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NKG2D

NKG2D es un receptor activador (proteína transmembrana) perteneciente a la familia NKG2 de receptores tipo lectina tipo C. [3] NKG2D está codificado por el gen KLRK1 (receptor K1 similar a la lectina de células asesinas) que se encuentra en el complejo del gen NK (NKC) situado en el cromosoma 6 en ratones [4] y en el cromosoma 12 en humanos. [5] En ratones, se expresa mediante células NK , células T NK1.1 + , células T γδ , células T CD8 + αβ activadas y macrófagos activados . [6] En humanos, se expresa mediante células NK , células T γδ y células T CD8 + αβ . [7] NKG2D reconoce proteínas propias inducidas de las familias MIC y RAET1/ULBP que aparecen en la superficie de células estresadas, transformadas malignas e infectadas. [8]

Estructura

El complejo receptor humano NKG2D se ensambla en una estructura hexamérica. El propio NKG2D forma un homodímero cuyos ectodominios sirven para la unión del ligando. [9] Cada monómero NKG2D está asociado con el dímero DAP10 . Esta asociación se mantiene mediante la interacción iónica de una arginina cargada positivamente presente en un segmento transmembrana de NKG2D y ácidos aspártico cargados negativamente dentro de ambas regiones transmembrana del dímero DAP10 . [10] DAP10 funciona como una proteína adaptadora y transduce la señal después de la unión del ligando mediante el reclutamiento de la subunidad p85 de PI3K y el complejo Grb2 - Vav1 , que son responsables de los eventos posteriores posteriores. [11]

En ratones, el empalme alternativo genera dos isoformas de NKG2D distintas: la larga (NKG2D-L) y la corta (NKG2D-S). NKG2D-L se une a DAP10 de manera similar al NKG2D humano. Por el contrario, NKG2D-S se asocia con dos proteínas adaptadoras: DAP10 y DAP12 . [12] DAP10 recluta la subunidad p85 de PI3K y un complejo de Grb2 y Vav1 . [11] DAP12 lleva el motivo ITAM y activa la señalización de las proteínas tirosina quinasas Syk y Zap70 . [13]

Ligandos NKG2D

Los ligandos de NKG2D son proteínas propias inducidas que están completamente ausentes o presentes solo en niveles bajos en la superficie de las células normales, pero que se sobreexpresan en células infectadas, transformadas, senescentes y estresadas. Su expresión está regulada en diferentes etapas (transcripción, estabilización de ARNm y proteínas, escisión de la superficie celular) por diversas vías de estrés. [14] Entre ellos, una de las vías de estrés más destacadas es la respuesta al daño del ADN. El estrés genotóxico, el estancamiento de la replicación del ADN, la proliferación celular mal regulada en la tumorigénesis, la replicación viral o algunos productos virales activan las quinasas ATM y ATR . Estas quinasas inician la vía de respuesta al daño del ADN que participa en la regulación positiva del ligando NKG2D. La respuesta al daño del ADN participa así en alertar al sistema inmunológico sobre la presencia de células potencialmente peligrosas. [15]

Todos los ligandos de NKG2D son homólogos a las moléculas del MHC de clase I y se dividen en dos familias: MIC y RAET1/ULBP.

familia de micrófonos

Los genes MIC humanos están ubicados dentro del locus MHC y están compuestos por siete miembros ( MICA-G ), de los cuales solo MICA y MICB producen transcripciones funcionales. En ratones, los genes MIC están ausentes. [dieciséis]

Familia RAET1/ULBP

Entre diez genes RAET1/ULBP humanos conocidos , seis codifican proteínas funcionales: RAET1E/ULBP4 , RAET1G/ULBP5 , RAET1H/ULBP2 , RAET1/ULBP1 , RAET1L/ULBP6 , RAET1N/ULBP3 . En ratones, las proteínas de la familia ortóloga RAET1/ULBP se dividen en tres subfamilias: Rae-1 , H60 y MULT-1 . [16] ULBP2 es un ligando inducido por estrés que a menudo se encuentra en células senescentes . [17]

Regulación del ligando NKG2D

La expresión del ligando NKG2D está regulada en múltiples niveles, como transcripcional, empalme de ARN , postranscripcional y postraduccional. A nivel transcripcional, los ligandos de NKG2D pueden regularse mediante factores de transcripción o secuencias reguladoras en diversas vías moleculares. Además, la regulación de los ligandos de NKG2D tras estrés celular , señales de proliferación, infección o estrés oxidativo es capaz de activar una respuesta al daño del ADN (DDR). [18] La ligadura de las quinasas sensoras ATM y ATR conduce a la activación de diferentes quinasas de punto de control, como Chk1 y Chk2 , [19] que son importantes para la inducción de los genes MIC , ULBP so Reat1 [15] . Una de las principales señales para la expresión celular de NKG2D es la activación de DDR junto con la inducción del programa de senescencia. [15] El empalme de ARN es otro mecanismo que influye en la expresión del ligando NKG2D. Para MICA, [20] ULBP4 [21] y ULBP5, [22] se han mostrado isoformas de empalme alternativas. Sin embargo, se desconocen los mecanismos moleculares de este tipo de regulación. En la regulación postranscripcional, la estabilización del ARNm del ligando NKG2D juega un papel clave. Por ejemplo, la proteína AUF1 , que media la degradación del ARN, se dirige constitutivamente al ARNm de los ligandos NKG2D. [23] Además, los niveles de expresión superficial de NKG2D pueden controlarse mediante formas solubles de diversas escisiones mediadas por proteasas y expresión de exosomas. [24]

Función

NKG2D es un receptor de reconocimiento importante para la detección y eliminación de células transformadas e infectadas, ya que sus ligandos se inducen durante el estrés celular, ya sea como resultado de una infección o estrés genómico, como en el cáncer . [25] En las células NK, NKG2D sirve como receptor activador, que a su vez es capaz de desencadenar citotoxicidad. La función de NKG2D en las células T CD8 + es enviar señales coestimuladoras para activarlas. [6]

Papel en la infección viral.

Los virus, como patógenos intracelulares, pueden inducir la expresión de ligandos de estrés para NKG2D. Se cree que NKG2D es importante en el control viral ya que los virus han adaptado mecanismos para evadir las respuestas de NKG2D. [26] Por ejemplo, el citomegalovirus (CMV) codifica una proteína, UL16, que se une a los ligandos de NKG2D ULBP1 y 2 (de ahí su nombre "proteína de unión a UL16") y MICB, que previene su expresión en superficie. [27]

Papel en el control de tumores.

A medida que las células cancerosas se "estresan", los ligandos de NKG2D se regulan positivamente, lo que hace que la célula sea susceptible a la lisis mediada por células NK. Sin embargo, algunas células tumorales han adquirido la capacidad de evadir esta vigilancia inmune. Han creado la capacidad de reducir y eliminar el gran volumen de NKG2DL presente en la superficie celular de las células tumorales mediante la secreción de metaloproteasas que escinden estos ligandos, y por tanto escapan del control de las células NK y de su actividad citotóxica. El TGF-β permite escapar de la vigilancia inmunitaria al inhibir la función de las células T y NK. [28] Por lo tanto, las células tumorales que pueden evadir las respuestas de NKG2D tienen más probabilidades de propagarse. [26] [29]

Papel en la eliminación de células senescentes.

Como parte de la respuesta al daño del ADN durante la inducción de la senescencia celular , las células regulan positivamente la expresión de ligandos NKG2D que permiten la muerte de células senescentes mediada por NK a través de la vía de exocitosis de gránulos. [30] [31] Específicamente, las proteínas MICA y ULBP2 en las células senescentes son reconocidas por el receptor NKG2D en las células Natural Killer, que es necesario para el reconocimiento y eliminación eficiente de las células senescentes. [30]

Se han propuesto intervenciones para aumentar los ligandos de la superficie de las células senescentes del receptor de células asesinas naturales NKG2D como terapia senolítica para eliminar las células senescentes. [32]

señalización NKG2D

Cuando el receptor NKG2D se une a cualquiera de sus ligandos, comienza una cascada de activación para activar la célula inmune respectiva. NKG2D no posee ningún elemento de señalización dentro de su dominio intracelular. NKG2D forma un homodímero y se asocia con proteínas adaptadoras en su dominio transmembrana a una estructura compleja hexamérica e inicia cascadas de señalización. [33] Tanto en ratones como en humanos, esta señalización depende de la asociación entre la proteína NKG2D y DAP10 que forma un complejo. Tras la interacción del ligando, el motivo Tyr-XX-Meth (YXXM) dentro del dominio citoplasmático de DAP10 recluta PI3K y Grb2 para activar las vías de citotoxicidad de las células NK. [33] En ratones, NKG2D se asocia con DAP 12, en lugar de DAP 10, y el complejo NKG2D-DAP12 participa en la producción de IFN-γ a través de la vía Syk y ZAP70. [28]

Por lo tanto, NKG2D está implicado en la activación de NK y otras células inmunes a través de la vía PI3K-AKT . La activación de esta vía depende de dos bases principales. El primero es la plasticidad y los cambios estructurales de NKG2D (receptor) cuando se une a sus ligandos. El último es la asociación de DAP10 en el dominio intracelular del receptor y el reclutamiento de PI3K y Grb.

Células NKG2D y NK

Las células NK son una parte clave de la inmunidad innata , implicadas principalmente en la defensa citolítica temprana contra infecciones y tumores. La actividad de las células NK está mediada por una variedad de receptores de la superficie celular con actividad estimulante e inhibidora. En condiciones normales, las células NK existen en un estado inactivo, con la señalización dominada por la activación del receptor inhibidor.

NKG2G es un receptor de superficie celular estimulante clave. Ya se observa una baja expresión del receptor en las primeras etapas precursoras de las células NK, además la concentración de receptores aumenta con la maduración de las células NK. [34] En ratones, se detectaron ambas isoformas de NKG2D. Durante el estado de reposo es típico el predominio de formas largas de NKG2D, mientras que en las células activadas hay un mayor número de formas cortas. [35]

La interacción con el receptor de IL-15 (IL-15R) es un factor crucial para el desarrollo, la homeostasis y la supervivencia de las células NK y la señalización de NKG2D parece ser igualmente crítica. [36] La conexión entre estas dos vías es la unión de DAP10, proteína adaptadora y transductor de señal, que se asocia con IL-15R o NKG2D, respectivamente. [37] Este fenómeno fue probado mediante experimentos en ratones desactivados en Klrk1 : estos ratones tienen una mayor tasa de proliferación, una diferenciación y maduración más rápidas de las células NK, lo que resulta en un desequilibrio de las subpoblaciones de células NK inmaduras y una mayor susceptibilidad a la apoptosis de las células NK. [13]

NKG2D participa en la generación de tolerancia periférica mediante la regulación negativa efectiva de los ligandos de NKG2D, para la prevención del reconocimiento por parte de las células NK. Se supone que actúa como una especie de obstáculo contra la hiperreactividad de las células NK a los ligandos, sin una formación completa en la médula ósea. [38] La tolerancia a las células NK también se observa durante el embarazo, cuando la placenta produce ligandos solubles y unidos a exosomas para NKG2D y acumula una gran cantidad de células NK que impiden el reconocimiento del feto como no propio. [39]

NKG2D y células T

Para el cebado de las células T , la unión del ligando a los receptores de las células T (TCR), la coestimulación por los receptores de membrana y las citoquinas son todos componentes necesarios. La coestimulación regula la capacidad de respuesta de las células T y NKG2D es una de las moléculas coestimuladoras bien documentadas para las células T. [40] La coestimulación mediada por CD28 es necesaria para promover la producción de citoquinas y la citotoxicidad en las células T CD8 + por parte de NKG2D. . [41] Para la producción de citocinas y la destrucción citolítica por parte de las células T γδ , no se requiere cebado; sin embargo, la expresión de NKG2D es constitutiva, mientras que la activación exclusiva de NKG2D en las células T γδ no media la citotoxicidad. [42]

En las células T, NKG2D está asociado con la señalización del receptor IL15 y también con el desarrollo de células T CD8 de memoria. [43] El objetivo de los mamíferos del complejo de rapamicina 1 (mTORC1) desempeña un papel clave en la transformación de las células T CD8 + en tipos efectores o de memoria: las células precursoras de la memoria se caracterizan por el bajo nivel de mTORC1 y por las células T CD8 + diferenciadas terminalmente. , es típico un alto nivel de actividad mTORC1. [44] La regulación positiva de la proteína antiapoptica Mcl-1 por NKG2D también induce la formación de células T de memoria. [43] En los precursores de células T de memoria murina, la regulación negativa del factor de transcripción T-bet también se ve afectada por NKG2D. [45]

NKG2D y células B

Además, el desarrollo de células B está regulado por NKG2D: los ratones con deficiencia de NKG2D tienen un número reducido de células B en el bazo, [46] que depende parcialmente de DAP10. [47] En comparación con las células NK, las células B maduras no expresan NKG2D. [46]

Ver también

Referencias

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