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ZAP70

ZAP-70 ( proteína quinasa 70 asociada a la cadena Zeta ) es una proteína que normalmente se expresa cerca de la membrana superficial de los linfocitos ( células T , células asesinas naturales y un subconjunto de células B ). [5] Se sabe principalmente que se recluta tras la unión del antígeno al receptor de células T (TCR), y desempeña un papel fundamental en la señalización de las células T.

ZAP-70 se descubrió inicialmente en células Jurkat estimuladas por TCR , una línea inmortal de linfocitos T humanos, en 1991. [6] Su peso molecular es de 70 kDa , es miembro de la familia de las proteínas tirosina quinasas y es un pariente cercano. homólogo de SYK . SYK y ZAP70 comparten un origen evolutivo común y se separaron de un ancestro común en los vertebrados con mandíbulas . [7] La ​​importancia de ZAP-70 en la activación de las células T se determinó al comparar la expresión de ZAP-70 en pacientes con SCID ( inmunodeficiencia combinada grave ). [6] Se encontró que los individuos con deficiencia de ZAP-70 no tenían células T funcionales en su sangre periférica, lo que sugiere que ZAP-70 es un componente crítico de la activación y el desarrollo de las células T. [6]

La expresión de ZAP-70 en células B se correlaciona con el desarrollo de leucemia linfocítica crónica (LLC).

Función

El receptor de células T no tiene actividad enzimática innata. Debido a esto, los receptores de células T dependen de moléculas de señalización para transducir una señal desde la membrana celular. ZAP-70 es una tirosina quinasa citoplasmática crítica que inicia una vía de señales aguas abajo de un receptor de células T activado. [8]

Los linfocitos T se activan mediante la interacción del receptor de células T con fragmentos de antígeno procesados ​​presentados por células presentadoras de antígenos profesionales (es decir, macrófagos , células dendríticas , células de Langerhans y células B ) a través del MHC . Tras esta activación, el correceptor CD4 del TCR (expresado en células T colaboradoras ) o CD8 (expresado en células T citotóxicas ) se une al MHC, activando la tirosina quinasa Lck asociada al correceptor . Lck se mueve cerca del complejo CD3 y fosforila las tirosinas en los motivos de activación basados ​​en tirosina del inmunorreceptor (ITAMS), creando un sitio de acoplamiento para ZAP-70. [9] El miembro más importante de la familia CD3 es CD3-zeta , al que se une ZAP-70 (de ahí la abreviatura). Los dominios SH2 en tándem de ZAP-70 están comprometidos por los ITAM doblemente fosforilados de CD3-zeta, que posicionan a ZAP-70 para fosforilar el conector de proteína transmembrana para la activación de las células T (LAT). [9] La LAT fosforilada, a su vez, sirve como un sitio de acoplamiento al que se unen varias proteínas de señalización, incluida la proteína leucocitaria que contiene el dominio SH2 de 76 kDa ( SLP-76 ). [9] SLP-76 también es fosforilado por ZAP-70, lo que requiere su activación por quinasas de la familia Src . [10] El resultado final de la activación de las células T es la transcripción de varios productos genéticos que permiten a las células T diferenciarse, proliferar y secretar una serie de citoquinas .

Significación clínica

Debido a su papel en la señalización de los linfocitos, ZAP-70 se ha asociado con varias enfermedades que afectan a los linfocitos. La expresión de ZAP-70 es un indicador importante de la supervivencia de los linfocitos y se ha asociado notablemente con la leucemia linfocítica crónica (LLC). [11] La CLL es un cáncer que se desarrolla a partir de la sobreproducción de células B en la médula ósea.

En personas con LLC, niveles más altos de ZAP-70 confieren un peor pronóstico; Los pacientes con LLC que son positivos para el marcador ZAP-70 tienen una supervivencia promedio de 8 años, mientras que aquellos que son negativos para ZAP-70 tienen una supervivencia promedio de más de 25 años. Muchos pacientes, especialmente los de mayor edad, con una enfermedad que progresa lentamente pueden sentirse tranquilos y es posible que no necesiten ningún tratamiento durante su vida. [12] En personas con LLC, niveles más altos de ZAP-70 se asocian con una mayor cantidad de células B malignas activadas. [5] El aumento de la expresión de ZAP-70 en tumores malignos de células B se correlaciona con una mayor asociación entre las células B malignas y el entorno inmunológico, lo que sugiere un papel complejo para ZAP-70 en la señalización de las células B. [5]

En el lupus eritematoso sistémico , falta la vía del receptor Zap-70 y su homólogo Syk ocupa su lugar. [13]

La deficiencia de ZAP-70 produce una forma de inmunodeficiencia autosómica recesiva denominada inmunodeficiencia combinada . [14] Los pacientes que padecen inmunodeficiencia combinada tienen un recuento de linfocitos normal, pero tienen concentraciones bajas de células T colaboradoras y células T citotóxicas. [14] También se encontró que los pacientes tenían respuestas irregulares de proliferación de linfocitos. [14] Estos efectos sugieren que una deficiencia en ZAP-70 da como resultado tasas reducidas de activación de células T y transducciones de señales posteriores. [14]

Interacciones

Se ha demostrado que ZAP-70 interactúa con:

Ver también

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl lanzamiento 89: ENSG00000115085 - Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl lanzamiento 89: ENSMUSG00000026117 - Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia humana de PubMed:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia de PubMed del ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  5. ^ abc Chen J, Moore A, Ringshausen I (2020). "ZAP-70 da forma al microambiente inmunológico en las neoplasias malignas de células B". Fronteras en Oncología . 10 : 595832. doi : 10.3389/fonc.2020.595832 . PMC 7653097 . PMID  33194762. 
  6. ^ abc Wang H, Kadlecek TA, Au-Yeung BB, Goodfellow HE, Hsu LY, Freedman TS, Weiss A (mayo de 2010). "ZAP-70: una quinasa esencial en la señalización de células T". Perspectivas de Cold Spring Harbor en biología . 2 (5): a002279. doi : 10.1101/cshperspect.a002279. PMC 2857167 . PMID  20452964. 
  7. ^ Staal, Jens; Driege, Yasmine; Haegman, Mira; Borghi, Alicia; Hulpiau, Paco; Lievens, Laurens; Gul, Ismail Sahin; Sundararaman, Srividhya; Goncalves, Amanda; Dhondt, Ineke; Pinzón, Jorge H.; Braeckman, Bart P.; Technau, Ulrich; Saeys, Yvan; van Roy, Frans (24 de mayo de 2018). "El origen antiguo del complejo de señalización de paracaspasa similar a CARD-Coiled Coil / Bcl10 / MALT1 indica funciones críticas desconocidas". Fronteras en Inmunología . 9 : 1136. doi : 10.3389/fimmu.2018.01136 . ISSN  1664-3224. PMC 5978004 . PMID  29881386. 
  8. ^ Au-Yeung BB, Shah NH, Shen L, Weiss A (abril de 2018). "ZAP-70 en señalización, biología y enfermedades". Revista Anual de Inmunología . 36 : 127-156. doi : 10.1146/annurev-immunol-042617-053335 . PMID  29237129.
  9. ^ abc Wang H, Kadlecek TA, Au-Yeung BB, Goodfellow HE, Hsu LY, Freedman TS, Weiss A (mayo de 2010). "ZAP-70: una quinasa esencial en la señalización de células T". Perspectivas de Cold Spring Harbor en biología . 2 (5): a002279. doi : 10.1101/cshperspect.a002279. PMC 2857167 . PMID  20452964. 
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Otras lecturas

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