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Motivo de activación basado en tirosina de inmunorreceptor

Un motivo de activación de inmunorreceptor basado en tirosina ( ITAM ) es una secuencia conservada de cuatro aminoácidos que se repite dos veces en las colas citoplasmáticas de receptores no catalíticos fosforilados en tirosina , proteínas de la superficie celular que se encuentran principalmente en las células inmunes . [1] Su papel principal es ser un componente integral para el inicio de una variedad de vías de señalización y posteriormente la activación de células inmunes, aunque se han descrito diferentes funciones, por ejemplo, la maduración de osteoclastos . [2] [3]

Estructura

El motivo contiene una tirosina separada de una leucina o isoleucina por otros dos aminoácidos cualesquiera , dando la firma YxxL/I. [1] Dos de estas firmas suelen estar separadas por entre 6 y 8 aminoácidos en la cola citoplasmática de la molécula (YxxL/Ix (6-8) YxxL/I). Sin embargo, vale la pena señalar que en diversas fuentes, esta secuencia consenso difiere, principalmente en el número de aminoácidos entre firmas individuales. Aparte de los ITAM que tienen la estructura descrita anteriormente, también hay una variedad de proteínas que contienen motivos similares a ITAM, que tienen una estructura y función muy similar (por ejemplo, en la proteína Dectin-1 ). [4] [5] [6]

Función

El complejo del receptor de células T con las cadenas TCR-α y TCR-β, CD3 y moléculas accesorias de la cadena ζ. Los ITAM están representados en azul en las colas de las subunidades CD3.

Los ITAM son importantes para la transducción de señales, principalmente en las células inmunitarias. Se encuentran en las colas citoplasmáticas de receptores fosforilados de tirosina no catalíticos [7] , como las cadenas CD3 y ζ del complejo del receptor de células T , las cadenas alfa y beta CD79 del complejo del receptor de células B y en ciertas Receptores Fc . [1] [7] Los residuos de tirosina dentro de estos motivos se fosforilan mediante quinasas de la familia Src después de la interacción de las moléculas receptoras con sus ligandos . Los ITAM fosforilados sirven como sitios de acoplamiento para otras proteínas que contienen un dominio SH2 , generalmente dos dominios en tándem, lo que induce una cascada de señalización mediada por quinasas de la familia Syk (que son las proteínas principales que se unen a los ITAM fosforilados), a saber, Syk o ZAP-70 . resultando principalmente en la activación de una célula determinada. Paradójicamente, en algunos casos los ITAM y los motivos similares a ITAM no tienen un efecto activador, sino más bien inhibidor. [8] [9] [10] Los mecanismos exactos de este fenómeno aún no están dilucidados.

Otros receptores fosforilados en tirosina no catalíticos llevan un motivo inhibidor conservado ( ITIM ) que, cuando se fosforila, da como resultado la inhibición de la vía de señalización mediante el reclutamiento de fosfatasas, a saber, SHP-1 , SHP-2 y SHIP1 . Esto sirve no sólo para la inhibición y regulación de las vías de señalización relacionadas con la señalización basada en ITAM, sino también para la terminación de la señalización. [11] [12] [13]

Variaciones genéticas

Mutaciones genéticas humanas raras están catalogadas en las bases de datos de variación genética humana [14] [15] [16] que, según se informa, pueden resultar en la creación o eliminación de ITIM e ITAM. [17]

Ejemplos

Los ejemplos que se muestran a continuación enumeran tanto las proteínas que contienen el ITAM como las proteínas que utilizan la señalización basada en ITAM con la ayuda de proteínas asociadas que contienen el motivo.

CD3γ , CD3δ , CD3ε , TYROBP (DAP12), FcαRI , FcγRI , FcγRII , FcγRIII , Dectin-1 , CLEC-1 , CD28 , CD72

Referencias

  1. ^ abc Abbas AK, Lichtman AH (2009), Inmunología básica: funciones y trastornos del sistema inmunológico (3 ed.), Filadelfia, PA: Saunders, ISBN 978-1-4160-4688-2
  2. ^ Humphrey, María Beth; Daws, Michael R.; Spusta, Steve C.; Niemi, Eréne C.; Torchia, James A.; Lanier, Lewis L.; Marinero, William E.; Nakamura, Mary C. (febrero de 2006). "TREM2, un receptor asociado a DAP12, regula la diferenciación y función de los osteoclastos" (PDF) . Revista de investigación de huesos y minerales . 21 (2): 237–245. doi :10.1359/JBMR.051016. ISSN  0884-0431. PMID  16418779. S2CID  34957715.
  3. ^ Paloneva, Juha; Mandelín, Jami; Kiialainen, Anna; Böhling, Tom; Prudlo, Johannes; Hakola, Panu; Haltia, Matti; Konttinen, Yrjö T.; Peltonen, Leena (18 de agosto de 2003). "La deficiencia de DAP12 / TREM2 da como resultado una alteración de la diferenciación de osteoclastos y características osteoporóticas". Revista de Medicina Experimental . 198 (4): 669–675. doi : 10.1084/jem.20030027 . ISSN  0022-1007. PMC 2194176 . PMID  12925681. 
  4. ^ Rogers, Neil C.; Flojo, Emma C.; Edwards, Alejandro D.; Nolte, Martijn A.; Schulz, Oliver; Schweighoffer, Edina; Williams, David L.; Gordon, Siamón; Tybulewicz, Víctor L.; Marrón, Gordon D.; Reis e Sousa, Caetano (abril de 2005). "La inducción de citoquinas dependientes de Syk por Dectin-1 revela una nueva vía de reconocimiento de patrones para las lectinas de tipo C". Inmunidad . 22 (4): 507–517. doi : 10.1016/j.immuni.2005.03.004 . ISSN  1074-7613. PMID  15845454.
  5. ^ Underhill, David M.; Rossnagle, Eddie; Lowell, Clifford A.; Simmons, Randi M. (1 de octubre de 2005). "Dectin-1 activa la tirosina quinasa Syk en un subconjunto dinámico de macrófagos para la producción reactiva de oxígeno". Sangre . 106 (7): 2543–2550. doi :10.1182/sangre-2005-03-1239. ISSN  0006-4971. PMC 1895265 . PMID  15956283. 
  6. ^ Suzuki-Inoue, Katsue; Más completo, Gemma LJ; García, Ángel; Eble, Johannes A.; Pöhlmann, Stefan; Inoue, Osamu; Gartner, T. Kent; Hughan, Sascha C.; Pearce, Andrew C.; Laing, Gavin D.; Theakston, R. David G. (15 de enero de 2006). "Un nuevo mecanismo de activación plaquetaria dependiente de Syk mediante el receptor de lectina tipo C CLEC-2". Sangre . 107 (2): 542–549. doi :10.1182/sangre-2005-05-1994. ISSN  0006-4971. PMID  16174766. S2CID  168505.
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  9. ^ O'Neill, Shannon K.; Getahún, Andrés; Gauld, Stephen B.; Merrell, Kevin T.; Tamir, Idán; Smith, Mia J.; Dal Porto, Joseph M.; Li, Quan-Zhen; Cambie, John C. (23 de noviembre de 2011). "La monofosforilación de los motivos ITAM CD79a y b inicia una cascada de señalización inhibidora mediada por fosfatasa SHIP-1 necesaria para la anergia de las células B". Inmunidad . 35 (5): 746–756. doi :10.1016/j.immuni.2011.10.011. ISSN  1074-7613. PMC 3232011 . PMID  22078222. 
  10. ^ Pfirsch-Maisonnas, Séverine; Aloulou, Meryem; Xu, Ting; Claver, Julián; Kanamaru, Yutaka; Tiwari, Meetu; Launay, Pedro; Monteiro, Renato C.; En blanco, Ulrich (19 de abril de 2011). "Trampas de señalización inhibidoras de ITAM que activan receptores con la fosfatasa SHP-1 para formar grupos de" inhibidores "polarizados" . Señalización científica . 4 (169): ra24. doi :10.1126/scisignal.2001309. ISSN  1945-0877. PMID  21505186. S2CID  206670699.
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