Las células T asesinas naturales ( NKT ) son un grupo heterogéneo de células T que comparten propiedades tanto de las células T como de las células asesinas naturales . Muchas de estas células reconocen la molécula CD1d no polimórfica , una molécula presentadora de antígeno que se une a lípidos y glicolípidos propios y extraños . Constituyen sólo aproximadamente el 1% de todas las células T de sangre periférica . [1] Las células T asesinas naturales no deben confundirse con las células asesinas naturales ni con las células T asesinas (células T citotóxicas).
El término "células T NK" se utilizó por primera vez en ratones para definir un subconjunto de células T que expresaban el marcador NK1.1 (CD161) asociado a las células asesinas naturales (NK). Ahora se acepta generalmente que el término "células NKT" se refiere a células T restringidas a CD1d , presentes en ratones y humanos, algunas de las cuales coexpresan un receptor de células T semiinvariante y fuertemente sesgado y marcadores de células NK. [2]
Las células NKT son un subconjunto de células T que coexpresan un receptor de células T αβ, pero también expresan una variedad de marcadores moleculares que típicamente se asocian con las células NK, como NK1.1 . Las células NKT más conocidas se diferencian de las células T αβ convencionales en que sus receptores de células T tienen una diversidad mucho más limitada (NKT 'invariante' o 'tipo 1'). [3] Ellos y otras células T restringidas a CD1d (NKT 'tipo 2') reconocen lípidos y glicolípidos presentados por moléculas CD1d, un miembro de la familia CD1 de moléculas presentadoras de antígenos, en lugar de péptidos : complejos mayores de histocompatibilidad (MHC). Como tales, las células NKT son importantes para reconocer los glicolípidos de organismos como Mycobacterium , que causa la tuberculosis .
Las células NKT incluyen tanto las células NK1.1 + como NK1.1- , así como las células CD4 + , CD4- , CD8 + y CD8- . Las células T asesinas naturales también pueden compartir otras características con las células NK, como la expresión de CD16 y CD56 y la producción de granzimas . [4] [5]
Las células T asesinas naturales invariantes (iNKT) expresan altos niveles y dependen del regulador transcripcional dedo de zinc de la leucemia promielocítica para su desarrollo. [6] [7]
Se ha propuesto la clasificación de las células T asesinas naturales en tres grupos: [2]
El subconjunto más conocido de células NKT dependientes de CD1d expresa una cadena α invariante del receptor de células T (TCR) . Estas se conocen como células NKT tipo I o células NKT invariantes (iNKT). Se destacan por su capacidad para responder rápidamente a señales de peligro y citocinas proinflamatorias. Una vez activados, participan en funciones efectoras, como la transactivación de NK , la activación y diferenciación de células T , la activación de células B , la activación de células dendríticas y la actividad de presentación cruzada , y la activación de macrófagos .
Las células iNKT reconocen los antígenos lipídicos presentados por CD1d , una molécula presentadora de antígeno similar al complejo principal de histocompatibilidad de clase I no polimórfica . Estas células se conservan entre humanos y ratones. El TCR altamente conservado está formado por Va24-Ja18 emparejado con Vb11 en humanos, que es específico para los antígenos glicolípidos. [8] El antígeno más conocido de las células iNKT es la alfa-galactosilceramida (αGalCer), que es una forma sintética de una sustancia química purificada de la esponja de aguas profundas Agelas mauritianus. [9] Las células iNKT se desarrollan en el timo y se distribuyen hacia la periferia. Se encuentran más comúnmente en el hígado, pero también en el timo, el bazo, la sangre periférica, la médula ósea y el tejido adiposo. En comparación con los ratones, los humanos tienen menos células iNKT y una amplia variación en la cantidad de células iNKT circulantes. [8]
Actualmente, existen cinco subconjuntos principales de células iNKT distintas. Este subconjunto de células produce un conjunto diferente de citoquinas una vez activadas. Los subtipos iNKT1, iNKT2 e iNKT17 reflejan los subconjuntos de células Th en la producción de citoquinas. Además, existen subtipos especializados en funciones similares a las del folículo T y funciones reguladoras dependientes de IL-10 . [10] Una vez activadas, las células iNKT pueden afectar el tipo y la fuerza de una respuesta inmune. Participan en conversaciones cruzadas con otras células inmunes, como células dendríticas , neutrófilos y linfocitos . [11] La activación se produce mediante el compromiso con su TCR invariante. Las células iNKT también pueden activarse indirectamente mediante señalización de citocinas. [8]
Si bien las células iNKT no son muy numerosas, sus propiedades únicas las convierten en una célula reguladora importante que puede influir en el desarrollo del sistema inmunológico. [12] Se sabe que desempeñan un papel en enfermedades inflamatorias crónicas como enfermedades autoinmunes, asma y síndrome metabólico. En las enfermedades autoinmunes humanas, su número disminuye en la sangre periférica. No está claro si esto es una causa o un efecto de la enfermedad. La ausencia de exposición a microbios en las primeras etapas del desarrollo provocó un aumento de las células iNKT y de la morbilidad inmunitaria en un modelo de ratón. [13]
Tras su activación, las células NKT pueden producir grandes cantidades de interferón gamma , IL-4 y factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos , así como muchas otras citocinas y quimiocinas (como IL-2 , IL-13 , IL-17 , IL-21 y TNF-alfa ).
Las células NKT reconocen agentes lipídicos microbianos protegidos que son presentados por células presentadoras de antígeno que expresan CD1d. Esto sirve como vía para que las células NKT luchen contra las infecciones y mejoren la inmunidad humoral. Las células NKT brindan apoyo y ayuda a las células B, que actúan como defensa microbiana y ayudan a seleccionar vacunas de células B. [14]
Las células NKT parecen ser esenciales para varios aspectos de la inmunidad porque se ha demostrado que su disfunción o deficiencia conduce al desarrollo de enfermedades autoinmunes como la diabetes , enfermedades autoinflamatorias como la aterosclerosis y cánceres . Las células NKT han sido implicadas recientemente en la progresión de la enfermedad del asma humana. [15]
El potencial clínico de las células NKT radica en la rápida liberación de citoquinas (como IL-2, IFN-gamma, TNF-alfa e IL-4) que promueven o suprimen diferentes respuestas inmunes.
La mayoría de los ensayos clínicos con células NKT se han realizado con células asesinas inducidas por citoquinas (CIK). [dieciséis]
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