La molécula de adhesión celular neural ( NCAM ), también llamada CD56 , es una glicoproteína de unión homofílica expresada en la superficie de las neuronas , la glía y el músculo esquelético . Aunque a menudo se considera que el CD56 es un marcador del compromiso del linaje neuronal debido a su sitio de descubrimiento, la expresión del CD56 también se encuentra, entre otros, en el sistema hematopoyético . Aquí, la expresión del CD56 se asocia principalmente con, pero no se limita a, las células asesinas naturales . El CD56 se ha detectado en otras células linfoides, incluidas las células gamma delta (γδ) Τ y las células T CD8+ activadas , así como en las células dendríticas. [5] Se ha implicado al NCAM en la adhesión célula-célula, [6] el crecimiento de las neuritas, la plasticidad sináptica y el aprendizaje y la memoria.
La NCAM es una glicoproteína de la superfamilia de las inmunoglobulinas (Ig). Se producen al menos 27 ARNm de NCAM empalmados alternativamente, lo que da lugar a una amplia diversidad de isoformas de NCAM. [7] Las tres isoformas principales de NCAM varían solo en su dominio citoplasmático :
El dominio extracelular de NCAM consta de cinco dominios de tipo inmunoglobulina (Ig) seguidos de dos dominios de tipo fibronectina III (FNIII). Se ha demostrado que los diferentes dominios de NCAM tienen diferentes funciones: los dominios de Ig participan en la unión homofílica a NCAM y los dominios de tipo FNIII participan en la señalización que conduce al crecimiento de las neuritas.
La unión homofílica ocurre entre moléculas de NCAM en superficies opuestas ( trans- ) y moléculas de NCAM en la misma superficie ( cis- )1. Existe mucha controversia en cuanto a cómo se organiza exactamente la unión homofílica de NCAM tanto en trans- como en cis- . Los modelos actuales sugieren que la unión homofílica trans- ocurre entre dos moléculas de NCAM que se unen antiparalelamente entre los cinco dominios de Ig o solo IgI e IgII. Se cree que la unión homofílica cis- ocurre por interacciones entre IgI e IgII, e IgI e IgIII, formando un multímero de NCAM de orden superior. Se ha demostrado que tanto la unión homofílica cis- como la trans- de NCAM son importantes en la "activación" de NCAM que conduce al crecimiento de neuritas.
Otra capa de complejidad se crea con la inserción de otros exones "menores" en la transcripción de NCAM. Los dos más notables son:
El NCAM presenta glicoformas , ya que puede modificarse postraduccionalmente mediante la adición de ácido polisiálico (PSA) al quinto dominio de Ig, lo que se cree que anula sus propiedades de unión homofílica y puede conducir a una adhesión celular reducida, importante en la migración e invasión celular. Se ha demostrado que el PSA es fundamental para el aprendizaje y la memoria. Se ha demostrado que la eliminación del PSA del NCAM por la enzima endoneuraminidasa (EndoN) elimina la potenciación a largo plazo (LTP) y la depresión a largo plazo (LTD). [9] [10] [11]
La molécula de adhesión de células neuronales NCAM1 aparece en las células embrionarias tempranas y es importante en la formación de colectivos celulares y sus límites en los sitios de morfogénesis .
Más adelante en el desarrollo, la expresión de NCAM1 (CD56) se encuentra en varios tejidos diferenciados y es una CAM importante que media la adhesión entre neuronas y entre neuronas y músculos.
Se cree que NCAM envía señales para inducir el crecimiento de neuritas a través del receptor del factor de crecimiento de fibroblastos ( FGFR ) y actúa sobre la vía de señalización p59Fyn.
En los nervios, NCAM1 regula las interacciones homofílicas (de igual a igual) entre neuronas y entre neuronas y músculo; se asocia con el receptor del factor de crecimiento de fibroblastos ( FGFR ) y estimula la actividad de la tirosina quinasa del receptor para inducir el crecimiento de las neuritas . Cuando las células de la cresta neural dejan de producir N-CAM y N-cadherina y comienzan a mostrar receptores de integrina , las células se separan y migran.
Durante la hematopoyesis , el CD56 es el marcador prototípico de las células NK , también presente en el subconjunto de células T CD4+ y células T CD8+ .
En la adhesión celular , CD56 contribuye a la adhesión célula-célula o adhesión célula-matriz durante el desarrollo embrionario .
En patología anatómica , los patólogos utilizan la inmunohistoquímica CD56 para reconocer ciertos tumores.
El gen NCAM2, miembro de la superfamilia NCAM, se ha observado que se regula de forma progresiva a la baja en queratinocitos neoplásicos positivos al virus del papiloma humano derivados de lesiones preneoplásicas del cuello uterino en diferentes niveles de malignidad. [12] Por este motivo, es probable que el gen NCAM2 esté asociado con la tumorigénesis y pueda ser un posible marcador pronóstico de la progresión de las lesiones preneoplásicas del cuello uterino . [12]
La NCAM2 se encuentra en niveles más bajos en las sinapsis del hipocampo de pacientes con enfermedad de Alzheimer y se ha descubierto que es degradada por la beta-amiloide . [13]
Se ha identificado a NCAM como una de las proteínas objetivo del virus de la rabia, que permite su entrada a la célula. [14]
La NCAM se ha utilizado como molécula diana para la inmunoterapia experimental basada en anticuerpos. Se demostró una radioinmunolocalización exitosa de las metástasis después de administrar inyecciones de radioinmunoconjugados 123J-UJ13a o 131J-UJ13a que se unen a la NCAM a niños con neuroblastoma. Se trató a pacientes con cáncer de pulmón de células pequeñas con la inmunotoxina anti-NCAM huN901-DM1 en dos estudios clínicos diferentes, que revelaron una toxicidad aceptable y signos de respuesta clínica. [15]