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Célula asesina natural

Las células asesinas naturales , también conocidas como células NK , son un tipo de linfocito citotóxico crítico para el sistema inmunológico innato . Son un tipo de linfocitos granulares grandes [1] [2] (LGL), y pertenecen a la familia de rápida expansión de células linfoides innatas (ILC) conocidas y representan el 5-20% de todos los linfocitos circulantes en humanos. [3] El papel de las células NK es análogo al de las células T citotóxicas en la respuesta inmune adaptativa de los vertebrados . Las células NK proporcionan respuestas rápidas a las células infectadas por virus , células estresadas, células tumorales y otros patógenos intracelulares basadas en señales de varios receptores activadores e inhibidores. La mayoría de las células inmunes detectan el antígeno presentado en el complejo principal de histocompatibilidad I (MHC-I) en las superficies celulares infectadas, pero las células NK pueden reconocer y matar células estresadas en ausencia de anticuerpos y MHC, lo que permite una reacción inmune mucho más rápida. Se les llamó "asesinos naturales" debido a la noción de que no requieren activación para matar células que carecen de marcadores "propios" de MHC clase I. [ 4] Esta función es especialmente importante porque las células dañinas que carecen de marcadores MHC I no pueden ser detectadas y destruidas por otras células inmunes, como las células de linfocitos T.

Las células NK se pueden identificar por la presencia de CD56 y la ausencia de CD3 (CD56 + , CD3 − ). [5] Las células NK se diferencian del progenitor linfoide innato común CD127 + , [6] que se encuentra aguas abajo del progenitor linfoide común del que también se derivan los linfocitos B y T. [6] [7] Se sabe que las células NK se diferencian y maduran en la médula ósea , los ganglios linfáticos , el bazo , las amígdalas y el timo , donde luego ingresan a la circulación. [8] Las células NK se diferencian de las células T asesinas naturales (NKT) fenotípicamente, por su origen y por sus respectivas funciones efectoras; a menudo, la actividad de las células NKT promueve la actividad de las células NK al secretar interferón gamma . A diferencia de las células NKT, las células NK no expresan receptores de antígenos de células T (TCR) ni el marcador pan T CD3 ni los receptores de células B de inmunoglobulinas (Ig) de superficie , pero suelen expresar los marcadores de superficie CD16 (FcγRIII) y CD57 en humanos, NK1.1 o NK1.2 en ratones C57BL/6 . El marcador de superficie celular NKp46 constituye, por el momento, otro marcador de células NK de preferencia, expresándose tanto en humanos, en varias cepas de ratones (incluidos los ratones BALB/c ) y en tres especies comunes de monos. [9] [10]

Además de la inmunidad innata , los receptores de células NK activadores e inhibidores desempeñan papeles funcionales importantes en la autotolerancia y el mantenimiento de la actividad de las células NK. Las células NK también desempeñan un papel en la respuesta inmunitaria adaptativa : [11] numerosos experimentos han demostrado su capacidad para adaptarse fácilmente al entorno inmediato y formular una memoria inmunológica específica de antígeno , fundamental para responder a infecciones secundarias con el mismo antígeno. [12] El papel de las células NK tanto en la respuesta inmunitaria innata como en la adaptativa está adquiriendo cada vez más importancia en la investigación que utiliza la actividad de las células NK como una posible terapia contra el cáncer y la terapia contra el VIH. [13] [14]

Historia temprana

En los primeros experimentos sobre citotoxicidad mediada por células contra células tumorales diana, tanto en pacientes con cáncer como en modelos animales, los investigadores observaron constantemente lo que se denominó una reactividad "natural", es decir, una determinada población de células parecía ser capaz de destruir células tumorales sin haber sido sensibilizadas previamente a ellas. El primer estudio publicado que afirmaba que las células linfoides no tratadas eran capaces de conferir una inmunidad natural a los tumores fue realizado por el Dr. Henry Smith en la Facultad de Medicina de la Universidad de Leeds en 1966 [15], lo que llevó a la conclusión de que el "fenómeno parecía ser una expresión de mecanismos de defensa contra el crecimiento tumoral presentes en ratones normales". Otros investigadores también habían hecho observaciones similares, pero como estos descubrimientos eran incompatibles con el modelo establecido en ese momento, muchos consideraron inicialmente que estas observaciones eran artefactos [16] .

En 1973, se había establecido la actividad de "asesinato natural" en una amplia variedad de especies, y se postuló la existencia de un linaje separado de células que poseían esta capacidad. El descubrimiento de que un tipo único de linfocito era responsable de la citotoxicidad "natural" o espontánea fue realizado a principios de la década de 1970 por el estudiante de doctorado Rolf Kiessling y el investigador postdoctoral Hugh Pross, en el ratón, [17] y por Hugh Pross y el estudiante de doctorado Mikael Jondal en el ser humano. [18] [19] El trabajo en ratones y seres humanos se llevó a cabo bajo la supervisión de los profesores Eva Klein y Hans Wigzell, respectivamente, del Instituto Karolinska de Estocolmo. La investigación de Kiessling se centró en la capacidad bien caracterizada de los linfocitos T para atacar a las células tumorales contra las que habían sido inmunizados previamente. Pross y Jondal estaban estudiando la citotoxicidad mediada por células en sangre humana normal y el efecto de la eliminación de varias células portadoras de receptores en esta citotoxicidad. Más tarde ese mismo año, Ronald Herberman publicó datos similares con respecto a la naturaleza única de la célula efectora del ratón. [20] Los datos humanos fueron confirmados, en su mayor parte, por West et al. [21] utilizando técnicas similares y la misma línea celular diana eritroleucémica, K562 . K562 es altamente sensible a la lisis por células NK humanas y, a lo largo de las décadas, el ensayo de liberación de cromo K562 51 se ha convertido en el ensayo más comúnmente utilizado para detectar la actividad funcional de las NK humanas. [22] Su uso casi universal ha significado que los datos experimentales pueden compararse fácilmente por diferentes laboratorios en todo el mundo.

Mediante centrifugación de densidad discontinua y, posteriormente, anticuerpos monoclonales , se asignó la capacidad natural de matar al subconjunto de linfocitos granulares grandes conocidos hoy como células NK. La demostración de que los linfocitos granulares grandes aislados por gradiente de densidad eran responsables de la actividad NK humana, realizada por Timonen y Saksela en 1980, [23] fue la primera vez que se visualizaron células NK al microscopio y fue un gran avance en el campo.

Tipos

Las células NK se pueden clasificar como CD56 brillante o CD56 tenue . [24] [25] [5] Las células NK CD56 brillante son similares a las células T auxiliares en ejercer su influencia mediante la liberación de citocinas . [25] Las células NK CD56 brillante constituyen la mayoría de las células NK, y se encuentran en la médula ósea, el tejido linfoide secundario, el hígado y la piel. [5] Las células NK CD56 brillante se caracterizan por su eliminación preferencial de células altamente proliferativas, [26] y, por lo tanto, podrían tener un papel inmunorregulador. Las células NK CD56 tenue se encuentran principalmente en la sangre periférica , [5] y se caracterizan por su capacidad de eliminación de células. [25] Las células NK CD56 tenue son siempre CD16 positivas (CD16 es el mediador clave de la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos o ADCC). [25] CD56 brillante puede pasar a CD56 tenue al adquirir CD16. [5]

Las células NK pueden eliminar las células infectadas por el virus a través de ADCC mediada por CD16. [27] Todos los pacientes con enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) muestran células NK CD56 brillantes agotadas, pero las CD56 oscuras solo se agotan en pacientes con COVID-19 grave. [27]

Receptores

El ligando HLA para KIR

Los receptores de células NK también se pueden diferenciar en función de su función. Los receptores de citotoxicidad natural inducen directamente la apoptosis (muerte celular) después de unirse al ligando Fas , lo que indica directamente la infección de una célula. Los receptores independientes del MHC (descritos anteriormente) utilizan una vía alternativa para inducir la apoptosis en las células infectadas. La activación de las células asesinas naturales está determinada por el equilibrio de la estimulación de los receptores inhibidores y activadores. Por ejemplo, si la señalización del receptor inhibidor es más prominente, entonces se inhibirá la actividad de las células NK; de manera similar, si la señal activadora es dominante, entonces se producirá la activación de las células NK. [28]

Estructura de la proteína NKG2D

Los tipos de receptores de células NK (con miembros inhibidores y algunos activadores) se diferencian por su estructura; a continuación se presentan algunos ejemplos:

Estructura de la proteína NKp44

Activación de receptores

Receptores inhibidores

Función

Apoptosis celular mediada por gránulos citolíticos

Las células NK son citotóxicas ; pequeños gránulos en su citoplasma contienen proteínas como perforina y proteasas conocidas como granzimas . Al liberarse cerca de una célula destinada a ser eliminada, la perforina forma poros en la membrana celular de la célula diana, creando un canal acuoso a través del cual las granzimas y las moléculas asociadas pueden ingresar, induciendo la apoptosis o la lisis celular osmótica. La distinción entre apoptosis y lisis celular es importante en inmunología : la lisis de una célula infectada por un virus podría liberar potencialmente los viriones , mientras que la apoptosis conduce a la destrucción del virus en su interior. Las α-defensinas , moléculas antimicrobianas, también son secretadas por las células NK y matan directamente a las bacterias al alterar sus paredes celulares de una manera análoga a la de los neutrófilos . [8]

Citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC)

Las células infectadas se opsonizan rutinariamente con anticuerpos para su detección por las células inmunes. Los anticuerpos que se unen a los antígenos pueden ser reconocidos por los receptores FcγRIII ( CD16 ) expresados ​​en las células NK, lo que resulta en la activación de las NK, la liberación de gránulos citolíticos y la consiguiente apoptosis celular . Este es un mecanismo de eliminación importante de algunos anticuerpos monoclonales como rituximab (Rituxan) , ofatumumab (Azzera) y otros. La contribución de la citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpos a la eliminación de células tumorales se puede medir con una prueba específica que utiliza NK-92 , una línea inmortal de células similares a NK autorizadas a NantKwest, Inc.: la respuesta de las células NK-92 que han sido transfectadas con un receptor Fc de alta afinidad se compara con la del NK-92 de "tipo salvaje" que no expresa el receptor Fc. [33]

Activación de linfocitos T citotóxicos (CTL) y células NK inducidas por citocinas

Las citocinas desempeñan un papel crucial en la activación de las células NK. Como son moléculas de estrés liberadas por las células tras una infección viral, sirven para señalar a las células NK la presencia de patógenos virales en la zona afectada. Las citocinas implicadas en la activación de las células NK incluyen IL-12 , IL-15 , IL-18 , IL-2 y CCL5 . Las células NK se activan en respuesta a interferones o citocinas derivadas de macrófagos. Sirven para contener las infecciones virales mientras que la respuesta inmunitaria adaptativa genera células T citotóxicas específicas de antígeno que pueden eliminar la infección. Las células NK actúan para controlar las infecciones virales mediante la secreción de IFNγ y TNFα . El IFNγ activa los macrófagos para la fagocitosis y la lisis, y el TNFα actúa para promover la eliminación directa de las células tumorales NK. Los pacientes con deficiencia de células NK resultan muy susceptibles a las fases tempranas de la infección por el virus del herpes. [Cita requerida]

Hipótesis de la falta del “yo”

Diagrama esquemático que indica las actividades complementarias de las células T citotóxicas y las células NK

Para que las células NK defiendan al cuerpo contra virus y otros patógenos , requieren mecanismos que permitan determinar si una célula está infectada o no. Los mecanismos exactos siguen siendo objeto de investigación actual, pero se cree que interviene el reconocimiento de un estado de "yo alterado". Para controlar su actividad citotóxica, las células NK poseen dos tipos de receptores de superficie : receptores activadores y receptores inhibidores, incluidos los receptores de inmunoglobulina de células asesinas . La mayoría de estos receptores no son exclusivos de las células NK y también pueden estar presentes en algunos subconjuntos de células T.

Los receptores inhibidores reconocen alelos de MHC de clase I , lo que podría explicar por qué las células NK matan preferentemente a las células que poseen niveles bajos de moléculas de MHC de clase I. Este modo de interacción de las células NK con el objetivo se conoce como "reconocimiento de sí mismo faltante", un término acuñado por Klas Kärre y colaboradores a finales de los 90. Las moléculas de MHC de clase I son el principal mecanismo por el cual las células muestran antígenos virales o tumorales a las células T citotóxicas. Una adaptación evolutiva común a esto se ve tanto en microbios intracelulares como en tumores: la regulación negativa crónica de las moléculas de MHC I, que hace que las células afectadas sean invisibles a las células T, lo que les permite evadir la inmunidad mediada por células T. Las células NK aparentemente evolucionaron como una respuesta evolutiva a esta adaptación (la pérdida del MHC elimina la acción de CD4/CD8, por lo que otra célula inmune evolucionó para cumplir la función). [34]

Vigilancia de células tumorales

Las células asesinas naturales a menudo carecen de receptores de superficie celular específicos de antígeno, por lo que son parte de la inmunidad innata, es decir, capaces de reaccionar inmediatamente sin exposición previa al patógeno. Tanto en ratones como en humanos, se puede ver que las NK desempeñan un papel en la inmunovigilancia tumoral al inducir directamente la muerte de las células tumorales (las NK actúan como linfocitos efectores citolíticos), incluso en ausencia de moléculas de adhesión de superficie y péptidos antigénicos. Este papel de las células NK es fundamental para el éxito inmunológico, particularmente porque las células T son incapaces de reconocer patógenos en ausencia de antígenos de superficie. [4] La detección de células tumorales da como resultado la activación de las células NK y la consiguiente producción y liberación de citocinas.

Si las células tumorales no causan inflamación, también se considerarán propias y no inducirán una respuesta de células T. Las células NK producen varias citocinas, incluido el factor de necrosis tumoral α ( TNFα ), IFNγ e interleucina ( IL-10 ). TNFα e IL-10 actúan como proinflamatorios e inmunosupresores, respectivamente. La activación de las células NK y la posterior producción de células efectoras citolíticas afecta a los macrófagos , las células dendríticas y los neutrófilos , lo que posteriormente permite respuestas de células T y B específicas de antígeno. En lugar de actuar a través de receptores específicos de antígeno, la lisis de las células tumorales por las células NK está mediada por receptores alternativos, incluidos NKG2D , NKp44, NKp46, NKp30 y DNAM. [28] NKG2D es un homodímero unido por disulfuro que reconoce varios ligandos, incluidos ULBP y MICA , que normalmente se expresan en las células tumorales. Se ha estudiado el papel de la interfaz entre células dendríticas y células NK en la inmunobiología y se ha definido como fundamental para la comprensión del complejo sistema inmunológico. [ cita requerida ]

Las células NK, junto con los macrófagos y varios otros tipos de células, expresan la molécula del receptor Fc (FcR) (FC-gamma-RIII = CD16), un receptor bioquímico activador que se une a la porción Fc de los anticuerpos de clase IgG . Esto permite que las células NK se dirijan a las células contra las que ha habido una respuesta humoral y lisen las células a través de la citotoxicidad dependiente de anticuerpos (ADCC). Esta respuesta depende de la afinidad del receptor Fc expresado en las células NK, que puede tener una afinidad alta, intermedia y baja por la porción Fc del anticuerpo. Esta afinidad está determinada por el aminoácido en la posición 158 de la proteína, que puede ser fenilalanina (alelo F) o valina (alelo V). Los individuos con FcRgammRIII de alta afinidad (alelo 158 V/V) responden mejor a la terapia con anticuerpos. Esto se ha demostrado en pacientes con linfoma que recibieron el anticuerpo Rituxan. Los pacientes que expresan el alelo 158 V/V tuvieron una mejor respuesta antitumoral. Solo el 15-25% de la población expresa el alelo 158 V/V. Para determinar la contribución de los anticuerpos monoclonales a la ADCC, se transfectaron células NK-92 (una línea celular NK "pura") con el gen del FcR de alta afinidad.

Eliminación de células senescentes

Las células asesinas naturales (células NK) y los macrófagos desempeñan un papel importante en la eliminación de células senescentes . [35] Las células asesinas naturales matan directamente a las células senescentes y producen citocinas que activan a los macrófagos que eliminan las células senescentes. [35]

Las células asesinas naturales pueden utilizar los receptores NKG2D para detectar células senescentes y matarlas utilizando la proteína citolítica formadora de poros perforina . [36] Los linfocitos T citotóxicos CD8+ también utilizan los receptores NKG2D para detectar células senescentes y promover la muerte de manera similar a las células NK. [36] Por ejemplo, en pacientes con enfermedad de Parkinson, los niveles de células asesinas naturales se elevan a medida que degradan los agregados de alfa-sinucleína, destruyen neuronas senescentes y atenúan la neuroinflamación por leucocitos en el sistema nervioso central. [37]

Características adaptativas de las células NK: células NK "similares a la memoria", "adaptativas" y de memoria

La capacidad de generar células de memoria después de una infección primaria y la consiguiente activación y respuesta inmunitaria rápida a infecciones sucesivas por el mismo antígeno es fundamental para el papel que desempeñan las células T y B en la respuesta inmunitaria adaptativa. Durante muchos años, se ha considerado que las células NK forman parte del sistema inmunitario innato. Sin embargo, recientemente, la evidencia creciente sugiere que las células NK pueden mostrar varias características que generalmente se atribuyen a las células inmunitarias adaptativas (por ejemplo, las respuestas de las células T), como la expansión y contracción dinámicas de subconjuntos, una mayor longevidad y una forma de memoria inmunológica, caracterizada por una respuesta más potente tras un desafío secundario con el mismo antígeno. [38] [39] En ratones, la mayoría de las investigaciones se llevaron a cabo con citomegalovirus murino (MCMV) y en modelos de reacciones de hipersensibilidad a hapteno. Especialmente, en el modelo MCMV, se descubrieron funciones de memoria protectora de las células NK inducidas por MCMV [40] y se demostró que el reconocimiento directo del ligando MCMV m157 por el receptor Ly49 era crucial para la generación de respuestas adaptativas de las células NK. [40] En humanos, la mayoría de los estudios se han centrado en la expansión de un subconjunto de células NK que llevan el receptor activador NKG2C ( KLRC2 ). Dichas expansiones se observaron principalmente en respuesta al citomegalovirus humano (HCMV), [41] pero también en otras infecciones, incluyendo Hantavirus , virus Chikungunya , VIH o hepatitis viral . Sin embargo, si estas infecciones virales desencadenan la expansión de células NK NKG2C+ adaptativas o si otras infecciones resultan en la reactivación del HCMV latente (como se sugiere para la hepatitis [42] ), sigue siendo un campo de estudio. En particular, investigaciones recientes sugieren que las células NK adaptativas pueden usar el receptor activador NKG2C ( KLRC2 ) para unirse directamente a antígenos peptídicos derivados del citomegalovirus humano y responder al reconocimiento del péptido con activación, expansión y diferenciación, [43] un mecanismo de respuesta a infecciones virales que anteriormente solo se conocía para las células T del sistema inmunológico adaptativo .

Función de las células NK durante el embarazo

Como la mayoría de los embarazos involucran a dos padres que no son compatibles en cuanto a los tejidos, para que el embarazo sea exitoso es necesario suprimir el sistema inmunológico de la madre . Se cree que las células NK son un tipo celular importante en este proceso. [44] Estas células se conocen como " células NK uterinas " (células uNK) y se diferencian de las células NK periféricas. Pertenecen al subconjunto de células NK brillantes CD56 , potentes en la secreción de citocinas, pero con baja capacidad citotóxica y relativamente similares a las células NK brillantes CD56 periféricas , con un perfil de receptores ligeramente diferente. [44] Estas células uNK son los leucocitos más abundantes presentes en el útero al comienzo del embarazo, y representan alrededor del 70 % de los leucocitos aquí, pero su origen sigue siendo controvertido. [45]

Estas células NK tienen la capacidad de provocar citotoxicidad celular in vitro , pero a un nivel menor que las células NK periféricas, a pesar de contener perforina . [46] La falta de citotoxicidad in vivo puede deberse a la presencia de ligandos para sus receptores inhibidores. Las células del trofoblasto regulan negativamente HLA-A y HLA-B para defenderse de la muerte mediada por células T citotóxicas . Esto normalmente desencadenaría las células NK al perder el auto-reconocimiento; sin embargo, estas células sobreviven. Se cree que la retención selectiva de HLA-E (que es un ligando para el receptor inhibidor de células NK NKG2A ) y HLA-G (que es un ligando para el receptor inhibidor de células NK KIR2DL4 ) por el trofoblasto lo defiende contra la muerte mediada por células NK. [44]

No se han observado diferencias significativas en las células NK uterinas en mujeres con abortos recurrentes en comparación con los controles. Sin embargo, se observan porcentajes más altos de células NK periféricas en mujeres con abortos recurrentes que en los grupos de control. [47]

Las células NK secretan un alto nivel de citocinas que ayudan a mediar su función. Las células NK interactúan con HLA-C para producir citocinas necesarias para la proliferación trofoblástica. Algunas citocinas importantes que secretan incluyen TNF-α , IL-10 , IFN-γ , GM-CSF y TGF-β , entre otras. [44] Por ejemplo, el IFN-γ dilata y adelgaza las paredes de las arterias espirales maternas para mejorar el flujo sanguíneo al sitio de implantación. [48]

Evasión de células NK por células tumorales

Al desprenderse de los ligandos solubles NKG2D señuelo , las células tumorales pueden evitar las respuestas inmunitarias. Estos ligandos solubles NKG2D se unen a los receptores NKG2D de las células NK, activando una respuesta NK falsa y, en consecuencia, creando competencia por el sitio del receptor. [4] Este método de evasión ocurre en el cáncer de próstata . Además, los tumores de cáncer de próstata pueden evadir el reconocimiento de las células CD8 debido a su capacidad para regular a la baja la expresión de moléculas MHC de clase 1. Este ejemplo de evasión inmunitaria en realidad resalta la importancia de las células NK en la vigilancia y respuesta tumoral, ya que las células CD8 en consecuencia solo pueden actuar sobre las células tumorales en respuesta a la producción de citocinas iniciada por las NK (respuesta inmunitaria adaptativa). [49]

Exceso de células NK

Los tratamientos experimentales con células NK han dado lugar a una producción excesiva de citocinas e incluso a un shock séptico . La disminución de la citocina inflamatoria interferón gamma revirtió el efecto. [ cita requerida ]

Aplicaciones

Terapia contra el cáncer

Se ha informado que las células NK que se infiltran en tumores desempeñan un papel fundamental en la promoción de la muerte celular inducida por fármacos en el cáncer de mama triple negativo humano. [50] Dado que las células NK reconocen las células diana cuando expresan antígenos HLA no propios (pero no propios), las infusiones de células NK autólogas (de los propios pacientes) no han mostrado ningún efecto antitumoral. En cambio, los investigadores están trabajando en el uso de células alogénicas de sangre periférica, lo que requiere que se eliminen todas las células T antes de la infusión en los pacientes para eliminar el riesgo de enfermedad de injerto contra huésped , que puede ser fatal. Esto se puede lograr utilizando una columna inmunomagnética (CliniMACS). Además, debido al número limitado de células NK en la sangre (solo el 10% de los linfocitos son células NK), su número debe ampliarse en cultivo. Esto puede llevar algunas semanas y el rendimiento depende del donante.

Células CAR-NK

Los receptores de antígenos quiméricos (CAR) son receptores modificados genéticamente que se dirigen a los antígenos de la superficie celular y que proporcionan un enfoque valioso para mejorar la eficacia de las células efectoras. Los CAR inducen la unión de alta afinidad de las células efectoras que llevan estos receptores a las células que expresan el antígeno objetivo, lo que reduce el umbral de activación celular e induce funciones efectoras. [51]

Las células CAR T son ahora una terapia celular bastante conocida . Sin embargo, su uso más amplio está limitado por varios problemas fundamentales: el alto costo de la terapia con células CAR T, que se debe a la necesidad de generar células CAR T específicas para cada paciente; la necesidad de utilizar solo células T autólogas, debido al alto riesgo de GvHD si se utilizan células T alogénicas; la incapacidad de reinfundir células CAR T si el paciente recae o se observa una baja supervivencia de las células CAR T; la terapia con CAR T también tiene una alta toxicidad, principalmente debido a la producción de IFN-γ y la posterior inducción de CRS ( síndrome de liberación de citocinas ) y/o neurotoxicidad . [52]

El uso de células NK CAR no está limitado por la necesidad de generar células específicas del paciente y, al mismo tiempo, la GvHD no es causada por células NK, lo que evita la necesidad de células autólogas. [53] No se han observado efectos tóxicos de la terapia CAR T, como CSR, con el uso de células NK CAR. Por lo tanto, las células NK se consideran una opción de producto "listo para usar" interesante. En comparación con las células CAR T, las células NK CAR mantienen la expresión inalterada de los receptores activadores de células NK. Por lo tanto, las células NK reconocen y matan a las células tumorales incluso si, debido a una estrategia de escape tumoral en las células tumorales, la expresión del ligando para el receptor CAR se regula a la baja. [52]

Las células NK derivadas de la sangre del cordón umbilical se han utilizado para generar células NK CAR.CD19. Estas células son capaces de autoproducir la citocina IL-15 , mejorando así la expresión autocrina/paracrina y la persistencia in vivo . La administración de estas células NK modificadas no está asociada con el desarrollo de CSR, neurotoxicidad o GvHD. [51]

El producto FT596 es el primer producto celular CAR NK "listo para usar", universal y alogénico derivado de iPSC que ha sido autorizado para su uso en estudios clínicos en los EE. UU. [54] Consiste en un CAR anti-CD19 optimizado para células NK con un dominio transmembrana para el receptor de activación NKG2D , un dominio coestimulador 2B4 y un dominio de señalización CD3ζ. Se agregaron dos componentes clave adicionales: 1) un receptor Fc CD16 de alta afinidad, no escindible (hnCD16) que permite la focalización tumoral y una citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos mejorada sin regulación negativa, combinado con 2) un anticuerpo monoclonal terapéutico dirigido a células tumorales y una proteína de fusión IL-15/receptor IL-15 (IL-15RF) que promueve la persistencia independiente de citocinas. [55]

Células NK-92

Una forma más eficiente de obtener grandes cantidades de células NK es expandir las células NK-92 , una línea de células NK con todas las características de las células Natural Killer (NK) sanguíneas altamente activas pero con una citotoxicidad mucho más amplia y alta. Las células NK-92 crecen continuamente en cultivo y pueden expandirse a cantidades de grado clínico en bolsas o biorreactores. [56] Los estudios clínicos han demostrado que las células NK-92 son seguras y exhiben actividad antitumoral en pacientes con cáncer de pulmón o páncreas, melanoma y linfoma. [57] [58] Cuando las células NK-92 se originan de un paciente con linfoma, deben irradiarse antes de la infusión. [59] [60] Sin embargo, se están realizando esfuerzos para diseñar las células para eliminar la necesidad de irradiación. Las células irradiadas mantienen una citotoxicidad completa. Las NK-92 son alogénicas (de un donante diferente del receptor), pero en estudios clínicos no se ha demostrado que provoquen una reacción significativa del huésped. [61] [62]

Las células NK-92 no modificadas carecen de CD-16, lo que las hace incapaces de realizar citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC); sin embargo, las células han sido diseñadas para expresar un receptor Fc de alta afinidad (CD16A, 158V) genéticamente vinculado a IL-2 que está unido al retículo endoplasmático (ER). [63] [64] Estas células NK-92 de alta afinidad pueden realizar ADCC y han ampliado enormemente su utilidad terapéutica. [65] [66] [67] [68]

Las células NK-92 también han sido diseñadas para expresar receptores de antígenos quiméricos (CAR), en un enfoque similar al utilizado para las células T. Un ejemplo de esto es una célula derivada de NK-92 diseñada con un CD16 y un CAR anti-PD-L1; actualmente en desarrollo clínico para indicaciones oncológicas. [69] [70] [71] Se ha generado una variante de NK-92 de grado clínico que expresa un CAR para HER2 (ErbB2) [72] y está en un estudio clínico en pacientes con glioblastoma HER2 positivo . [73] Se han generado varios otros clones de grado clínico que expresan los CAR para PD-L1, CD19, HER-2 y EGFR. [74] [66] Se han administrado células NK de alta afinidad dirigidas a PD-L1 a varios pacientes con tumores sólidos en un estudio de fase I/II, que está en curso. [75]

Proteína de fusión NKG2D-Fc

En un estudio realizado en el Boston Children's Hospital, en coordinación con el Dana–Farber Cancer Institute , en el que ratones inmunodeprimidos habían contraído linfomas por infección con EBV , se fusionó un receptor activador de NK llamado NKG2D con una porción Fc estimuladora del anticuerpo EBV. La fusión NKG2D-Fc demostró ser capaz de reducir el crecimiento del tumor y prolongar la supervivencia de los receptores. En un modelo de trasplante de linfomas alimentados por LMP1, la fusión NKG2D-Fc demostró ser capaz de reducir el crecimiento del tumor y prolongar la supervivencia de los receptores.

En el linfoma de Hodgkin, en el que las células malignas de Hodgkin Reed-Sternberg suelen ser deficientes en HLA clase I, la evasión inmunitaria está mediada en parte por una desviación hacia un fenotipo de células NK PD-1hi agotadas, y la reactivación de estas células NK parece ser un mecanismo de acción inducido por el bloqueo de puntos de control. [76]

Ligandos TLR

La señalización a través de TLR puede activar eficazmente las funciones efectoras de las células NK in vitro e in vivo . Los ligandos TLR pueden entonces mejorar potencialmente las funciones efectoras de las células NK durante la inmunoterapia antitumoral de células NK . [30]

Trastuzumab es un anticuerpo monoclonal anti-HER2 que se utiliza como tratamiento del cáncer de mama HER2+ . [77] Las células NK son una parte importante del efecto terapéutico de trastuzumab ya que las células NK reconocen las células cancerosas recubiertas de anticuerpos que inducen la reacción ADCC (citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos). El ligando TLR se utiliza además de trastuzumab como un medio para mejorar su efecto. El polisacárido krestin , que se extrae de Trametes versicolor , es un potente ligando de TLR-2 y, por lo tanto, activa las células NK, induce la producción de IFNg y mejora la ADCC causada por el reconocimiento de células recubiertas de trastuzumab. [78]

La estimulación de TLR-7 induce la expresión de IFN tipo I y otras citocinas proinflamatorias como IL-1b , IL-6 e IL-12 . Los ratones que sufrían linfoma RMA-S sensible a las células NK fueron tratados con la molécula SC1. SC1 es un nuevo agonista de TLR-7 de molécula pequeña y su administración repetida activaba las células NK de manera dependiente de TLR-7 e IFN tipo I, revirtiendo así la anergia de las células NK que finalmente conduce a la lisis del tumor. [79]

El VTX-2337 es un agonista selectivo de TLR-8 y, junto con el anticuerpo monoclonal cetuximab, se utilizó como una posible terapia para el tratamiento del carcinoma espinocelular de células escamosas (SCCHN) recurrente o metastásico . Los resultados han demostrado que las células NK se habían vuelto más reactivas al tratamiento con el anticuerpo cetuximab tras el tratamiento previo con VTX-2337. Esto indica que la estimulación de TLR-8 y la posterior activación del inflamasoma mejoran la reacción ADCC mediada por CD-16 en pacientes tratados con el anticuerpo cetuximab . [80]

Las células NK desempeñan un papel en el control de la infección por VIH-1 . Los TLR son potentes potenciadores de la inmunidad antiviral innata y potencialmente pueden revertir la latencia del VIH-1. La incubación de células mononucleares de sangre periférica con el nuevo y potente ligando TLR-9 MGN1703 ha dado como resultado la mejora de las funciones efectoras de las células NK, inhibiendo así significativamente la propagación del VIH-1 en cultivos de células T CD4+ autólogas . La estimulación de TLR-9 en células NK indujo una fuerte respuesta inmunitaria innata antiviral, un aumento en la transcripción del VIH-1 (lo que indica la reversión de la latencia del virus) y también impulsó la supresión mediada por células NK de las infecciones por VIH-1 en células T CD4+ autólogas. [81]

Nuevos hallazgos

Resistencia innata al VIH

Investigaciones recientes sugieren que interacciones específicas de genes KIR-MHC de clase I podrían controlar la resistencia genética innata a ciertas infecciones virales, incluido el VIH y su consiguiente desarrollo del SIDA . [8] Se ha descubierto que ciertos alotipos HLA determinan la progresión del VIH al SIDA; un ejemplo son los alelos HLA-B57 y HLA-B27 , que se ha descubierto que retrasan la progresión del VIH al SIDA. Esto es evidente porque se observa que los pacientes que expresan estos alelos HLA tienen cargas virales más bajas y una disminución más gradual en el número de células T CD4 + . A pesar de la considerable investigación y los datos recopilados que miden la correlación genética de los alelos HLA y los alotipos KIR, aún no se ha llegado a una conclusión firme sobre qué combinación proporciona una menor susceptibilidad al VIH y al SIDA.

Las células NK pueden imponer una presión inmunitaria sobre el VIH, algo que anteriormente se había descrito sólo para las células T y los anticuerpos. [82] El VIH muta para evitar la detección de las células NK. [82]

Células NK residentes en el tejido

La mayor parte de nuestro conocimiento actual se deriva de investigaciones de células NK de sangre periférica humana y esplénica de ratón. Sin embargo, en los últimos años se han descrito poblaciones de células NK residentes en tejidos. [83] [84] Estas células NK residentes en tejidos comparten similitud transcripcional con las células T de memoria residentes en tejidos descritas anteriormente. Sin embargo, las células NK residentes en tejidos no son necesariamente del fenotipo de memoria y, de hecho, la mayoría de las células NK residentes en tejidos son funcionalmente inmaduras. [85] Estos subconjuntos especializados de células NK pueden desempeñar un papel en la homeostasis de los órganos. Por ejemplo, las células NK están enriquecidas en el hígado humano con un fenotipo específico y participan en el control de la fibrosis hepática. [86] [87] Las células NK residentes en tejidos también se han identificado en sitios como la médula ósea, el bazo y, más recientemente, en el pulmón, los intestinos y los ganglios linfáticos. En estos sitios, las células NK residentes en los tejidos pueden actuar como reservorio para mantener las células NK inmaduras en los seres humanos durante toda la vida. [85]

Células NK adaptativas contra objetivos de leucemia

Las células asesinas naturales se están investigando como un tratamiento emergente para pacientes con leucemia mieloide aguda (LMA), y las células NK de memoria inducidas por citocinas han demostrado ser prometedoras con su funcionalidad antileucémica mejorada. [88] Se ha demostrado que este tipo de célula NK ha mejorado la producción de interferón-γ y la citotoxicidad contra las líneas celulares de leucemia y los blastos primarios de LMA en pacientes. [88] Durante un ensayo clínico de fase 1, cinco de nueve pacientes mostraron respuestas clínicas al tratamiento, y cuatro pacientes experimentaron una remisión completa, lo que sugiere que estas células NK tienen un gran potencial como un enfoque de inmunoterapia translacional exitoso para pacientes con LMA en el futuro. [88]

Véase también

Referencias

  1. ^ Oshimi, Kazuo (2017). "Características clínicas, patogenia y tratamiento de las leucemias de linfocitos granulares grandes". Medicina interna . 56 (14): 1759–1769. doi :10.2169/internalmedicine.56.8881. ISSN  0918-2918.
  2. ^ "Leucemia linfocítica granular grande (LGL)". www.lls.org . Consultado el 24 de agosto de 2024 .
  3. ^ Perera Molligoda Arachchige AS (abril de 2021). "Células NK humanas: del desarrollo a las funciones efectoras". Inmunidad innata . 27 (3): 212–229. doi : 10.1177/17534259211001512 . PMC 8054151 . PMID  33761782. 
  4. ^ abc Vivier E, Raulet DH, Moretta A, Caligiuri MA, Zitvogel L, Lanier LL, et al. (Enero de 2011). "¿Inmunidad innata o adaptativa? El ejemplo de las células asesinas naturales". Ciencia . 331 (6013): 44–49. Código Bib : 2011 Ciencia... 331... 44V. doi : 10.1126/ciencia.1198687. PMC 3089969 . PMID  21212348. 
  5. ^ abcde Pfefferle A, Jacobs B, Haroun-Izquierdo A, Kveberg L, Sohlberg E, Malmberg KJ (2020). "Descifrando la homeostasis de las células asesinas naturales". Frontiers in Immunology . 11 : 812. doi : 10.3389/fimmu.2020.00812 . PMC 7235169 . PMID  32477340. 
  6. ^ ab Kansler ER, Li MO (julio de 2019). "Linocitos innatos: linaje, localización y momento de diferenciación". Inmunología celular y molecular . 16 (7): 627–633. doi :10.1038/s41423-019-0211-7. PMC 6804950 . PMID  30804475. 
  7. ^ Harly C, Cam M, Kaye J, Bhandoola A (enero de 2018). "Desarrollo y diferenciación de progenitores linfoides innatos tempranos". The Journal of Experimental Medicine . 215 (1): 249–262. doi :10.1084/jem.20170832. PMC 5748853 . PMID  29183988. 
  8. ^ abcd Iannello A, Debbeche O, Samarani S, Ahmad A (julio de 2008). "Respuestas antivirales de las células NK en la infección por VIH: I. Genes del receptor de células NK como determinantes de la resistencia al VIH y la progresión al SIDA". Journal of Leukocyte Biology . 84 (1): 1–26. CiteSeerX 10.1.1.619.9639 . doi :10.1189/jlb.0907650. PMID  18388298. S2CID  26975415. 
  9. ^ Walzer T, Bléry M, Chaix J, Fuseri N, Chasson L, Robbins SH, et al. (febrero de 2007). "Identificación, activación y ablación selectiva in vivo de células NK de ratón a través de NKp46". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 104 (9): 3384–3389. Bibcode :2007PNAS..104.3384W. doi : 10.1073/pnas.0609692104 . PMC 1805551 . PMID  17360655. 
  10. ^ Sivori S, Vitale M, Morelli L, Sanseverino L, Augugliaro R, Bottino C, et al. (octubre de 1997). "p46, una nueva molécula de superficie específica de las células asesinas naturales que media la activación celular". The Journal of Experimental Medicine . 186 (7): 1129–1136. doi :10.1084/jem.186.7.1129. PMC 2211712 . PMID  9314561. 
  11. ^ Arina A, Murillo O, Dubrot J, Azpilikueta A, Alfaro C, Pérez-Gracia JL, et al. (mayo de 2007). "Enlaces celulares de linfocitos asesinos naturales en inmunología e inmunoterapia del cáncer". Opinión de expertos sobre terapia biológica . 7 (5): 599–615. doi :10.1517/14712598.7.5.599. PMID  17477799. S2CID  43003664.
  12. ^ Watzl C (2014). Cómo desencadenar una enfermedad asesina: modulación de la reactividad de las células asesinas naturales en muchos niveles . Avances en inmunología. Vol. 124. págs. 137–70. doi :10.1016/B978-0-12-800147-9.00005-4. ISBN . 9780128001479. Número de identificación personal  25175775.
  13. ^ Perera Molligoda Arachchige, Arosh S (25 de marzo de 2022). "Terapias basadas en células NK para la infección por VIH: investigación de los avances actuales y las posibilidades futuras". Revista de biología de leucocitos . 111 (4): 921–931. doi :10.1002/JLB.5RU0821-412RR. ISSN  0741-5400.
  14. ^ Arachchige, Arosh S. Perera Molligoda (2021). "Un enfoque universal de células CAR-NK para la erradicación del VIH". AIMS Allergy and Immunology . 5 (3): 192–194. doi : 10.3934/Allergy.2021015 . ISSN  2575-615X.[ enlace muerto permanente ]
  15. ^ Smith HJ (diciembre de 1966). "Antigenicidad de tumores inducidos por carcinógenos y espontáneos en ratones consanguíneos". British Journal of Cancer . 20 (4): 831–837. doi :10.1038/bjc.1966.95. PMC 2008147 . PMID  5964614. 
  16. ^ Oldham RK (1983). "Células asesinas naturales: de un artefacto a la realidad: una odisea en biología". Cancer and Metastasis Reviews . 2 (4): 323–336. doi :10.1007/BF00048565. PMID  6375859. S2CID  11301147.
  17. ^ Kiessling R, Klein E, Pross H, Wigzell H (febrero de 1975). "Células asesinas "naturales" en el ratón. II. Células citotóxicas con especificidad para las células de leucemia de Moloney del ratón. Características de la célula asesina". Revista Europea de Inmunología . 5 (2): 117–121. doi :10.1002/eji.1830050209. PMID  1086218. S2CID  2389610.
  18. ^ Pross HF, Jondal M (agosto de 1975). "Linfocitos citotóxicos de donantes normales. Un marcador funcional de linfocitos humanos no T". Inmunología clínica y experimental . 21 (2): 226–235. PMC 1538269 . PMID  810282. 
  19. ^ Jondal M, Pross H (abril de 1975). "Marcadores de superficie en linfocitos b y t humanos. VI. Citotoxicidad contra líneas celulares como marcador funcional para subpoblaciones de linfocitos". Revista Internacional del Cáncer . 15 (4): 596–605. doi :10.1002/ijc.2910150409. PMID  806545. S2CID  30612835.
  20. ^ Herberman RB, Nunn ME, Holden HT, Lavrin DH (agosto de 1975). "Reactividad citotóxica natural de células linfoides de ratón contra tumores singénicos y alogénicos. II. Caracterización de células efectoras". Revista Internacional del Cáncer . 16 (2): 230–239. doi :10.1002/ijc.2910160205. PMID  1080480. S2CID  24410880.
  21. ^ West WH, Cannon GB, Kay HD, Bonnard GD, Herberman RB (enero de 1977). "Reactividad citotóxica natural de los linfocitos humanos contra una línea celular mieloide: caracterización de las células efectoras". Journal of Immunology . 118 (1): 355–361. doi :10.4049/jimmunol.118.1.355. PMID  299761. S2CID  42635604.
  22. ^ Pross HF, Baines MG, Rubin P, Shragge P, Patterson MS (enero de 1981). "Citotoxicidad espontánea mediada por linfocitos humanos contra células diana tumorales. IX. La cuantificación de la actividad de las células asesinas naturales". Journal of Clinical Immunology . 1 (1): 51–63. doi :10.1007/BF00915477. PMID  7334070. S2CID  24437710.
  23. ^ Timonen T, Saksela E (1980). "Aislamiento de células NK humanas mediante centrifugación en gradiente de densidad". Journal of Immunological Methods . 36 (3–4): 285–291. doi :10.1016/0022-1759(80)90133-7. PMID  7430655.
  24. ^ Hashemi E, Malarkannan S (junio de 2020). "Células NK residentes en tejidos: desarrollo, maduración y relevancia clínica". Cánceres . 12 (6): 1553. doi : 10.3390/cancers12061553 . PMC 7352973 . PMID  32545516. 
  25. ^ abcd Wu SY, Fu T, Jiang YZ, Shao ZM (agosto de 2020). "Células asesinas naturales en la biología y la terapia del cáncer". Cáncer molecular . 19 (1): 120. doi : 10.1186/s12943-020-01238-x . PMC 7409673 . PMID  32762681. 
  26. ^ Lee, Mercede; Bell, Charles JM; Rubio García, Arcadio (2023). "Las células asesinas naturales CD56bright matan preferentemente a las células T CD4+ proliferantes". Discovery Immunology : kyad012. doi : 10.1093/discim/kyad012 .
  27. ^ ab Market M, Angka L, Martel AB, Bastin D, Olanubi O, Tennakoon G, et al. (2020). "Aplanamiento de la curva de COVID-19 con inmunoterapias basadas en células asesinas naturales". Frontiers in Immunology . 11 : 1512. doi : 10.3389/fimmu.2020.01512 . PMC 7324763 . PMID  32655581. 
  28. ^ ab Terunuma H, Deng X, Dewan Z, Fujimoto S, Yamamoto N (2008). "Potencial papel de las células NK en la inducción de respuestas inmunitarias: implicaciones para la inmunoterapia basada en células NK para cánceres e infecciones virales". Reseñas internacionales de inmunología . 27 (3): 93–110. doi :10.1080/08830180801911743. PMID  18437601. S2CID  27557213.
  29. ^ Maldonado-Bernal C, Sánchez-Herrera D (15 de enero de 2020). "Receptores tipo Toll y células asesinas naturales". En Rezaei N (ed.). Receptores tipo Toll . IntechOpen. doi :10.5772/intechopen.86393. ISBN 978-1-78984-523-5. S2CID  191147609 . Consultado el 15 de junio de 2023 .
  30. ^ ab Noh JY, Yoon SR, Kim TD, Choi I, Jung H (2020). "Receptores tipo Toll en células asesinas naturales y su aplicación para inmunoterapia". Revista de investigación en inmunología . 2020 : 2045860. doi : 10.1155/2020/2045860 . PMC 7199539. PMID  32377528 . 
  31. ^ Sivori S, Carlomagno S, Pesce S, Moretta A, Vitale M, Marcenaro E (2014). "TLR/NCR/KIR: ¿Cuál usar y cuándo?". Frontiers in Immunology . 5 : 105. doi : 10.3389/fimmu.2014.00105 . PMC 3958761 . PMID  24678311. 
  32. ^ Patel H, Shaw SG, Shi-Wen X, Abraham D, Baker DM, Tsui JC (2012). "Receptores tipo Toll en la isquemia y su posible papel en la fisiopatología del daño muscular en la isquemia crítica de miembros". Investigación y práctica en cardiología . 2012 : 121237. doi : 10.1155/2012/121237 . PMC 3290818. PMID  22454775 . 
  33. ^ Smyth MJ, Hayakawa Y, Takeda K, Yagita H (noviembre de 2002). "Nuevos aspectos de la vigilancia y la terapia del cáncer mediante células asesinas naturales". Nature Reviews. Cancer . 2 (11): 850–861. doi :10.1038/nrc928. PMID  12415255. S2CID  1430364.
  34. ^ Lodoen MB, Lanier LL (enero de 2005). "Modulación viral de la inmunidad de las células NK". Nature Reviews. Microbiology . 3 (1): 59–69. doi :10.1038/nrmicro1066. PMID  15608700. S2CID  16655783.
  35. ^ ab Antonangeli F, Zingoni A, Soriani A, Santoni A (junio de 2019). "Células senescentes: vivir o morir es una cuestión de células NK". Journal of Leukocyte Biology . 105 (6): 1275–1283. doi :10.1002/JLB.MR0718-299R. PMID  30811627. S2CID  73469394.
  36. ^ ab Prata LG, Ovsyannikova IG, Tchkonia T, Kirkland JL (diciembre de 2018). "Eliminación de células senescentes por el sistema inmunológico: oportunidades terapéuticas emergentes". Seminarios en Inmunología . 40 : 101275. doi :10.1016/j.smim.2019.04.003. PMC 7061456. PMID  31088710 . 
  37. ^ Earls RH, Lee JK (septiembre de 2020). "El papel de las células asesinas naturales en la enfermedad de Parkinson". Medicina experimental y molecular . 52 (9): 1517–1525. doi :10.1038/s12276-020-00505-7. PMC 8080760 . PMID  32973221. 
  38. ^ Rölle A, Pollmann J, Cerwenka A (septiembre de 2013). "Memoria de infecciones: un papel emergente para las células asesinas naturales". PLOS Pathogens . 9 (9): e1003548. doi : 10.1371/journal.ppat.1003548 . PMC 3784484 . PMID  24086127. 
  39. ^ Pyzik M, Vidal SM (2009). "Células asesinas naturales: las células NK recorren el camino de la memoria". Inmunología y biología celular . 87 (4): 261–263. doi : 10.1038/icb.2009.10 . PMID  19290015. S2CID  42943696.
  40. ^ ab Sun JC, Beilke JN, Lanier LL (enero de 2009). "Características inmunitarias adaptativas de las células asesinas naturales". Nature . 457 (7229): 557–561. Bibcode :2009Natur.457..557S. doi :10.1038/nature07665. PMC 2674434 . PMID  19136945. 
  41. ^ Gumá M, Angulo A, Vilches C, Gómez-Lozano N, Malats N, López-Botet M (diciembre de 2004). "Huella de la infección por citomegalovirus humano en el repertorio de receptores de células NK". Sangre . 104 (12): 3664–3671. doi : 10.1182/sangre-2004-05-2058 . PMID  15304389.
  42. ^ Malone DF, Lunemann S, Hengst J, Ljunggren HG, Manns MP, Sandberg JK, et al. (2017). "Las expansiones de células asesinas naturales adaptativas impulsadas por el citomegalovirus no se ven afectadas por infecciones crónicas concurrentes por el virus de la hepatitis". Frontiers in Immunology . 8 (8): 525. doi : 10.3389/fimmu.2017.00525 . PMC 5421146 . PMID  28533779. 
  43. ^ Hammer Q, Rückert T, Borst EM, Dunst J, Haubner A, Durek P, et al. (mayo de 2018). "El reconocimiento específico de péptidos de cepas de citomegalovirus humano controla las células asesinas naturales adaptativas". Nature Immunology . 19 (5): 453–463. doi :10.1038/s41590-018-0082-6. PMID  29632329. S2CID  4718187.
  44. ^ abcd Lash GE, Robson SC, Bulmer JN (marzo de 2010). "Revisión: papel funcional de las células asesinas naturales uterinas (uNK) en la decidua del embarazo temprano en humanos". Placenta . 31 (Supl): S87–S92. doi :10.1016/j.placenta.2009.12.022. PMID  20061017.
  45. ^ Bulmer JN, Williams PJ, Lash GE (2010). "Células inmunes en el lecho placentario". Revista internacional de biología del desarrollo . 54 (2–3): 281–294. doi : 10.1387/ijdb.082763jb . PMID  19876837.
  46. ^ Kopcow HD, Allan DS, Chen X, Rybalov B, Andzelm MM, Ge B, Strominger JL (octubre de 2005). "Las células NK deciduales humanas forman sinapsis activadoras inmaduras y no son citotóxicas". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 102 (43): 15563–15568. Bibcode :2005PNAS..10215563K. doi : 10.1073/pnas.0507835102 . PMC 1266146 . PMID  16230631. 
  47. ^ Seshadri S, Sunkara SK (2013). "Células asesinas naturales en la infertilidad femenina y el aborto recurrente: una revisión sistemática y un metanálisis". Human Reproduction Update . 20 (3): 429–438. doi : 10.1093/humupd/dmt056 . PMID  24285824.
  48. ^ Ashkar AA, Di Santo JP, Croy BA (julio de 2000). "El interferón gamma contribuye a la iniciación de la modificación vascular uterina, la integridad decidual y la maduración de las células asesinas naturales uterinas durante el embarazo murino normal". The Journal of Experimental Medicine . 192 (2): 259–270. doi :10.1084/jem.192.2.259. PMC 2193246 . PMID  10899912. 
  49. ^ O'Leary JG, Goodarzi M, Drayton DL, von Andrian UH (mayo de 2006). "Inmunidad adaptativa independiente de células T y B mediada por células asesinas naturales". Nature Immunology . 7 (5): 507–516. doi :10.1038/ni1332. PMID  16617337. S2CID  1459858.
  50. ^ Smalley M, Natarajan SK, Mondal J, Best D, Goldman D, Shanthappa B, et al. (diciembre de 2020). "La alteración mediante nanoingeniería de la proteína de choque térmico 90 se dirige a la resistencia inducida por fármacos y alivia la supresión de las células asesinas naturales en el cáncer de mama". Investigación sobre el cáncer . 80 (23): 5355–5366. doi :10.1158/0008-5472.CAN-19-4036. PMC 7718318 . PMID  33077554. 
  51. ^ ab Sivori S, Pende D, Quatrini L, Pietra G, Della Chiesa M, Vacca P, et al. (agosto de 2021). "Células NK e ILC en inmunoterapia tumoral". Aspectos moleculares de la medicina . 80 : 100870. doi : 10.1016/j.mam.2020.100870. hdl : 11573/1480427 . PMID  32800530. S2CID  221143327.
  52. ^ ab Sivori S, Meazza R, Quintarelli C, Carlomagno S, Della Chiesa M, Falco M, et al. (octubre de 2019). "Inmunoterapia basada en células NK para neoplasias hematológicas". Revista de Medicina Clínica . 8 (10): 1702. doi : 10.3390/jcm8101702 . PMC 6832127 . PMID  31623224. 
  53. ^ Daher M, Rezvani K (abril de 2018). "Células asesinas naturales de próxima generación para la inmunoterapia contra el cáncer: la promesa de la ingeniería genética". Current Opinion in Immunology . 51 : 146–153. doi :10.1016/j.coi.2018.03.013. PMC 6140331 . PMID  29605760. 
  54. ^ Goodridge JP, Mahmood S, Zhu H, Gaidarova S, Blum R, Bjordahl R, et al. (13 de noviembre de 2019). "FT596: traducción de células CAR-NK listas para usar dirigidas a múltiples antígenos, la primera en su tipo, con persistencia diseñada para el tratamiento de neoplasias malignas de células B". Blood . 134 (Suplemento_1): 301. doi : 10.1182/blood-2019-129319 . ISSN  0006-4971. S2CID  209578805.
  55. ^ Bachanova V, Cayci Z, Lewis D, Maakaron JE, Janakiram M, Bartz A, et al. (5 de noviembre de 2020). "Actividad clínica inicial de FT596, una terapia de células NK con CAR CD19 derivadas de iPSC, de primera clase, dirigida a múltiples antígenos, lista para usar, en el linfoma de células B en recaída/refractario". Blood . 136 (Suplemento 1): 8. doi : 10.1182/blood-2020-141606 . ISSN  0006-4971. S2CID  228912346.
  56. ^ Gong JH, Maki G, Klingemann HG (abril de 1994). "Caracterización de una línea celular humana (NK-92) con características fenotípicas y funcionales de células asesinas naturales activadas". Leucemia. 8 (4): 652–8. PMID 8152260.
  57. ^ Arai S, Meagher R, Swearingen M, Myint H, Rich E, Martinson J, Klingemann H (2008). "Infusión de la línea celular alogénica NK-92 en pacientes con cáncer de células renales avanzado o melanoma: un ensayo de fase I". Citoterapia . 10 (6): 625–632. doi :10.1080/14653240802301872. PMID  18836917.
  58. ^ Tonn T, Becker S, Esser R, Schwabe D, Seifried E (agosto de 2001). "Inmunoterapia celular de neoplasias malignas utilizando la línea de células asesinas naturales clonales NK-92". Journal of Hematotherapy & Stem Cell Research . 10 (4): 535–544. doi :10.1089/15258160152509145. PMID  11522236.
  59. ^ Maki G, Klingemann HG, Martinson JA, Tam YK (junio de 2001). "Factores que regulan la actividad citotóxica de la línea de células asesinas naturales humanas, NK-92". Journal of Hematotherapy & Stem Cell Research . 10 (3): 369–383. doi :10.1089/152581601750288975. PMID  11454312.
  60. ^ Navarrete-Galvan L, Guglielmo M, Cruz Amaya J, Smith-Gagen J, Lombardi VC, Merica R, Hudig D (abril de 2022). "Optimización de los asesinos en serie NK-92: la irradiación gamma, la ligadura de CD95/Fas y el ataque de NK o LAK limitan la eficacia citotóxica". Journal of Translational Medicine . 20 (1): 151. doi : 10.1186/s12967-022-03350-6 . PMC 8976335 . PMID  35366943. 
  61. ^ Williams BA, Law AD, Routy B, denHollander N, Gupta V, Wang XH, et al. (octubre de 2017). "Un ensayo de fase I de células NK-92 para neoplasias hematológicas refractarias que recaen después del trasplante autólogo de células hematopoyéticas muestra seguridad y evidencia de eficacia". Oncotarget . 8 (51): 89256–89268. doi :10.18632/oncotarget.19204. PMC 5687687 . PMID  29179517. 
  62. ^ Tonn T, Schwabe D, Klingemann HG, Becker S, Esser R, Koehl U, et al. (diciembre de 2013). "Tratamiento de pacientes con cáncer avanzado con la línea de células asesinas naturales NK-92". Citoterapia . 15 (12): 1563–1570. doi :10.1016/j.jcyt.2013.06.017. PMID  24094496.
  63. ^ Jochems C, Hodge JW, Fantini M, Fujii R, Morillon YM, Greiner JW, et al. (diciembre de 2016). "Una línea de células NK (haNK) que expresa altos niveles de granzima y está diseñada para expresar el alelo CD16 de alta afinidad". Oncotarget . 7 (52): 86359–86373. doi :10.18632/oncotarget.13411. PMC 5341330 . PMID  27861156. S2CID  3464303. 
  64. ^ Snyder KM, Hullsiek R, Mishra HK, Mendez DC, Li Y, Rogich A, et al. (2018). "Expresión de un receptor Fc de IgG recombinante de alta afinidad por células NK modificadas genéticamente como plataforma de acoplamiento para mAb terapéuticos dirigidos a células cancerosas". Frontiers in Immunology . 9 : 2873. doi : 10.3389/fimmu.2018.02873 . PMC 6291448 . PMID  30574146. 
  65. ^ Klingemann H. "Líneas de células NK diseñadas y listas para usar para la inmunoterapia dirigida contra el cáncer". Frontiers in Cancer Immunotherapy, NYAS 26 y 27 de abril de 2018. www.nyas.org/Immunotherapy2018
  66. ^ ab Boissel L, Betancur-Boissel M, Lu W, Krause DS, Van Etten RA, Wels WS, Klingemann H (octubre de 2013). "La reorientación de las células NK-92 mediante receptores de antígenos quiméricos específicos de CD19 y CD20 se compara favorablemente con la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos". Oncoimmunology . 2 (10): e26527. doi :10.4161/onci.26527. PMC 3881109 . PMID  24404423. 
  67. ^ "Las estrategias dirigidas a las células NK cobran importancia". 16 de abril de 2021.
  68. ^ Fabian KP, Hodge JW (diciembre de 2021). "El papel emergente de las células asesinas naturales diseñadas listas para usar en la inmunoterapia dirigida contra el cáncer". Oncolíticos de terapia molecular . 23 : 266–276. doi :10.1016/j.omto.2021.10.001. PMC 8560822 . PMID  34761106. S2CID  239089319. 
  69. ^ "Estudio de fase 1 de etiqueta abierta de PD-L1 t-haNK en sujetos con cánceres sólidos localmente avanzados o metastásicos". 9 de mayo de 2022.
  70. ^ Robbins Y, Greene S, Friedman J, Clavijo PE, Van Waes C, Fabian KP, et al. (julio de 2020). "Control tumoral mediante la focalización de PD-L1 con células NK modificadas con receptor de antígeno quimérico". eLife . 9 . doi : 10.7554/eLife.54854 . PMC 7340502 . PMID  32633234. 
  71. ^ Fabian KP, Padget MR, Donahue RN, Solocinski K, Robbins Y, Allen CT, et al. (mayo de 2020). "PD-L1 dirigido a células NK de alta afinidad (t-haNK) induce efectos antitumorales directos y se dirige a poblaciones de MDSC supresoras". Journal for Immunotherapy of Cancer . 8 (1): e000450. doi :10.1136/jitc-2019-000450. PMC 7247398 . PMID  32439799. 
  72. ^ Zhang C, Burger MC, Jennewein L, Genßler S, Schönfeld K, Zeiner P, et al. (mayo de 2016). "Células NK específicas de ErbB2/HER2 para la terapia dirigida del glioblastoma". Revista del Instituto Nacional del Cáncer . 108 (5). doi : 10.1093/jnci/djv375 . PMID  26640245.
  73. ^ Burger MC, Zhang C, Harter PN, Romanski A, Strassheimer F, Senft C, et al. (2019). "Células NK diseñadas con CAR para el tratamiento del glioblastoma: convertir los efectores innatos en herramientas de precisión para la inmunoterapia contra el cáncer". Frontiers in Immunology . 10 : 2683. doi : 10.3389/fimmu.2019.02683 . PMC 6868035 . PMID  31798595. 
  74. ^ Romanski A, Uherek C, Bug G, Seifried E, Klingemann H, Wels WS, et al. (julio de 2016). "Las células NK-92 modificadas con CD19-CAR son suficientes para superar la resistencia de las células NK en las neoplasias malignas de células B". Journal of Cellular and Molecular Medicine . 20 (7): 1287–1294. doi :10.1111/jcmm.12810. PMC 4929308 . PMID  27008316. 
  75. ^ "ImmunityBio anuncia una investigación dirigida por los NIH que confirma que la terapia con PD-L1 T-haNK supera el escape de las células T en múltiples tipos de tumores resistentes". 22 de marzo de 2021.
  76. ^ Vari F, Arpon D, Keane C, Hertzberg MS, Talaulikar D, Jain S, et al. (abril de 2018). "La evasión inmunitaria a través de PD-1/PD-L1 en células NK y monocitos/macrófagos es más prominente en el linfoma de Hodgkin que en el DLBCL". Blood . 131 (16): 1809–1819. doi :10.1182/blood-2017-07-796342. PMC 5922274 . PMID  29449276. 
  77. ^ Baselga J, Perez EA, Pienkowski T, Bell R (1 de septiembre de 2006). "Trastuzumab adyuvante: un hito en el tratamiento del cáncer de mama temprano HER-2-positivo". The Oncologist . 11 (Supl 1): 4–12. doi : 10.1634/theoncologist.11-90001-4 . PMID  16971734.
  78. ^ Lu H, Yang Y, Gad E, Inatsuka C, Wenner CA, Disis ML, Standish LJ (noviembre de 2011). "El agonista de TLR2 PSK activa las células NK humanas y mejora el efecto antitumoral de la terapia con anticuerpos monoclonales dirigidos a HER2". Clinical Cancer Research . 17 (21): 6742–6753. doi :10.1158/1078-0432.CCR-11-1142. PMC 3206987 . PMID  21918170. 
  79. ^ Wiedemann GM, Jacobi SJ, Chaloupka M, Krächan A, Hamm S, Strobl S, et al. (julio de 2016). "Un nuevo agonista de TLR7 revierte la anergia de las células NK y cura a los ratones portadores de linfoma RMA-S". Oncoimmunology . 5 (7): e1189051. doi :10.1080/2162402X.2016.1189051. PMC 5006928 . PMID  27622045. 
  80. ^ Dietsch GN, Lu H, Yang Y, Morishima C, Chow LQ, Disis ML, Hershberg RM (2016). "La activación coordinada del receptor tipo Toll 8 (TLR8) y NLRP3 por el agonista de TLR8, VTX-2337, desencadena la actividad tumoricida de las células asesinas naturales". PLOS ONE . ​​11 (2): e0148764. Bibcode :2016PLoSO..1148764D. doi : 10.1371/journal.pone.0148764 . PMC 4771163 . PMID  26928328. 
  81. ^ Offersen R, Nissen SK, Rasmussen TA, Østergaard L, Denton PW, Søgaard OS, Tolstrup M (mayo de 2016). "Un nuevo agonista del receptor 9 tipo peaje, MGN1703, mejora la transcripción del VIH-1 y la inhibición mediada por células NK de células T CD4 + autólogas infectadas por VIH-1". Revista de Virología . 90 (9): 4441–4453. doi :10.1128/JVI.00222-16. PMC 4836316 . PMID  26889036. 
  82. ^ ab Alter G, Heckerman D, Schneidewind A, Fadda L, Kadie CM, Carlson JM, et al. (agosto de 2011). "Adaptación del VIH-1 a la presión inmunitaria mediada por células NK". Nature . 476 (7358): 96–100. doi :10.1038/nature10237. PMC 3194000 . PMID  21814282. 
  83. ^ Yokoyama WM, Sojka DK, Peng H, Tian Z (1 de enero de 2013). "Células asesinas naturales residentes en los tejidos". Simposios de Cold Spring Harbor sobre biología cuantitativa . 78 : 149–156. doi : 10.1101/sqb.2013.78.020354 . PMID  24584057.
  84. ^ Sojka DK, Plougastel-Douglas B, Yang L, Pak-Wittel MA, Artyomov MN, Ivanova Y, et al. (enero de 2014). "Las células asesinas naturales (NK) residentes en los tejidos son linajes celulares distintos de las células NK esplénicas convencionales y tímicas". eLife . 3 : e01659. doi : 10.7554/elife.01659 . PMC 3975579 . PMID  24714492. 
  85. ^ ab Dogra P, Rancan C, Ma W, Toth M, Senda T, Carpenter DJ y otros. (febrero de 2020). "Determinantes tisulares del desarrollo, función y residencia de las células NK humanas". Celúla . 180 (4): 749–763.e13. doi : 10.1016/j.cell.2020.01.022. PMC 7194029 . PMID  32059780. 
  86. ^ Hudspeth K, Donadon M, Cimino M, Pontarini E, Tentorio P, Preti M, et al. (enero de 2016). "Las células NK CD56(bright)/CD16(neg) residentes en el hígado humano se retienen dentro de los sinusoides hepáticos a través de la interacción de las vías CCR5 y CXCR6". Journal of Autoimmunity . 66 : 40–50. doi :10.1016/j.jaut.2015.08.011. PMC 4718768 . PMID  26330348. 
  87. ^ Fasbender F, Widera A, Hengstler JG, Watzl C (2016). "Células asesinas naturales y fibrosis hepática". Frontiers in Immunology . 7 : 19. doi : 10.3389/fimmu.2016.00019 . PMC 4731511 . PMID  26858722. 
  88. ^ abc Romee R, Rosario M, Berrien-Elliott MM, Wagner JA, Jewell BA, Schappe T, et al. (septiembre de 2016). "Las células asesinas naturales similares a la memoria inducidas por citocinas exhiben respuestas mejoradas contra la leucemia mieloide". Science Translational Medicine . 8 (357): 357ra123. doi :10.1126/scitranslmed.aaf2341. PMC 5436500 . PMID  27655849. 

Lectura adicional

Enlaces externos

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