célula y hacia la membrana celular. A diferencia de otras proteínas S-100, la segunda mano EF de la proteína p11 es incapaz de unirse al calcio debido a una serie de mutaciones causadas por deleciones y sustituciones. La anexina II , que es atraída por los fosfolípidos con carga negativa, se une a p11 en el sitio de unión de Ca 2+ . Además, la anexina II ha sido implicada en las interacciones membrana-citoesqueleto y en las regulaciones de las corrientes de iones y sustancias a través de la membrana. [11] P11 y anexina II forman un complejo proteico heterotetramérico que imita la estructura y función de las proteínas S-100 activadas por la unión del calcio. Este complejo tetramérico es más estable que el dímero p11, por lo tanto, la sobreexpresión del gen anexina II da como resultado niveles más altos de proteína p11. [11] [12]

Función

La p11 es una parte integral del andamiaje estructural celular que interactúa con las proteínas de la membrana plasmática a través de su asociación con la anexina II. Recientemente, se descubrió que forma un complejo con la anexina I, aunque el mecanismo sigue siendo desconocido. Trabaja junto con proteínas asociadas a la membrana periférica y citosólica, como AHNAK, en el desarrollo de la membrana intracelular. La p11 se ha visto implicada en el transporte de proteínas implicadas en la regulación del estado de ánimo, la nocicepción y la polarización celular. Se encuentra en tipos de células de todo el cuerpo, aunque se localiza predominantemente en los pulmones y los riñones. Participa en el tráfico de proteínas a la membrana plasmática y puede expresarse en la superficie celular como receptor. Muchas de las proteínas transportadas son receptores de la superficie celular en vías de transducción de señales y canales iónicos. La p11 facilita la nocicepción, la captación de Ca 2+ y la polarización celular. En complejo con la anexina II, la p11 se une a las proteínas receptoras y de canal y las guía a la superficie celular, lo que da como resultado una mayor localización de la membrana y la consiguiente expresión funcional magnificada de estas proteínas. [13]

Los canales iónicos se encuentran entre las diversas proteínas que se transportan a través de la interacción con p11. Algunas de estas proteínas incluyen Na v 1.8 , TRPV5 , TRPV6 , TASK-1 y ASIC1a . Na v 1.8 es un canal de sodio resistente a la tetrodotoxina que reemplaza el sodio perdido después del daño celular. El aumento de la expresión de estos canales altera la magnitud de la corriente de sodio a través de la membrana. TRPV5 y TRPV6 son canales de potencial receptor transitorio selectivos para iones Ca + y Mg2 + . TASK-1 es un canal de K + de dos dominios de poro relacionado con TWIK K sensible al ácido (TASK). P11 también puede funcionar como un factor de retención, evitando que TASK-1 salga del retículo endoplásmico . ASIC1a es un canal iónico sensible al ácido involucrado en la vía sensorial del dolor, que está regulada por p11. [13]

Aunque el mecanismo exacto no está claro, la proteína p11 ha demostrado ser esencial en la regulación de la señalización de serotonina en el cerebro. La serotonina (5-hidroxitriptamina o 5-HT), es un neurotransmisor que se encuentra en los sistemas nerviosos central y periférico. Está involucrada en los mecanismos responsables de la formación de la memoria y el aprendizaje, pero es más conocida por su papel en la regulación de la contracción muscular, el apetito, el sueño y el estado de ánimo. Los niveles variables de serotonina que se encuentran en el cerebro están asociados con el desarrollo de trastornos del estado de ánimo, como la depresión clínica. P11 interactúa con las proteínas receptoras de serotonina, los receptores 5-HT como el 5-HT 1B , un receptor involucrado en el efecto fisiológico del comportamiento locomotor, la saciedad, el sueño, el comportamiento sexual, la regulación de la temperatura corporal y la regulación de los procesos de aprendizaje y memoria, [14] modulando las vías de transducción de señales del receptor activadas por la unión de la serotonina. P11 también recluta la expresión de la superficie celular del receptor 5-HT 4 , aumentando su concentración en la sinapsis. Esto da como resultado actividades dependientes de la serotonina más rápidas. La 5-HT 4 participa en la regulación de la actividad de las quinasas en el sistema nervioso central, fosforilando proteínas diana y facilitando las actividades endosómicas. P11 se coexpresa con el ARNm de la 5-HT 4 y su proteína en partes del cerebro asociadas con la depresión, lo que sugiere que sus funciones están vinculadas e influyen en el estado de ánimo. [15]

La proteína p11 también puede presentarse en la superficie celular como un receptor para el activador del plasminógeno de tipo tisular ( tPA ) y el plasminógeno . [16] La producción de plasmina por muchas células depende de p11.

Interacciones

Se ha demostrado que S100A10 interactúa con TRPV5 , [17] TRPV6 , TASK-1 , ASIC1a , CTSB , [18] BAD , [19] KCNK3 , [20] UBC [21] y ANXA2 . [11] [21]

Existe una especificidad en la interacción entre p11 y 5-HT 1B . En una pantalla de dos híbridos usando veintiséis de 29 clones de presa doblemente positivos que contenían el gen que codifica p11. Este estudio mostró que p11 interactuó con los receptores 5-HT 1B pero no con 5-HT 1A , 5-HT 2A , 5-HT 5A , 5-HT 6 , receptores de dopamina D 1 o D 2 , dos cebos irrelevantes (C{Delta}115 y pRP21), o el plásmido vacío. [22] La interacción específica se ha verificado de otras tres formas: En células HeLa y tejido cerebral, se encontró que p11 co-inmunoprecipitaba con receptores 5-HT 1B ; Los estudios de inmunofluorescencia muestran colocalización entre p11 y receptores 5-HT 1B en la superficie celular; La distribución del ARNm de p11 en el cerebro se asemeja a la del ARNm del receptor 5-HT 1B . La siguiente tabla muestra las proteínas que interactúan con p11 y el papel funcional de p11 en estas interacciones [23]

Tabla 1

Regulación

Regulación de la actividad proteica

El complejo p11 y anexina II está regulado por la fosforilación de SerII en la molécula de anexina II por la proteína quinasa C (PKC). Esta fosforilación dificulta la capacidad del complejo de unirse a ciertas moléculas diana. La proteína quinasa A (PKA) revierte los efectos de la PKC activando una fosfatasa, que reactiva el complejo a través de la desfosforilación . [13]

Regulación de la transcripción

Los experimentos actuales en animales han demostrado que diversos factores y estímulos fisiológicos han logrado regular los niveles de transcripción de la proteína p11. Algunos de estos factores se muestran en la siguiente tabla. [23]

Tabla 2

Importancia clínica

Depresión

La depresión es una enfermedad debilitante y generalizada que afecta a personas de todas las edades y orígenes. La depresión se caracteriza por una plétora de síntomas emocionales y fisiológicos que incluyen sentimientos de tristeza, desesperanza, pesimismo, culpa, una pérdida general de interés en la vida y una sensación de menor bienestar emocional o de poca energía. Se sabe muy poco sobre la fisiopatología subyacente de la depresión clínica y otros trastornos del estado de ánimo relacionados, como la ansiedad , el trastorno bipolar , el TDA , el TDAH y la esquizofrenia .

La proteína p11 se ha relacionado íntimamente con los trastornos del estado de ánimo, en concreto con la depresión, debido a su papel en los sistemas de serotonina a través de sus interacciones con los receptores de serotonina 5-HT. La serotonina afecta a diversos sistemas, incluidos el cardiovascular, el renal, el inmunológico y el gastrointestinal. La investigación actual se centra en la relación del neurotransmisor con la regulación del estado de ánimo. [15]

En experimentos, ratones deficientes en la proteína p11 muestran comportamientos similares a la depresión. Los experimentos de eliminación del gen que codifica la proteína p11 del genoma del ratón provocaron que estos mostraran signos de depresión. Esto también se observa en humanos. Por otro lado, aquellos con una cantidad suficiente de proteína p11 se comportan normalmente. Cuando se administraron fármacos antidepresivos a ratones que mostraban síntomas depresivos, se observó que sus niveles de p11 aumentaban al mismo ritmo, ya que los antidepresivos afectaban a sus cambios de comportamiento. Además, las comparaciones post mortem de los tejidos cerebrales mostraron niveles mucho más bajos de p11 en los deprimidos en comparación con los sujetos de control. Se ha descubierto que los niveles de p11 son sustancialmente más bajos en humanos deprimidos y ratones indefensos, lo que sugiere que los niveles alterados de p11 pueden estar involucrados en el desarrollo de síntomas similares a la depresión.

Tratamiento

La mayoría de los fármacos y tratamientos actuales para la depresión y la ansiedad aumentan los niveles de transmisión de serotonina entre las neuronas. Se sabe que los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina ( ISRS ), una clase de fármacos muy exitosa, aumentan la cantidad de serotonina disponible para las células cerebrales con bastante rapidez. A pesar de esto, sus efectos terapéuticos tardan un período de varias semanas a meses. Estudios recientes muestran que la proteína p11 aumenta la concentración de los receptores de serotonina 5-HT en las sinapsis neuronales, lo que hace que la señalización de serotonina sea mucho más eficiente. La interacción con el receptor de serotonina 1b (5-HT 1B ) y p11 se puede resumir de la siguiente manera: cuando los niveles de p11 aumentan, el número de receptores 5-HT 1B en la superficie celular aumenta proporcionalmente. [8] Un aumento en el número de receptores 5-HT 1B en la superficie de la neurona aumenta la efectividad de la comunicación de serotonina a través de la sinapsis. Por otra parte, cuando los niveles de p11 disminuyen, menos receptores 5-HT 1B migran desde el interior de la neurona a la membrana celular en la hendidura sináptica, lo que reduce la eficiencia con la que puede producirse la señalización de serotonina a través de la sinapsis. Estos hallazgos sugieren que, aunque los niveles de serotonina se introducen inmediatamente a través de la medicación, el período de tiempo en el que el medicamento alivia la depresión del paciente probablemente depende de otras proteínas reguladoras. Por lo tanto, dada la interacción de la proteína p11 con los receptores de serotonina 5-HT y la creciente evidencia de la correlación de la proteína con los trastornos del estado de ánimo, esta proteína ha sido identificada como un objetivo para la investigación en el desarrollo de futuros antidepresivos. [37]

El tratamiento con antidepresivos (un inhibidor de la monoaminooxidasa tricíclico) y la terapia electroconvulsiva (TEC) provocaron un aumento de la cantidad de p11 en el cerebro de estos ratones, el mismo cambio bioquímico. [8] Los niveles de la proteína p11 en humanos y ratones con síntomas de depresión fueron sustancialmente más bajos en comparación con los niveles de p11 en animales no deprimidos. El investigador principal Paul Greengard y sus colegas plantearon la hipótesis de que el aumento de los niveles de p11 daría lugar a que los ratones exhibieran comportamientos similares a los antidepresivos, y lo contrario si se reducían los niveles de proteína p11. Utilizaron una prueba que se utiliza para medir la actividad similar a los antidepresivos para confirmar esta hipótesis. En sus hallazgos, los genes p11 sobreexpresados, en comparación con los ratones de control, tenían una mayor movilidad y más receptores 5-HT 1B en la superficie celular, lo que hizo posible una mayor transmisión de serotonina. Cuando los investigadores "eliminaron" el gen p11 en ratones, descubrieron que los ratones knockout tenían menos receptores en la superficie celular, una señalización de serotonina reducida, una menor respuesta a la recompensa dulce y una menor movilidad, comportamientos todos característicos de los comportamientos similares a la depresión. Además, los receptores 5-HT 1B de los ratones knockout p11 respondían menos a la serotonina y a los fármacos antidepresivos en comparación con los de los ratones de control, lo que implica aún más a p11 en la acción principal de los medicamentos antidepresivos. [22] Las manipulaciones antidepresivas aumentan los niveles de p11, mientras que las manipulaciones depresoras los reducen. Por lo tanto, para lograr un efecto antidepresivo, los medicamentos antidepresivos deben centrarse en la acción principal de las proteínas p11 y aumentar los niveles de la proteína. [22]

Futuros ensayos clínicos

En la actualidad, un estudio del Centro Clínico (CC) de los Institutos Nacionales de Salud está reclutando participantes para un estudio que comparará los niveles de proteína p11 en personas con y sin trastorno depresivo mayor (TDM) y determinará si los niveles de p11 en los pacientes se ven afectados por el tratamiento con citalopram (Celexa), un inhibidor de la recaptación de serotonina . Si tiene éxito, en el futuro estará disponible un tratamiento más personalizado del TDM. [38]

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