Las células plasmáticas , también llamadas células B plasmáticas o células B efectoras , son glóbulos blancos que se originan en los órganos linfoides como células B [1] [2] y secretan grandes cantidades de proteínas llamadas anticuerpos en respuesta a que se les presenten sustancias específicas llamadas antígenos . Estos anticuerpos son transportados desde las células plasmáticas por el plasma sanguíneo y el sistema linfático hasta el lugar del antígeno diana (sustancia extraña), donde inician su neutralización o destrucción. Las células B se diferencian en células plasmáticas que producen moléculas de anticuerpos modeladas estrechamente a partir de los receptores de la célula B precursora. [3]
Las células plasmáticas son linfocitos grandes con abundante citoplasma y un aspecto característico al microscopio óptico . Tienen citoplasma basófilo y un núcleo excéntrico con heterocromatina en una disposición característica en forma de rueda de carro o de esfera de reloj. Su citoplasma también contiene una zona pálida que en microscopía electrónica contiene un extenso aparato de Golgi y centríolos . El abundante retículo endoplasmático rugoso combinado con un aparato de Golgi bien desarrollado hace que las células plasmáticas sean muy adecuadas para secretar inmunoglobulinas. [4] Otros orgánulos en una célula plasmática incluyen ribosomas, lisosomas, mitocondrias y la membrana plasmática. [ cita necesaria ]
Las células plasmáticas terminalmente diferenciadas expresan relativamente pocos antígenos de superficie y no expresan marcadores comunes de células pan-B, como CD19 y CD20 . En cambio, las células plasmáticas se identifican mediante citometría de flujo por su expresión adicional de CD138 , CD78 y el receptor de interleucina-6 . En humanos, CD27 es un buen marcador de células plasmáticas; Las células B vírgenes son CD27−, las células B de memoria son CD27+ y las células plasmáticas son CD27++. [5]
El antígeno de superficie CD138 (syndecan-1) se expresa en niveles elevados. [6]
Otro antígeno de superficie importante es el CD319 (SLAMF7). Este antígeno se expresa en niveles elevados en las células plasmáticas humanas normales. También se expresa en células plasmáticas malignas en el mieloma múltiple. En comparación con CD138, que desaparece rápidamente ex vivo, la expresión de CD319 es considerablemente más estable. [7]
Después de abandonar la médula ósea, la célula B actúa como una célula presentadora de antígeno (APC) e internaliza los antígenos nocivos, que son captados por la célula B mediante endocitosis mediada por receptores y procesados. Se cargan fragmentos del antígeno (que ahora se conocen como péptidos antigénicos ) en moléculas del MHC II y se presentan en su superficie extracelular a las células T CD4+ (a veces llamadas células T auxiliares ). Estas células T se unen a la molécula del antígeno MHC II y provocan la activación de las células B. Este es un tipo de protección para el sistema, similar a un método de autenticación de dos factores . Primero, las células B deben encontrar un antígeno extraño y luego deben ser activadas por las células T auxiliares antes de que se diferencien en células específicas. [8]
Tras la estimulación por parte de una célula T, que generalmente ocurre en los centros germinales de órganos linfoides secundarios como el bazo y los ganglios linfáticos , la célula B activada comienza a diferenciarse en células más especializadas. Las células B del centro germinal pueden diferenciarse en células B de memoria o células plasmáticas. La mayoría de estas células B se convertirán en plasmablastos (o "células plasmáticas inmaduras") y, finalmente, en células plasmáticas, y comenzarán a producir grandes volúmenes de anticuerpos. Algunas células B sufrirán un proceso conocido como maduración de afinidad . [9] Este proceso favorece, mediante la selección de la capacidad de unirse al antígeno con mayor afinidad, la activación y el crecimiento de clones de células B capaces de secretar anticuerpos de mayor afinidad por el antígeno. [10]
La célula sanguínea más inmadura que se considera del linaje de células plasmáticas es el plasmablasto. [11] Los plasmablastos secretan más anticuerpos que las células B, pero menos que las células plasmáticas. [12] Se dividen rápidamente y todavía son capaces de internalizar antígenos y presentarlos a las células T. [12] Una célula puede permanecer en este estado durante varios días y luego morir o diferenciarse irrevocablemente en una célula plasmática madura y completamente diferenciada. [12] La diferenciación de células B maduras en células plasmáticas depende de los factores de transcripción Blimp-1 / PRDM1 , BCL6 e IRF4 . [10]
A diferencia de sus precursores, las células plasmáticas no pueden cambiar de clase de anticuerpos , no pueden actuar como células presentadoras de antígenos porque ya no presentan MHC-II y no captan antígenos porque ya no presentan cantidades significativas de inmunoglobulina en la superficie celular. [12] Sin embargo, la exposición continua al antígeno a través de esos bajos niveles de inmunoglobulina es importante, ya que determina en parte la vida útil de la célula. [12]
La vida útil, la clase de anticuerpos producidos y la ubicación a la que se mueve la célula plasmática también dependen de señales, como las citoquinas , recibidas de la célula T durante la diferenciación. [13] La diferenciación a través de una estimulación antigénica independiente de las células T (estimulación de una célula B que no requiere la participación de una célula T) puede ocurrir en cualquier parte del cuerpo [9] y da como resultado células de vida corta que secretan anticuerpos IgM. [13] Los procesos dependientes de las células T se subdividen en respuestas primarias y secundarias: una respuesta primaria (lo que significa que la célula T está presente en el momento del contacto inicial de la célula B con el antígeno) produce células de vida corta que permanecen en las regiones extramedulares de los ganglios linfáticos; una respuesta secundaria produce células de vida más larga que producen IgG e IgA y con frecuencia viajan a la médula ósea. [13] Por ejemplo, las células plasmáticas probablemente secretarán anticuerpos IgG3 si maduran en presencia de la citoquina interferón-gamma . Dado que la maduración de las células B también implica una hipermutación somática (un proceso que se completa antes de la diferenciación en una célula plasmática), estos anticuerpos suelen tener una afinidad muy alta por su antígeno.
Las células plasmáticas sólo pueden producir un único tipo de anticuerpo en una única clase de inmunoglobulina. En otras palabras, cada célula B es específica de un único antígeno, pero cada célula puede producir varios miles de anticuerpos coincidentes por segundo. [14] Esta prolífica producción de anticuerpos es una parte integral de la respuesta inmune humoral .
Los hallazgos actuales sugieren que después del proceso de maduración por afinidad en los centros germinales, las células plasmáticas se convierten en uno de dos tipos de células: células plasmáticas de vida corta (SLPC) o células plasmáticas de vida larga (LLPC). Las LLPC residen principalmente en la médula ósea durante un largo período de tiempo y secretan anticuerpos, proporcionando así protección a largo plazo. LLPC puede mantener la producción de anticuerpos durante décadas o incluso durante toda la vida de un individuo [15] [16] y, a diferencia de las células B, LLPC no necesita reestimulación de antígenos para generar anticuerpos. La población de LLPC humana se puede identificar como células CD19 – CD38 hi CD138 + . [17]
La supervivencia a largo plazo de LLPC depende de un entorno específico en la médula ósea, el nicho de supervivencia de las células plasmáticas. [18] La eliminación de un LLPC de su nicho de supervivencia da como resultado su rápida muerte. Un nicho de supervivencia sólo puede soportar un número limitado de LLPC, por lo que el entorno del nicho debe proteger sus células LLPC pero ser capaz de aceptar recién llegados. [19] [20] El nicho de supervivencia de las células plasmáticas se define por una combinación de factores celulares y moleculares y, aunque aún no se ha definido adecuadamente, moléculas como IL-5 , IL-6 , TNF-α , células estromales derivadas Se ha demostrado que el factor 1α y la señalización a través de CD44 desempeñan un papel en la supervivencia de LLPC. [21] LLPC también se puede encontrar, en menor grado, en el tejido linfoide asociado al intestino (GALT), donde producen anticuerpos IgA y contribuyen a la inmunidad de las mucosas. Hallazgos recientes sugieren que las células plasmáticas en el intestino no necesariamente necesitan generarse de novo a partir de células B activas, sino que también hay PC de larga vida, lo que sugiere la existencia de un nicho de supervivencia similar. [22] También se han descrito nichos específicos de tejido que permiten la supervivencia de LLPC en tejidos linfoides asociados a la nariz (NALT), tejidos linfoides amigdalinos humanos y mucosa humana o tejidos linfoides asociados a mucosas (MALT). [23] [24] [25] [26]
Originalmente se pensaba que la producción continua de anticuerpos era el resultado de la reposición constante de células plasmáticas de vida corta mediante la reestimulación de las células B de memoria. Sin embargo, hallazgos recientes muestran que algunas PC son verdaderamente duraderas. La ausencia de antígenos y el agotamiento de las células B no parecen tener efecto sobre la producción de anticuerpos de alta afinidad por parte del LLPC. El agotamiento prolongado de las células B (con tratamiento con anticuerpos monoclonales anti-CD20 que afecta a las células B pero no a las PC) tampoco afectó los títulos de anticuerpos. [27] [28] [29] Las LLPC secretan altos niveles de IgG independientemente de las células B. Las LLPC en la médula ósea son la principal fuente de IgG circulante en humanos. [30] Aunque la producción de IgA se asocia tradicionalmente con sitios de la mucosa, algunas células plasmáticas en la médula ósea también producen IgA. [31] Se ha observado que LLPC en la médula ósea produce IgM . [32]
El plasmocitoma , el mieloma múltiple , la macroglobulinemia de Waldenström , la enfermedad de las cadenas pesadas y la leucemia de células plasmáticas son cánceres de las células plasmáticas. [33] El mieloma múltiple se identifica con frecuencia porque las células plasmáticas malignas continúan produciendo un anticuerpo, que puede detectarse como una paraproteína . La gammapatía monoclonal de significado indeterminado (GMSI) es una discrasia de células plasmáticas caracterizada por la secreción de una proteína del mieloma en la sangre y puede provocar mieloma múltiple. [34]
Se cree que la inmunodeficiencia variable común se debe a un problema en la diferenciación de linfocitos a células plasmáticas. El resultado es un nivel bajo de anticuerpos séricos y riesgo de infecciones.
La amiloidosis primaria (AL) es causada por el depósito de un exceso de cadenas ligeras de inmunoglobulinas secretadas por las células plasmáticas.