Las inmunoevasinas son proteínas expresadas por algunos virus que permiten al virus evadir el reconocimiento inmunológico al interferir con los complejos MHC I en la célula infectada, bloqueando así el reconocimiento de fragmentos de proteínas virales por los linfocitos T citotóxicos CD8 + . Con menor frecuencia, la presentación de antígenos MHC II y las moléculas propias inducidas también pueden ser atacadas. [1] [2] Algunas inmunoevasinas virales bloquean la entrada de péptidos en el retículo endoplasmático (RE) al atacar a los transportadores TAP . Las inmunoevasinas son particularmente abundantes en virus que son capaces de establecer infecciones a largo plazo del huésped, como los herpesvirus . [1]
Cada paso en la carga y presentación de péptidos en MHC I (o MHC II ) es un objetivo potencial para las inmunoevasinas virales. Estas pueden variar desde la orientación de MHC I para la degradación lisosomal o citoplasmática , el bloqueo del reconocimiento de TCR de MHC I, la inhibición del transporte de péptidos al ER o la retención de MHC I en el ER o pre- Golgi . Para MHC II, las posibles rutas de evasión incluyen la interrupción del ensamblaje de péptidos de MHC II, la evasión del reconocimiento de TCR, la degradación de MHC II y, por el contrario, la regulación negativa del correceptor CD4 . [1] La prevención de la activación de las células NK también puede desencadenarse por la inhibición de la presentación de moléculas propias inducidas ( ligandos de NKG2D ) o la presentación de moléculas propias (MHC I) (al mismo tiempo que se previene la interacción con los linfocitos T citotóxicos ). [3]
El HSV produce una proteína, ICP47, que se une a la superficie citosólica del TAP, impidiendo que los péptidos entren en el RE, lo que impide la reacción en cascada que lleva a la presentación del complejo MHC en la superficie celular. [4] [5]
A la inversa del HSV-1, la unión de ATP de TAP es inhibida por la proteína US6 de HCMV , lo que indirectamente resulta en una disminución del transporte de péptidos al RE. [1] [5] [6] La retención de MHC I en el RE y posiblemente también la inhibición de la función de tapasina pueden atribuirse a la proteína US3. [1] [5] [6] [7] [8] Las proteínas US2 y US11 envían el MHC I recién sintetizado a la degradación en el citoplasma dislocando el MHC I de la membrana del RE al citosol . [1] [5] [6] [8] UL16 es capaz de unirse a las moléculas inducidas MICB , ULBP1 y ULBP2 , ligandos para NKG2D en las células NK . [9] Otras inmunoevasinas, como UL40, UL18, UL141, UL142 y pp65 también juegan un papel en la evasión del reconocimiento de las células NK. [6]
En la infección por MCMV, la proteína m152 es capaz de retener MHC I en el compartimento intermedio ER-Golgi ( ERGIC ). [1] [3] [8] [10] Junto con el resto de la familia m145, las proteínas también pueden regular a la baja los ligandos de NKG2D, un grupo de receptores inducidos por sí mismos en las células NK. [2] [9] La proteína m06/gp48 se une a MHC I con la ayuda del complejo de proteína adaptadora y lo dirige para la degradación lisosomal desde la vía secretora. Otra proteína de MCMV, m04/gp34, puede unirse a MHC I en ER y, al transportarse a la membrana celular , obstaculiza la interacción de MHC I con TCR en las células T citotóxicas mientras inhibe la activación de las células NK y la citotoxicidad al exhibir moléculas de MHC I en la superficie celular. [1] [3] [10] Sin embargo, pueden requerirse proteínas virales adicionales para el transporte exitoso de MHC I unido a m04 a la membrana celular. [3]
La proteína ORF66 del VZV es, de manera similar a la proteína m152 en el MCMV, responsable de la retención de MHC I en ERGIC . [5]
Las proteínas K3 y K5 del KSHV aumentan la tasa de endocitosis y la posterior degradación del MHC I de la membrana celular. [1] [5] [7]
La proteína Nef es capaz de unirse directamente a las regiones citosólicas del MHC I y dirigirlas para su degradación en los lisosomas desde el trans-Golgi. [7] Las proteínas Nef y Vpu también pueden dirigir el correceptor CD4 para la degradación lisosomal (Nef) o proteosomal citosólica (Vpu), lo que afecta el reconocimiento de los péptidos unidos al MHC II. [1]
La proteína U21 es responsable de dirigir el MHC I desde la vía secretora para su degradación lisosomal. [1]
La molécula MHC II ( HLA-DR ) actúa como correceptor para la entrada del virus de Epstein-Barr (VEB) en la célula al unirse a la proteína viral gp42. Tras la escisión proteolítica y la secreción de gp42, la proteína puede unirse a MHC II, lo que dificulta la interacción con los linfocitos T colaboradores CD4+ . [1] La proteína BNLF2a, que está presente solo en la fase replicativa del ciclo de vida viral , funciona como un inhibidor de TAP, bloqueando tanto la unión de péptidos como de ATP. [5]
La inhibición de la interacción entre TAP y tapasina (necesaria para la carga de péptidos en el MHC I), así como la retención del MHC I en el RE, se logra mediante la proteína adenoviral E19. [1] [5]
La proteína mK3 actúa de múltiples maneras, incluida la desestabilización del complejo TAP y la dislocación de MHC I al citoplasma. [1] [5] [6]
La función TAP también puede ser inhibida por la proteína UL49.5 producida por el herpesvirus bovino 1 , el virus de la pseudorrabia y el herpesvirus equino 1. [ 1] [5]
Gracias a la investigación sobre inmunoevasinas, se aclararon varios mecanismos moleculares, como el mecanismo de procesamiento de MHC I, la presentación de péptidos independiente de TAP, las vías de presentación de antígenos independientes del complejo de carga de péptidos (PLC) de MHC I, la presentación cruzada y la degradación asociada a ER ( ERAD ). [5] En el futuro, el uso o eliminación de inmunoevasinas (donde los genes de inmunoevasina mutados o eliminados no interferirían con la presentación de antígenos en complejos MHC I tras la infección viral, lo que daría como resultado el reconocimiento y la orientación de las células infectadas por las células T) se puede utilizar para el desarrollo de vacunas para HCMV, terapia génica , trasplante e inmunoterapia específica para tumores . [5] [8]