Las células del trofoblasto placentario no expresan los isotipos clásicos de MHC de clase I HLA-A y HLA-B , a diferencia de la mayoría de las demás células del cuerpo, y se supone que esta ausencia evita la destrucción por parte de las células T citotóxicas maternas, que de otro modo reconocerían las moléculas HLA-A y HLA-B fetales como extrañas. Por otro lado, sí expresan los isotipos atípicos de MHC de clase I HLA-E y HLA-G , lo que se supone que evita la destrucción por parte de las células asesinas naturales maternas , que de otro modo destruyen las células que no expresan ninguna MHC de clase I. [4] Sin embargo, las células del trofoblasto sí expresan el bastante típico HLA-C . [4]
Forma un sincitio sin espacios extracelulares entre las células para limitar el intercambio de células inmunes migratorias entre el embrión en desarrollo y el cuerpo de la madre (algo que un epitelio no hará suficientemente, ya que ciertas células sanguíneas están especializadas para poder insertarse entre células epiteliales adyacentes). La fusión de las células es aparentemente causada por proteínas de fusión viral de retrovirus endógenos endosimbióticos . [5] Una acción inmunoevasiva fue el comportamiento normal inicial de la proteína viral, con el fin de aprovechar la propagación del virus a otras células simplemente fusionándolas con la infectada. Se cree que los antepasados de los mamíferos vivíparos modernos evolucionaron después de una infección por este virus, lo que permitió al feto resistir mejor el sistema inmunológico de la madre. [6]
Sin embargo, la placenta permite que la inmunoglobulina G (IgG) materna pase al feto para protegerlo contra infecciones. Sin embargo, estos anticuerpos no se dirigen a las células fetales, a menos que algún material fetal haya escapado a través de la placenta donde puede entrar en contacto con las células B maternas y hacer que estas células B comiencen a producir anticuerpos contra los objetivos fetales. La madre sí produce anticuerpos contra los tipos de sangre ABO extraños , donde las células sanguíneas fetales son posibles objetivos, pero estos anticuerpos preformados suelen ser del tipo inmunoglobulina M , [7] y, por lo tanto, generalmente no cruzan la placenta. Aún así, en raras ocasiones, la incompatibilidad ABO puede dar lugar a anticuerpos IgG que atraviesan la placenta y son causados por la sensibilización de las madres (generalmente del tipo sanguíneo O) a antígenos en alimentos o bacterias que son homólogos a los antígenos A y B. [8]
Otros mecanismos
Sin embargo, la barrera placentaria no es el único medio para evadir el sistema inmunológico, ya que las células fetales extrañas también persisten en la circulación materna, al otro lado de la barrera placentaria. [9]
La placenta no bloquea los anticuerpos IgG maternos, que pueden atravesar la placenta humana y proporcionar protección inmunitaria al feto contra enfermedades infecciosas.
Un modelo para la inducción de tolerancia durante las primeras etapas del embarazo es la hipótesis del sistema de defensa fetoembrionario euterio (eu-FEDS). [10] La premisa básica de la hipótesis eu-FEDS es que tanto las glicoproteínas solubles como las asociadas a la superficie celular , presentes en el sistema reproductivo y expresadas en los gametos , suprimen cualquier respuesta inmune potencial e inhiben el rechazo del feto. [10] El modelo eu-FEDS sugiere además que secuencias específicas de carbohidratos ( oligosacáridos ) están unidas covalentemente a estas glicoproteínas inmunosupresoras y actúan como "grupos funcionales" que suprimen la respuesta inmune. Las principales glicoproteínas uterinas y fetales que están asociadas con el modelo eu-FEDS en el ser humano incluyen alfa-fetoproteína , CA125 y glicodelina-A (también conocida como proteína placentaria 14).
Muchos casos de aborto espontáneo pueden describirse de la misma manera que el rechazo materno al trasplante [2] y una tolerancia insuficiente crónica puede causar infertilidad . Otros ejemplos de tolerancia inmunitaria insuficiente en el embarazo son la enfermedad Rh y la preeclampsia :
La enfermedad Rh es causada por la producción de anticuerpos (incluidos los anticuerpos IgG) por parte de la madre contra el antígeno Rh D en los glóbulos rojos de su bebé . Se produce si la madre es Rh negativa y el bebé es Rh positivo, y una pequeña cantidad de sangre Rh positiva de cualquier embarazo anterior ha entrado en la circulación de la madre para hacer que sus cuerpos produzcan anticuerpos IgG contra el antígeno D (Anti-D). La IgG materna puede pasar a través de la placenta al feto y si el nivel de la misma es suficiente, provocará la destrucción de los glóbulos rojos fetales D positivos, lo que lleva al desarrollo del tipo anti-Rh de la enfermedad hemolítica del feto y del recién nacido (HDFN). Generalmente, la HDFN empeora con cada embarazo adicional con Rh incompatible.
Los embarazos resultantes de la donación de óvulos , donde la portadora es menos similar genéticamente al feto que una madre biológica, se asocian con una mayor incidencia de hipertensión inducida por el embarazo y patología placentaria . [15] Los cambios inmunológicos locales y sistémicos también son más pronunciados que en los embarazos normales, por lo que se ha sugerido que la mayor frecuencia de algunas afecciones en la donación de óvulos puede ser causada por una tolerancia inmunológica reducida de la madre. [15]
Infertilidad y aborto espontáneo
Las respuestas inmunológicas podrían ser la causa en muchos casos de infertilidad y aborto espontáneo . Algunos factores inmunológicos que contribuyen a la infertilidad son el síndrome de insuficiencia reproductiva autoinmune, la presencia de anticuerpos antifosfolípidos y anticuerpos antinucleares .
Los anticuerpos antifosfolípidos se dirigen a los fosfolípidos de la membrana celular. Los estudios han demostrado que los anticuerpos contra la fosfatidilserina , la fosfatidilcolina , el fosfatidilglicerol , el fosfatidilinositol y la fosfatidiletanolamina se dirigen al preembrión. Los anticuerpos contra la fosfatidilserina y la fosfatidiletanolamina se dirigen al trofoblasto. [16] Estos fosfolípidos son esenciales para permitir que las células del feto permanezcan unidas a las células del útero con la implantación. Si una mujer tiene anticuerpos contra estos fosfolípidos, estos serán destruidos a través de la respuesta inmune y, en última instancia, el feto no podrá permanecer unido al útero. Estos anticuerpos también ponen en peligro la salud del útero al alterar el flujo sanguíneo al útero. [16]
Los anticuerpos antinucleares causan una inflamación en el útero que no le permite ser un huésped adecuado para la implantación del embrión. Las células asesinas naturales malinterpretan las células fetales como células cancerosas y las atacan. Un individuo que presenta síndrome de insuficiencia reproductiva autoinmune tiene infertilidad inexplicable, endometriosis y abortos espontáneos repetidos debido a los niveles elevados de anticuerpos antinucleares circulantes. [16] Tanto la presencia de anticuerpos antifosfolípidos como de anticuerpos antinucleares tienen efectos tóxicos en la implantación de embriones. Esto no se aplica a los anticuerpos antitiroideos . Los niveles elevados no tienen un efecto tóxico , pero son indicativos de un riesgo de aborto espontáneo. Los anticuerpos antitiroideos elevados actúan como un marcador para las mujeres que tienen disfunción de linfocitos T porque estos niveles indican células T que secretan altos niveles de citocinas que inducen inflamación en la pared uterina. [16]
Sin embargo, actualmente no existe ningún fármaco que tenga evidencia de prevenir el aborto espontáneo mediante la inhibición de la respuesta inmune materna; la aspirina no tiene efecto en este caso. [17]
Mayor susceptibilidad infecciosa
Se cree que la mayor tolerancia inmunitaria es un factor importante que contribuye a una mayor susceptibilidad y gravedad de las infecciones durante el embarazo. [18] Las mujeres embarazadas se ven más gravemente afectadas por, por ejemplo, la gripe , la hepatitis E , el herpes simple y la malaria . [18] La evidencia es más limitada para la coccidioidomicosis , el sarampión , la viruela y la varicela . [18] El embarazo no parece alterar los efectos protectores de la vacunación . [18]
Embarazo interespecífico
Si se pudieran comprender los mecanismos de rechazo-inmunidad del feto, se podría llegar a un embarazo interespecífico , haciendo que, por ejemplo, las cerdas lleven a término fetos humanos como alternativa a una madre sustituta humana . [19]
Referencias
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