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Complejo mayor de histocompatibilidad

El complejo mayor de histocompatibilidad ( MHC ) es un locus grande en el ADN de los vertebrados que contiene un conjunto de genes polimórficos estrechamente relacionados que codifican proteínas de la superficie celular esenciales para el sistema inmunológico adaptativo . Estas proteínas de la superficie celular se denominan moléculas MHC .

El nombre de este locus proviene de su descubrimiento mediante el estudio de la compatibilidad de los tejidos trasplantados. [1] Estudios posteriores revelaron que el rechazo de tejido debido a incompatibilidad es sólo una faceta de la función completa de las moléculas del MHC: unirse a un antígeno derivado de autoproteínas o de patógenos, y llevar la presentación del antígeno a la superficie celular para su reconocimiento por parte del organismo. células T apropiadas . [2] Las moléculas de MHC median las interacciones de los leucocitos , también llamados glóbulos blancos (WBC), con otros leucocitos o con células del cuerpo. El MHC determina la compatibilidad del donante para el trasplante de órganos , así como la susceptibilidad a enfermedades autoinmunes .

En una célula, las moléculas proteicas del propio fenotipo del huésped o de otras entidades biológicas se sintetizan y degradan continuamente. Cada molécula de MHC en la superficie celular muestra un pequeño péptido (una fracción molecular de una proteína) llamado epítopo . [3] Los autoantígenos presentados impiden que el sistema inmunológico de un organismo se dirija a sus propias células. La presentación de proteínas derivadas de patógenos da como resultado la eliminación de la célula infectada por el sistema inmunológico.

La diversidad de la presentación de autoantígenos de un individuo , mediada por autoantígenos del MHC, se logra al menos de tres maneras: (1) el repertorio de MHC de un organismo es poligénico (a través de múltiples genes que interactúan); (2) la expresión del MHC es codominante (de ambos conjuntos de alelos heredados ); (3) Las variantes del gen MHC son altamente polimórficas (varían diversamente de un organismo a otro dentro de una especie ). [4] Se ha observado selección sexual en ratones macho que eligen aparearse con hembras con diferentes MHC. [5] Además, al menos para la presentación del MHC I, ha habido evidencia de empalme de péptidos antigénicos , que puede combinar péptidos de diferentes proteínas, aumentando enormemente la diversidad de antígenos. [6]

Descubrimiento

Las primeras descripciones del MHC fueron realizadas por el inmunólogo británico Peter Gorer en 1936. [7] Los genes del MHC se identificaron por primera vez en cepas de ratones endogámicos. Clarence Little trasplantó tumores de diferentes cepas y encontró rechazo de los tumores trasplantados según las cepas del huésped versus el donante. [8] George Snell crió selectivamente dos cepas de ratón, obtuvo una nueva cepa casi idéntica a una de las cepas progenitoras, pero que difería crucialmente en histocompatibilidad (es decir, compatibilidad de tejido tras el trasplante) y posteriormente identificó un locus MHC . [9] Más tarde , Jean Dausset demostró la existencia de genes MHC en humanos y describió el primer antígeno leucocitario humano, la proteína que ahora llamamos HLA-A2. Algunos años más tarde,  Baruj Benacerraf demostró que los genes polimórficos del MHC no sólo determinan la constitución única de antígenos de un individuo sino que también regulan la interacción entre las distintas células del sistema inmunológico. Estos tres científicos recibieron el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 1980 [10] por sus descubrimientos sobre “estructuras determinadas genéticamente en la superficie celular que regulan las reacciones inmunológicas”.

El primer MHC completamente secuenciado y anotado fue publicado para humanos en 1999 por un consorcio de centros de secuenciación del Reino Unido, Estados Unidos y Japón en Nature . [11] Era un "MHC virtual", ya que era un mosaico de diferentes individuos. En el mismo número de Nature se publicó un locus MHC mucho más corto procedente de pollos . [12] Se han secuenciado muchas otras especies y se ha estudiado la evolución del MHC, por ejemplo, en la zarigüeya gris de cola corta ( Monodelphis domestica ), un marsupial , el MHC abarca 3,95 Mb y produce 114 genes, 87 compartidos con humanos. [13] La variación genotípica del MHC marsupial se encuentra entre los mamíferos euterios y las aves , tomada como la codificación mínima del MHC, pero tiene una organización más cercana a la de los no mamíferos . Se creó la base de datos IPD-MHC [14] , que proporciona un depósito centralizado de secuencias del Complejo Mayor de Histocompatibilidad (MHC) de varias especies diferentes. La base de datos contiene 77 especies para la liberación del 19 de diciembre de 2019.

genes

El locus MHC está presente en todos los vertebrados con mandíbulas ; se supone que surgió hace unos 450 millones de años. [15] A pesar de la diferencia en el número de genes incluidos en el MHC de diferentes especies, la organización general del locus es bastante similar. El MHC habitual contiene alrededor de cien genes y pseudogenes, pero no todos participan en la inmunidad. En los seres humanos , la región MHC se encuentra en el cromosoma 6 , entre los marcadores genéticos flanqueantes MOG y COL11A2 (de 6p22.1 a 6p21.3, alrededor de 29 Mb a 33 Mb en el ensamblaje hg38), y contiene 224 genes que abarcan 3,6 mega pares de bases (3 600 000 bases). [11] Aproximadamente la mitad tiene funciones inmunes conocidas. El MHC humano también se denomina complejo HLA ( antígeno leucocitario humano ) (a menudo solo HLA). Del mismo modo, existen SLA (antígenos leucocitarios porcinos), BoLA (antígenos leucocitarios bovinos), DLA para perros, etc. Sin embargo, históricamente, el MHC en ratones se denomina sistema de histocompatibilidad 2 o simplemente H-2, en ratas, RT1, y en pollo – locus B. [ cita necesaria ]

La familia de genes MHC se divide en tres subgrupos: MHC clase I , MHC clase II y MHC clase III . Entre todos los genes presentes en el MHC, existen dos tipos de genes que codifican las proteínas, moléculas del MHC de clase I y moléculas del MHC de clase II , que están directamente implicadas en la presentación del antígeno . Estos genes son altamente polimórficos, 19031 alelos de HLA de clase I y 7183 de HLA de clase II están depositados para humanos en la base de datos IMGT. [dieciséis]

Proteínas

Receptor de células T formando complejo con MHC-I y MHC-II

MHC clase I

Las moléculas del MHC de clase I se expresan en algunas células nucleadas y también en las plaquetas (en esencia, todas las células excepto los glóbulos rojos ). Presenta epítopos para células T asesinas , también llamadas linfocitos T citotóxicos (CTL). Un CTL expresa receptores CD8, además de receptores de células T (TCR). Cuando el receptor CD8 de un CTL se acopla a una molécula del MHC de clase I, si el TCR del CTL encaja en el epítopo dentro de la molécula del MHC de clase I, el CTL provoca que la célula experimente una muerte celular programada por apoptosis . Por lo tanto, el MHC clase I ayuda a mediar la inmunidad celular , un medio principal para abordar los patógenos intracelulares , como los virus y algunas bacterias , incluidas las formas L bacterianas , el género bacteriano Mycoplasma y el género bacteriano Rickettsia . En humanos, el MHC de clase I comprende moléculas HLA-A , HLA-B y HLA-C . [ cita necesaria ]

La primera estructura cristalina de la molécula MHC de clase I, el HLA-A2 humano, se publicó en 1989. [17] La ​​estructura reveló que las moléculas MHC-I son heterodímeros , tienen una subunidad α pesada polimórfica cuyo gen se encuentra dentro del locus MHC y pequeñas. Subunidad invariante de β 2 microglobulina cuyo gen se encuentra normalmente fuera de ella. La cadena pesada polimórfica de la molécula MHC-I contiene una región extracelular N-terminal compuesta por tres dominios, α1, α2 y α3, hélice transmembrana para sostener la molécula MHC-I en la superficie celular y una cola citoplasmática corta. Dos dominios, α1 y α2, forman un surco profundo de unión de péptidos entre dos hélices α largas y el suelo del surco formado por ocho hebras β. Dominio α3 similar a inmunoglobulina implicado en la interacción con el correceptor CD8 . La β 2 microglobulina proporciona estabilidad al complejo y participa en el reconocimiento del complejo péptido-MHC de clase I por el correceptor CD8 . [18] El péptido está unido de forma no covalente al MHC-I y está sostenido por varias bolsas en la base del surco de unión del péptido. Las cadenas laterales de aminoácidos que son más polimórficas en los alelos humanos llenan la porción central y más ancha del surco de unión, mientras que las cadenas laterales conservadas se agrupan en los extremos más estrechos del surco.

Vista esquemática de las moléculas MHC clase I y MHC clase II

Las moléculas clásicas del MHC presentan epítopos para los TCR de los linfocitos T CD8+. Las moléculas no clásicas (MHC clase IB) exhiben polimorfismo, patrones de expresión y antígenos presentados limitados; este grupo se subdivide en un grupo codificado dentro de loci MHC (p. ej., HLA-E, -F, -G), así como en aquellos que no lo son (p. ej., ligandos de estrés como ULBP, Rae1 y H60); El antígeno/ligando de muchas de estas moléculas sigue siendo desconocido, pero pueden interactuar con cada una de las células T CD8+, células NKT y células NK. Se dedujo que el linaje evolutivo de MHC clase I no clásico más antiguo en humanos es el linaje que incluye las moléculas CD1 y PROCR (alias EPCR) y este linaje puede haberse establecido antes del origen de las especies de tetrápodos. [19] Sin embargo, el único linaje no clásico del MHC clase I para el cual existe evidencia de que se estableció antes de la separación evolutiva de Actinopterygii (peces con aletas radiadas) y Sarcopterygii (peces con aletas lobuladas más tetrápodos) es el linaje Z, del cual se encuentran miembros. , incluido en cada especie con MHC clase I clásico, en peces pulmonados y en todos los peces con aletas radiadas; [20] No se comprende por qué el linaje Z estaba bien conservado en los peces con aletas radiadas pero se perdió en los tetrápodos.

MHC clase II

El MHC de clase II puede expresarse condicionalmente en todos los tipos de células, pero normalmente ocurre sólo en células presentadoras de antígenos (APC) "profesionales": macrófagos , células B y, especialmente, células dendríticas (DC). Una APC toma una proteína antigénica , realiza el procesamiento del antígeno y devuelve una fracción molecular de la misma (una fracción denominada epítopo ) y la muestra en la superficie de la APC acoplada dentro de una molécula MHC de clase II ( presentación de antígeno ). En la superficie de la célula, el epítopo puede ser reconocido por estructuras inmunológicas como los receptores de células T (TCR). La región molecular que se une al epítopo es el paratopo .

En las superficies de las células T auxiliares se encuentran los receptores CD4, así como los TCR. Cuando la molécula CD4 de una célula T auxiliar ingenua se acopla a la molécula MHC clase II de una APC, su TCR puede encontrarse y unirse al epítopo acoplado dentro del MHC clase II. Este evento prepara a las células T vírgenes . Según el entorno local, es decir, el equilibrio de citocinas secretadas por las APC en el microambiente, la célula T auxiliar ingenua (Th 0 ) se polariza en una célula Th de memoria o en una célula Th efectora de fenotipo de tipo 1 (Th 1 ). , tipo 2 (Th 2 ), tipo 17 (Th 17 ), o regulador/supresor (T reg ), como se ha identificado hasta ahora, la diferenciación terminal de las células Th.

Por lo tanto, el MHC de clase II media la inmunización (o, si las APC polarizan las células Th 0 principalmente a las células Treg , la tolerancia inmune de) un antígeno . La polarización durante la exposición primaria a un antígeno es clave para determinar una serie de enfermedades crónicas , como las enfermedades inflamatorias intestinales y el asma , al sesgar la respuesta inmune que las células Th de memoria coordinan cuando su recuerdo se activa tras la exposición secundaria a antígenos similares. Las células B expresan MHC clase II para presentar antígenos a Th 0 , pero cuando sus receptores de células B se unen a epítopos coincidentes, interacciones que no están mediadas por el MHC, estas células B activadas secretan inmunoglobulinas solubles: moléculas de anticuerpos que median la inmunidad humoral .

Las moléculas del MHC de clase II también son heterodímeros, los genes de las subunidades α y β son polimórficos y están ubicados dentro de la subregión del MHC de clase II. El surco de unión a péptidos de las moléculas del MHC-II está formado por dominios N-terminales de ambas subunidades del heterodímero, α1 y β1, a diferencia de las moléculas del MHC-I, donde están involucrados dos dominios de la misma cadena. Además, ambas subunidades del MHC-II contienen hélice transmembrana y dominios de inmunoglobulina α2 o β2 que pueden ser reconocidos por los correceptores CD4 . [21] De esta manera, las moléculas del MHC acompañan qué tipo de linfocitos pueden unirse al antígeno dado con alta afinidad, ya que diferentes linfocitos expresan diferentes correceptores del receptor de células T (TCR).

Las moléculas del MHC de clase II en humanos tienen de cinco a seis isotipos . Las moléculas clásicas presentan péptidos a los linfocitos CD4+. Las moléculas no clásicas , accesorias, con funciones intracelulares, no están expuestas en las membranas celulares, sino en las membranas internas, ayudando con la carga de péptidos antigénicos en las moléculas clásicas del MHC de clase II. La importante molécula DM no clásica del MHC de clase II solo se encuentra en el nivel evolutivo de los peces pulmonados, [22] aunque también en peces más primitivos se encuentran tanto el MHC de clase II clásico como el no clásico. [23] [24]

MHC clase III

Las moléculas de clase III tienen funciones fisiológicas a diferencia de las clases I y II, pero están codificadas entre ellas en el brazo corto del cromosoma 6 humano. Las moléculas de clase III incluyen varias proteínas secretadas con funciones inmunes: componentes del sistema del complemento (como C2 , C4 y factor B ), citocinas (como TNF-α , LTA y LTB ) y proteínas de choque térmico .

Función

MHC es el antígeno tisular que permite que el sistema inmunológico (más específicamente las células T) se una, se reconozca y se tolere a sí mismo (autorreconocimiento). El MHC también es el acompañante de los péptidos intracelulares que forman complejos con los MHC y se presentan a los receptores de células T (TCR) como posibles antígenos extraños. MHC interactúa con TCR y sus correceptores para optimizar las condiciones de unión para la interacción TCR-antígeno, en términos de afinidad y especificidad de unión al antígeno, y efectividad de la transducción de señales.

Esencialmente, el complejo MHC-péptido es un complejo de autoantígeno/aloantígeno. Al unirse, las células T deberían, en principio, tolerar el autoantígeno, pero activarse cuando se exponen al aloantígeno. Los estados patológicos ocurren cuando se altera este principio.

Presentación del antígeno : las moléculas del MHC se unen tanto al receptor de células T como a los correceptores CD4 / CD8 en los linfocitos T , y el epítopo del antígeno contenido en el surco de unión del péptido de la molécula del MHC interactúa con el dominio variable similar a Ig del TCR para desencadenar Activación de células T [26]

Reacción autoinmune : tener algunas moléculas de MHC aumenta el riesgo de enfermedades autoinmunes más que tener otras. HLA-B27 es un ejemplo. No está claro exactamente cómo tener el tipo de tejido HLA-B27 aumenta el riesgo de espondilitis anquilosante y otras enfermedades inflamatorias asociadas, pero se han planteado la hipótesis de mecanismos que implican la presentación aberrante de antígenos o la activación de células T.

Alorreconocimiento de tejidos : las moléculas de MHC en complejo con epítopos peptídicos son esencialmente ligandos para los TCR. Las células T se activan uniéndose a los surcos de unión de péptidos de cualquier molécula del MHC que no fueron entrenadas para reconocer durante la selección positiva en el timo .

Procesamiento y presentación de antígenos.

Vía del MHC clase I : Las proteínas del citosol son degradadas por el proteosoma , liberando péptidos internalizados por el canal TAP en el retículo endoplásmico , asociándose allí con moléculas del MHC-I recién sintetizadas. Los complejos MHC-I/péptido entran en el aparato de Golgi , se glucosilan , entran en vesículas secretoras, se fusionan con la membrana celular y se exteriorizan en la membrana celular interactuando con los linfocitos T.

Los péptidos se procesan y presentan mediante dos vías clásicas:

Unión de péptidos para moléculas MHC de Clase I y Clase II , que muestra la unión de péptidos entre las paredes de la hélice alfa, sobre una base de hoja beta. Se muestra la diferencia en las posiciones de encuadernación. La Clase I principalmente hace contacto con los residuos de la cadena principal en las regiones carboxi y amino terminal, mientras que la Clase II principalmente hace contactos a lo largo de la cadena principal del residuo. La ubicación precisa de los residuos de unión está determinada por el alelo MHC. [28]

Restricciones de reconocimiento de linfocitos T

En su desarrollo en el timo , los linfocitos T son seleccionados para reconocer las moléculas MHC del huésped, pero no reconocer otros antígenos propios. Después de la selección, cada linfocito T muestra una especificidad dual: el TCR reconoce el MHC propio, pero sólo los antígenos no propios.

La restricción del MHC se produce durante el desarrollo de los linfocitos en el timo mediante un proceso conocido como selección positiva . Las células T que no reciben una señal de supervivencia positiva (mediada principalmente por células epiteliales del timo que presentan autopéptidos unidos a moléculas de MHC) a su TCR sufren apoptosis. La selección positiva garantiza que las células T maduras puedan reconocer funcionalmente las moléculas del MHC en la periferia (es decir, en otras partes del cuerpo).

Los TCR de los linfocitos T reconocen únicamente epítopos secuenciales , también llamados epítopos lineales , de únicamente péptidos y únicamente si están acoplados dentro de una molécula de MHC. ( Sin embargo, las moléculas de anticuerpos secretadas por células B activadas reconocen diversos epítopos ( péptidos , lípidos , carbohidratos y ácidos nucleicos ) y reconocen epítopos conformacionales , que tienen una estructura tridimensional ).

En la selección de pareja sexual

Las moléculas de MHC permiten la vigilancia del sistema inmunológico de la población de moléculas de proteínas en una célula huésped, y una mayor diversidad de MHC permite una mayor diversidad de presentación de antígenos . En 1976, Yamazaki et al demostraron una selección sexual de pareja por parte de ratones macho para hembras de un MHC diferente. Se han obtenido resultados similares con peces . [29] Algunos datos encuentran tasas más bajas de pérdida temprana del embarazo en parejas humanas con genes MHC diferentes. [30]

El MHC puede estar relacionado con la elección de pareja en algunas poblaciones humanas, una teoría que encontró apoyo en estudios de Ober y colegas en 1997, [31] así como de Chaix y colegas en 2008. [32] Sin embargo, estos últimos hallazgos han sido controvertidos. . [33] Si existe, el fenómeno podría estar mediado por el olfato , ya que el fenotipo MHC parece fuertemente involucrado en la fuerza y ​​el agrado del olor percibido de los compuestos del sudor . Los ésteres de ácidos grasos , como el undecanoato de metilo, el decanoato de metilo, el nonanoato de metilo, el octanoato de metilo y el hexanoato de metilo , muestran una fuerte conexión con el MHC. [34]

En 1995, Claus Wedekind descubrió que en un grupo de estudiantes universitarias que olieron camisetas usadas por estudiantes varones durante dos noches (sin desodorante, colonia o jabones perfumados), con diferencia la mayoría de las mujeres eligieron camisas usadas por hombres de diferentes MHC. una preferencia se invirtió si las mujeres tomaban anticonceptivos orales. [35] En 2005, en un grupo de 58 sujetos, las mujeres se mostraron más indecisas cuando se les presentaron MHC como los suyos, [36] aunque con los anticonceptivos orales, las mujeres no mostraron ninguna preferencia particular. [37] Ningún estudio muestra hasta qué punto la preferencia por el olor determina la selección de pareja (o viceversa).

Diversidad evolutiva

La mayoría de los mamíferos tienen variantes del MHC similares a las de los humanos, que presentan una gran diversidad alélica , especialmente entre los nueve genes clásicos (al parecer debido en gran medida a la duplicación genética ), aunque las regiones del MHC humanos tienen muchos pseudogenes . [38] Los loci más diversos, a saber, HLA-A, HLA-B y HLA-C, tienen aproximadamente 6000, 7200 y 5800 alelos conocidos, respectivamente. [39] Muchos alelos HLA son antiguos, a veces tienen una homología más estrecha con los alelos MHC de un chimpancé que con otros alelos humanos del mismo gen.

La diversidad alélica del MHC ha desafiado a los biólogos evolutivos en busca de una explicación. La mayoría postula la selección de equilibrio (ver polimorfismo (biología) ), que es cualquier proceso de selección natural mediante el cual ningún alelo es absolutamente más adecuado, como la selección dependiente de la frecuencia [40] y la ventaja de los heterocigotos . La coevolución patógena, como un tipo de selección equilibradora, postula que los alelos comunes están bajo la mayor presión patogénica, lo que impulsa la selección positiva de alelos poco comunes: objetivos móviles, por así decirlo, para los patógenos. A medida que disminuye la presión patogénica sobre los alelos previamente comunes, su frecuencia en la población se estabiliza y permanecen circulando en una población grande. [41] La deriva genética también es una fuerza impulsora importante en algunas especies. [42] [43] Es posible que los efectos combinados de algunos o todos estos factores causen la diversidad genética. [44]

También se ha sugerido la diversidad de MHC como un posible indicador de conservación, porque las poblaciones grandes y estables tienden a mostrar una mayor diversidad de MHC que las poblaciones más pequeñas y aisladas. [45] [46] Las poblaciones pequeñas y fragmentadas que han experimentado un cuello de botella poblacional generalmente tienen una menor diversidad de MHC. Por ejemplo, se ha observado una diversidad de MHC relativamente baja en el guepardo ( Acinonyx jubatus ), [47] el castor euroasiático ( Castor fibre ), [48] y el panda gigante ( Ailuropoda melanoleuca ). [49] En 2007, se atribuyó un papel a la baja diversidad de MHC en la susceptibilidad a enfermedades en el demonio de Tasmania ( Sarcophilus harrisii ), nativo de la aislada isla de Tasmania , de manera que un antígeno de un tumor transmisible, implicado en la enfermedad del tumor facial del diablo , parece ser reconocido como un autoantígeno . [50] Para compensar la endogamia , se han sugerido esfuerzos para mantener la diversidad genética en poblaciones de especies en peligro de extinción y de animales cautivos.

En los peces con aletas radiadas, como la trucha arco iris, el polimorfismo alélico en el MHC de clase II recuerda al de los mamíferos y se asigna predominantemente al surco de unión del péptido. [51] Sin embargo, en el MHC clase I de muchos peces teleósteos, el polimorfismo alélico es mucho más extremo que en los mamíferos en el sentido de que los niveles de identidad de secuencia entre los alelos pueden ser muy bajos y la variación se extiende mucho más allá del surco de unión del péptido. [51] [52] [20] Se ha especulado que este tipo de variación alélica del MHC clase I contribuye al rechazo del aloinjerto, lo que puede ser especialmente importante en los peces para evitar el injerto de células cancerosas a través de la mucosa de la piel. [53]

El locus MHC (6p21.3) tiene otros 3 loci parálogos en el genoma humano, a saber, 19pl3.1, 9q33-q34 y 1q21-q25. Se cree que los loci surgen de las duplicaciones de dos rondas en los vertebrados de un solo locus ProtoMHC, y las nuevas organizaciones de dominio de los genes MHC fueron el resultado de una duplicación cis posterior y una mezcla de exones en un proceso denominado "el Big Bang del MHC". ". [54] Los genes en este locus aparentemente están vinculados a la inmunidad intrínseca intracelular en el metazoo basal Trichoplax adhaerens . [55]

En el rechazo de trasplantes

En un procedimiento de trasplante, ya sea de órgano o de células madre , las propias moléculas del MHC actúan como antígenos y pueden provocar una respuesta inmune en el receptor, provocando así el rechazo del trasplante. Se identificaron moléculas de MHC y se les dio nombre por su papel en el rechazo de trasplantes entre ratones de diferentes cepas, aunque se necesitaron más de 20 años para aclarar el papel del MHC en la presentación de antígenos peptídicos a los linfocitos T citotóxicos (CTL). [56]

Cada célula humana expresa seis alelos del MHC de clase I (un alelo HLA-A, -B y -C de cada padre) y de seis a ocho alelos del MHC de clase II (un HLA-DP y -DQ, y uno o dos HLA-DR de cada padre, y combinaciones de estos). La variación del MHC en la población humana es alta, al menos 350 alelos para los genes HLA-A, 620 alelos para HLA-B, 400 alelos para DR y 90 alelos para DQ. Dos individuos cualesquiera que no sean gemelos, trillizos o nacimientos múltiples de orden superior expresarán diferentes moléculas de MHC. Todas las moléculas del MHC pueden mediar en el rechazo de trasplantes, pero HLA-C y HLA-DP, que muestran un bajo polimorfismo, parecen las menos importantes. [ se necesita aclaración ]

Cuando maduran en el timo, los linfocitos T se seleccionan por su incapacidad del TCR para reconocer antígenos propios; sin embargo, los linfocitos T pueden reaccionar contra el surco de unión de péptidos del MHC del donante, la región variable del MHC que contiene el epítopo del antígeno presentado para su reconocimiento por el TCR, el organismo compatible. paratope . Los linfocitos T del receptor toman el surco de unión al péptido incompatible como antígeno no propio. [ se necesita aclaración ]

El rechazo de trasplantes tiene varios tipos que se sabe que están mediados por MHC (HLA):

En todas las situaciones anteriores, la inmunidad se dirige al órgano trasplantado, sufriendo lesiones. Una prueba de reacción cruzada entre las células del donante potencial y el suero del receptor busca detectar la presencia de anticuerpos anti-HLA preformados en el receptor potencial que reconocen las moléculas HLA del donante, para prevenir el rechazo hiperagudo. En circunstancias normales, se evalúa la compatibilidad entre las moléculas HLA-A, -B y -DR. Cuanto mayor sea el número de incompatibilidades, menor será la tasa de supervivencia a cinco años. Las bases de datos globales de información sobre donantes mejoran la búsqueda de donantes compatibles.

La participación en el rechazo de trasplantes alogénicos parece ser una característica antigua de las moléculas del MHC, porque también en peces se observaron asociaciones entre los rechazos de trasplantes y la (des) coincidencia del MHC de clase I [57] [58] y MHC de clase II [59] .

biología HLA

Expresión codominante de genes HLA.

El MHC humano de clase I y II también se denomina antígeno leucocitario humano (HLA). Para aclarar el uso, parte de la literatura biomédica utiliza HLA para referirse específicamente a las moléculas de proteína HLA y reserva MHC para la región del genoma que codifica esta molécula, pero esta no es una convención consistente.

Los genes HLA más estudiados son los nueve genes MHC clásicos: HLA-A , HLA-B , HLA-C , HLA-DPA1 , HLA-DPB1 , HLA-DQA1 , HLA-DQB1 , HLA-DRA y HLA-DRB1 . En los seres humanos, el grupo de genes MHC se divide en tres regiones: clases I, II y III. Los genes A, B y C pertenecen a la clase I del MHC, mientras que los seis genes D pertenecen a la clase II.

Los alelos del MHC se expresan de forma codominante. [60] Esto significa que los alelos (variantes) heredados de ambos padres se expresan por igual:

El conjunto de alelos que está presente en cada cromosoma se denomina haplotipo MHC . En humanos, cada alelo HLA se nombra con un número. Por ejemplo, para un individuo determinado, su haplotipo podría ser HLA-A2, HLA-B5, HLA-DR3, etc. Cada individuo heterocigoto tendrá dos haplotipos MHC, uno de cada uno de los cromosomas paternos y maternos.

Los genes MHC son altamente polimórficos; Existen muchos alelos diferentes en los diferentes individuos dentro de una población. El polimorfismo es tan alto que, en una población mixta (no endogámica ), no hay dos individuos que tengan exactamente el mismo conjunto de moléculas MHC, a excepción de los gemelos idénticos .

Las regiones polimórficas de cada alelo están ubicadas en la región de contacto peptídico. De todos los péptidos que el MHC podría presentar, sólo un subconjunto se unirá con suficiente fuerza a cualquier alelo HLA determinado, por lo que al portar dos alelos para cada gen, cada uno de los cuales codifica especificidad para antígenos únicos, se puede presentar un conjunto mucho mayor de péptidos.

Por otro lado, dentro de una población, la presencia de muchos alelos diferentes garantiza que siempre habrá un individuo con una molécula MHC específica capaz de cargar el péptido correcto para reconocer un microbio específico. La evolución del polimorfismo del MHC garantiza que una población no sucumbirá a un patógeno nuevo o mutado, porque al menos algunos individuos podrán desarrollar una respuesta inmune adecuada para vencer al patógeno. Las variaciones en las moléculas del MHC (responsables del polimorfismo) son resultado de la herencia de diferentes moléculas del MHC, y no son inducidas por recombinación , como es el caso de los receptores de antígenos .

Debido a los altos niveles de diversidad alélica que se encuentran dentro de sus genes, el MHC también ha atraído la atención de muchos biólogos evolutivos . [61]

Ver también

notas y referencias

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Bibliografía

enlaces externos