En hematología , las discrasias de células plasmáticas (también denominadas trastornos de células plasmáticas y enfermedades proliferativas de células plasmáticas ) son un espectro de gammapatías monoclonales progresivamente más graves en las que un clon o múltiples clones de células plasmáticas premalignas o malignas (a veces en asociación con células linfoplasmacitoides o linfocitos B ) producen en exceso y secretan en el torrente sanguíneo una proteína de mieloma , es decir, un anticuerpo monoclonal anormal o parte del mismo. La excepción a esta regla es el trastorno denominado mieloma múltiple no secretor; este trastorno es una forma de discrasia de células plasmáticas en la que no se detecta proteína de mieloma en suero u orina (al menos según lo determinado por métodos de laboratorio convencionales) de individuos que tienen evidencia clara de un aumento de células plasmáticas clonales de médula ósea y/o evidencia de lesión tisular mediada por células plasmáticas clonales (p. ej. tumores plasmocitoma ). Aquí, un clon de células plasmáticas se refiere a un grupo de células plasmáticas que son anormales porque tienen una identidad genética idéntica y, por lo tanto, son descendientes de una única célula ancestral genéticamente distinta.
En un extremo de este espectro de trastornos hematológicos , la detección de una de estas proteínas de mieloma en la sangre o la orina de un individuo se debe a un trastorno común y clínicamente silencioso denominado MGUS , es decir, gammapatía monoclonal de significado incierto. En el otro extremo de este espectro, la detección de la proteína mieloide se debe a una neoplasia maligna hematológica , es decir , mieloma múltiple , macroglobulinemia de Waldenström u otra neoplasia asociada a células B , que se ha desarrollado, a menudo de manera gradual, a partir de sus precursores MGUS. [1] [2]
La importancia clínica de comprender este espectro de enfermedades es que se puede utilizar para: a) asesorar a las personas sobre la probabilidad de que su condición progrese a una fase maligna; b) monitorear a las personas para detectar las muchas complicaciones que pueden ocurrir en cualquier etapa de las discrasias para que puedan tratarse para evitar o reducir sus impactos clínicos; y c) monitorear a los pacientes para detectar transiciones a malignidad para que la malignidad pueda tratarse en una etapa temprana cuando los resultados del tratamiento son mejores. [3] A menos que se indique lo contrario, el asesoramiento y el seguimiento que se brindan aquí son los recomendados por el Grupo de trabajo internacional sobre mieloma en 2014 [4] y actualizados en 2016. [5]
Las células plasmáticas son elementos efectores clave del sistema inmunitario adaptativo . Contribuyen a la inmunidad mediante la producción de anticuerpos que se unen a antígenos específicos que, por lo general, se encuentran en la superficie de los patógenos invasores y las sustancias extrañas y, por lo tanto, inician el proceso de neutralización. Las células plasmáticas se desarrollan a partir de linfocitos B (es decir, células B), que son estimulados para experimentar este desarrollo madurativo por los linfocitos T durante el procesamiento de estos antígenos por parte de estas últimas células. A medida que son estimuladas para convertirse en células plasmáticas, las células B reestructuran partes de su genoma en un esfuerzo por crear un nuevo gen que codifique un anticuerpo funcional. En los humanos, los anticuerpos se componen de dos cadenas pesadas idénticas que son de los subtipos gamma (γ), alfa (α), épsilon (ε), delta (δ) o mu (μ) y dos cadenas ligeras idénticas que son de los subtipos kappa (κ) o lambda (λ). Los anticuerpos se clasifican como IgG , IgA , IgE , IgD e IgM según estén compuestos por cadenas pesadas γ, α, ε, δ o μ, respectivamente. La formación de los genes que producen estos anticuerpos requiere que las células B y/o sus células plasmáticas descendientes muten, rompan y recombinen varios genes en el locus de unión al antígeno de la cadena pesada de inmunoglobulina en el brazo largo (es decir, "q") del cromosoma 14 humano en la posición 32.33 (anotado como 14q32.33) y el locus de unión al antígeno de la cadena ligera de inmunoglobulina en el brazo q del cromosoma 22 en la posición 11.2 (es decir, 22 q11.2) mediante procesos denominados recombinación V(D)J , hipermutación somática y cambio de clase de inmunoglobulina . Estos cambios genómicos pueden salir mal al colocar un gen que controla el crecimiento y/o la supervivencia celular adyacente a un promotor de gen de anticuerpo normalmente muy activo y/o al causar la formación de cromosomas adicionales (ver trisomía) .) o cromosomas con grandes deleciones que resultan en la sobreexpresión o subexpresión, respectivamente, de genes que controlan el crecimiento y/o supervivencia celular. Como consecuencia de estos "cambios genómicos primarios", se desarrolla un clon de células en expansión; sobreproduce y secreta un anticuerpo monoclonal IgM, IgG, IgA, IgE o IgD, una cadena ligera κ o λ, una cadena pesada α, γ o μ o, muy raramente, fragmentos de estas proteínas; y puede acumular "cambios genómicos secundarios" que hacen que se vuelvan malignos. Las proteínas monoclonales sobreproducidas, denominadas proteínas de mieloma, circulan comúnmente en la sangre, pueden acumularse en la orina y son el sello distintivo de las discrasias de células plasmáticas, incluidas sus formas más malignas, a saber, el mieloma múltiple , el mieloma múltiple de cadena ligera y la leucemia de células plasmáticas . [6] [7] [8] El mieloma múltiple secretor de IgG, secretor de IgA y secretor de cadena ligera representa el 52%, 21% y 16%, respectivamente, de todos los casos de mieloma múltiple; estos mielomas están asociados con varios tipos de aberraciones y mutaciones cromosómicas. El mieloma múltiple secretor de IgD ocurre en solo el 1% al 2% de los casos de mieloma múltiple y se asocia comúnmente con mutaciones somáticas en el gen que codifica la región gV (es decir, variable) del anticuerpo monoclonal. El mieloma múltiple secretor de IgE se ha informado en <50 casos hasta 2013 y se asocia característicamente con translocaciones entre los brazos q del cromosoma 11 y 14 , es decir, translocaciones t(11;14)(q13;q32). [9]
En otros casos, las células plasmáticas y/o las células linfoplasmacitoides (un tipo de célula B similar y posiblemente precursora de las células plasmáticas) sufren otros tipos de mutaciones que conducen a la producción de una proteína de mieloma IgM. La sobreproducción de esta proteína de mieloma puede progresar a una forma diferente de neoplasia maligna de células plasmáticas/células linfoplasmacitoides, la macroglobulinemia de Waldenström . Las mutaciones genéticas que se cree que están involucradas en el desarrollo y/o progresión de esta última enfermedad incluyen la mutación L265P en el gen MYD88 encontrada en >90% de los pacientes con macroglobulinemia de Waldenström, así como varias mutaciones en el gen CXCR encontradas en 27% a 40% de los pacientes con macroglobulinemia de Waldenström. [6] [7] [10] [11]
Las células plasmáticas clonales implicadas en las discrasias de células plasmáticas exhiben un alto grado de inestabilidad genética . Por ejemplo, la población de células plasmáticas clonales formada por alteraciones genéticas iniciales que conducen al mieloma múltiple contiene células que desarrollan cambios genéticos adicionales que mejoran su supervivencia, proliferación, daño tisular y capacidades metastásicas. Esto permite que los nuevos clones celulares desplacen a los clones celulares más antiguos y, por lo tanto, establezcan una enfermedad más maligna. La repetición de tales cambios genéticos subyace a la evolución de una discrasia de células plasmáticas clínicamente silenciosa a una malignidad manifiesta. [6] [7] [11] Los cambios genéticos progresivos en las células plasmáticas clonales incluyen la acumulación de numerosos polimorfismos de un solo nucleótido , aumentos y disminuciones en el número de copias de genes y cromosomas y translocaciones cromosómicas . Los genes afectados incluyen aquellos que regulan la estabilidad del genoma en sí (p. ej. , KIF2B [12] ), así como la activación celular, la proliferación y la apoptosis (p. ej. , CIDEC, [13] TP52 , ATM , KRAS , NRAS , Wnt y NF-κB ). En la forma más maligna de discrasias de células plasmáticas, la leucemia primaria de células plasmáticas, la población de células plasmáticas contiene >1900 alteraciones distintas del ADN en >600 genes. [14]
En general, las discrasias de células plasmáticas se definen por 1) la presencia de estas células plasmáticas clonales genéticamente inestables, células linfoplasmacitoides o células B que se infiltran en la médula ósea o forman masas diferenciadas en el hueso y/o en otros tejidos, según se define mediante la biopsia de los tejidos afectados, y 2) la presencia de las proteínas de mieloma de estas células (es decir, anticuerpo monoclonal intacto, cadena ligera libre, cadena pesada libre, versión acortada de estas proteínas o cualquier combinación de estas proteínas) en sangre y/o orina, según se define mediante varios tipos de electroforesis en gel . Obviamente, el último criterio no se aplica a los raros casos de mieloma no secretor verdadero. [6]
Las proteínas del mieloma se forman como resultado de mutaciones genéticas en lugar de respuestas fisiológicas de remodelación genética a un antígeno extraño instigador : por lo general, estas proteínas no son funcionales. Sin embargo, a veces causan daño tisular grave, siendo el riñón un objetivo particularmente vulnerable. Los efectos tóxicos de las proteínas monoclonales pueden ocurrir en etapas tempranas en el espectro de discrasia de células plasmáticas y requieren tratamiento independientemente de los efectos destructivos de masa o tejido de las células productoras de proteínas del mieloma. Las toxicidades de las proteínas del mieloma incluyen:
La gammapatía monoclonal de significado incierto (GMSI) se define como la presencia en la sangre o la orina de un anticuerpo monoclonal , una cadena pesada de anticuerpo o una cadena ligera de anticuerpo en una persona que no presenta síntomas ni signos de una discrasia de células plasmáticas más grave. La afección se descubre típicamente como un hallazgo incidental cuando se realiza una electroforesis de proteínas séricas por diversas razones no relacionadas con las discrasias de células plasmáticas. La electroforesis de proteínas generalmente detecta uno de los siguientes patrones de picos de proteína de mieloma monoclonal que representan: a) IgG , IgA , IgE , IgE o IgM intactas ; b) IgG, IgA, IgE, IgD o IgM intactas más altas concentraciones de una cadena ligera κ o λ libre (es decir, no unida a una cadena pesada); c) una cadena κ libre en gran exceso de una cadena λ o una cadena λ libre en gran exceso de una cadena κ; y d) cadenas pesadas libres γ, δ o μ no unidas a una cadena ligera (no se han informado picos de proteína de mieloma de cadena pesada α y ε libres). Entre los casos de MGUS que expresan un anticuerpo intacto, el 70 %, 15 %, 12 % y 3 % expresan IgG, IgM, IgA o dos de estas proteínas M, respectivamente, con o sin niveles excesivos de una cadena ligera; estos casos representan ~80 % de todos los MGUS. Alrededor del 20 % de los casos de MGUS expresan cadenas ligeras κ o λ. Como grupo, estos hallazgos de MGUS ocurren más comúnmente en hombres y son ~2 veces más comunes en individuos de ascendencia africana que en caucásicos. [2] [17] Los casos de MGUS que expresan cadenas pesadas libres γ, δ o μ son extremadamente raros. [17] [11] La MGUS se clasifica en los siguientes subtipos según la identidad y los niveles de las proteínas de mieloma detectadas, así como los pronósticos de enfermedad progresiva indicados por estos hallazgos de proteínas de mieloma. [ cita requerida ]
La GMSI no IgM, comúnmente denominada GMSI, se diagnostica en individuos que presentan una proteína monoclonal sérica IgG, IgD, IgA o IgE con o sin niveles elevados de cadenas ligeras κ o λ libres en sangre y/o orina. Estos pacientes suelen mostrar también pequeños aumentos en las células plasmáticas de la médula ósea. Otros requisitos para el diagnóstico de GMSI no IgM son: a) células plasmáticas clonales de la médula ósea <10% del total de células nucleadas; b) ausencia de cualquiera de los cuatro criterios CRAB (los criterios CRAB son C = niveles séricos de calcio >1 miligramo / decilitro por encima de los valores normales y/o un nivel sérico >11 miligramos/decilitro; R = insuficiencia renal definida por una tasa de filtración glomerular <40 mililitros /minuto y/o una creatinina sérica >2 gramos /decilitro debido a daño renal inducido por proteína de mieloma; A = anemia , definida por un nivel de hemoglobina en sangre >2 gramos/decilitro por debajo de lo normal y/o <10 gramos/decilitro debido a la discrasia de células plasmáticas en lugar de, por ejemplo, deficiencia de hierro o pérdida de sangre; B = lesiones óseas, es decir, ≥1 lesión ósea lítica (es decir, reabsorción ósea) debido a un plasmocitoma detectado por radiografía esquelética , tomografía computarizada o tomografía por emisión de positrones-tomografía computarizada ); c) no hay evidencia de un plasmocitoma en el hueso o tejidos blandos, de amiloidosis , o de otro trastorno de células plasmáticas; d) una proporción de cadenas ligeras séricas libres (es decir, proporción de cadenas ligeras κ/λ o λ/κ libres) menor a 100, siempre que la concentración de cadena ligera más alta sea >100 miligramos/ litro ; y e) un recuento absoluto de células plasmáticas sanguíneas circulantes de <2x10 9 y/o <20% del total de células nucleadas circulantes. [2] [18] [19] La presencia de cualquiera de los últimos hallazgos indica que la discrasia de células plasmáticas ha progresado más allá de la etapa de MGUS. [ cita requerida ]
La MGUS no IgM es una enfermedad relativamente estable que afecta al 3% de las personas de 50 años y al 5% de las personas de 70 años; en promedio, progresa a mieloma múltiple a una tasa de 0,5-1% de casos por año, según se define en estudios de seguimiento de pacientes durante un período de 25 años. Un estudio realizado por la Clínica Mayo encontró que la MGUS asociada con proteínas de mieloma no IgG o con niveles de proteína de mieloma sérico superiores a 15 gramos/litro tenía un mayor riesgo por año de progresión a mieloma múltiple. Un grupo de estudio español encontró que los pacientes con MGUS que mostraban aneuploidía (es decir, número anormal de cromosomas) en células de la médula ósea o >95% de células plasmáticas residentes de la médula ósea que son de naturaleza clonal también tenían un mayor riesgo por año de progresión a mieloma. [6] En un estudio más reciente, los pacientes con MGUS que tenían ninguno, 1, 2 o 3 de los tres factores de riesgo siguientes, niveles séricos de proteína M >15 gramos/litro, un isotipo no IgG y proporciones anormales de cadenas ligeras libres, tenían 5, 32, 37 y 58% de posibilidades, respectivamente, de progresar a mieloma múltiple dentro de 20 años. En otro estudio, los pacientes con MGUS con ninguno, 1 o 2 de los siguientes factores de riesgo, >95% de células plasmáticas de médula ósea que son de naturaleza clonal y un aumento del 10% o más en los niveles de sus proteínas monoclonales dentro de 3 años, tenían 2, 16 y 72% de riesgos, respectivamente, de progresión dentro de 7 años. [3] Sin embargo, las estimaciones sobre los riesgos de progresión para algunos de estos parámetros son provisionales y están sujetas a cambios. Por ejemplo, la forma IgA de MGUS, si bien alguna vez se consideró que tenía un peor pronóstico que la MGUS IgG, en un estudio más reciente se encontró que tenía un pronóstico similar al de la MGUS IgG. [20]
Aunque tradicionalmente se clasifica como tal, no está claro que la MGUS IgM sea una discrasia de células plasmáticas clonal. La MGUS IgM implica un aumento de un derivado de células B con características morfológicas tanto de células plasmáticas como de linfocitos, es decir, células linfoplasmocíticas. Los estudios indican que tanto las células plasmáticas como las células linfoblásticas se infiltran en los tejidos afectados y que uno o quizás ambos tipos de células albergan mutaciones en a) el gen MYD88 (~20% en MGUS IgM y >90% en neoplasias malignas relacionadas con IgM), casi todas las cuales son mutaciones L265P (es decir, cambio de leucina a prolina en la posición del aminoácido 265 de la proteína MYK88 , lo que hace que la proteína esté continuamente activa en la estimulación de las mismas vías de activación celular que los receptores tipo Toll activan de forma intermitente y fisiológica); b) el gen CXCR4 (8% en MGUS IgM, 25% en neoplasias malignas relacionadas con IgM); y c) aumento del número de copias de genes debido a reordenamientos cromosómicos (36% en MGUS IgM, 82% en neoplasias malignas relacionadas con IgM). [17] Está claro que cada tipo de célula contribuye a diferentes características de las neoplasias malignas IgM, pero no está claro que las células plasmáticas clonales sean fundamentales para el desarrollo o la progresión de la MGUS IgM. [17] En todos los casos, la MGUS IgM se diagnostica en individuos que tienen niveles séricos de IgM inferiores a 30 gramos/litro; tienen menos del 10% de células nucleadas de la médula ósea con morfología linfoplasmocítica y no tienen síntomas o hallazgos de disfunción de órganos terminales atribuidos a la macroglobulinemia de Waldenström , como anemia , disminución de cualquier recuento de glóbulos blancos , enfermedad por crioaglutininas , hiperviscosidad de la sangre, linfadenopatía , hepatomegalia , esplenomegalia , neuropatía periférica , crioglobulinemia o síntomas constitucionales . [2] [8] [17]
Puede haber un aumento modesto en la incidencia de MGUS IgM en personas de ascendencia africana. Un estudio de 213 personas diagnosticadas con MGUS IgM encontró que el 10% a los 5 años y el 24% a los 15 años progresaron a enfermedades más graves relacionadas con IgM, incluyendo linfoma no Hodgkin , macroglobulinemia de Waldenstorm, amiloidosis sistémica y leucemia linfocítica crónica . Un segundo estudio a largo plazo de 116 personas con MGUS IgM encontró un riesgo 15 veces mayor de progresar a una neoplasia maligna linfoide, principalmente a macroglobulinemia de Waldenstorm. En general, la progresión a uno de estos resultados malignos ocurre a una tasa del 2% al 3% por año. Las personas con niveles séricos más altos de IgM o niveles séricos de albúmina más bajos progresan a tasas más rápidas que aquellas con niveles normales de estos parámetros. [17]
Las personas diagnosticadas con MGUS de cadena ligera normalmente no expresan niveles detectables de una proteína de mieloma intacta IgG, IgA, IgD, IgE o IgM en su sangre. En cambio, sobreexpresan una cadena ligera de inmunoglobulina monoclonal aberrante libre κ (es decir, kappa) o λ (es decir, lambda) . Para el diagnóstico, las cadenas ligeras libres κ y λ se cuantifican mediante métodos inmunológicos y la relación de cadenas ligeras κ a λ se utiliza para detectar la síntesis desequilibrada de cadenas ligeras que es indicativa de una discrasia de células plasmáticas de cadena ligera monoclonal. La MGUS de cadena ligera se define como un trastorno en el que la proporción de cadenas ligeras libres κ a λ en suero se encuentra fuera del rango normal de 0,26 a 1,65 (media = 0,9) siempre que no esté asociada con: a) ninguno de los criterios CRAB, b) un recuento de células plasmáticas de médula ósea de 10 o un porcentaje mayor de células nucleadas, c) evidencia de depósito de amiloide (ver Enfermedad por depósito de cadenas ligeras ) y d) una acumulación de 0,5 o más gramos de la cadena ligera monoclonal en la orina durante un período de 24 horas. Según esta definición, la MGUS de cadena ligera comprende aproximadamente el 19 % de todos los casos de MGUS, se presenta aproximadamente en el 0,8 % de la población general y progresa a mieloma múltiple de cadena ligera a una tasa muy lenta de 0,3 casos cada 100 años. [2] [6] [3]
Algunos estudios tempranos han informado que se produce una tasa muy rápida de progresión en pacientes con MGUS de cadena ligera que tienen proporciones de cadena ligera libre κ/λ o λ/κ iguales o mayores a 100 (es decir, una proporción κ/λ fuera de 0,02 a 100). Se encontró que aproximadamente el 80% de los individuos que tenían estas proporciones de cadena ligera progresaron a mieloma múltiple de cadena ligera en 2 años. En consecuencia, se recomendó que estos individuos fueran diagnosticados y tratados como si tuvieran mieloma múltiple de cadena ligera. [3] Sin embargo, dos estudios más recientes informaron una tasa de progresión a 2 años para estos pacientes del 64% y 30%. Por lo tanto, se sugiere que el diagnóstico de mieloma múltiple de cadena ligera basado únicamente en una proporción de cadena ligera libre κ/λ fuera de 0,02 a 100 puede ser prematuro. [20]
La gammapatía monoclonal de importancia renal o MGRS designa cualquier trastorno MGUS que tenga un impacto clínicamente significativo en la función renal. La MGRS puede ser causada por el depósito de una inmunoglobulina monoclonal en los riñones y la consiguiente lesión de los mismos. El diagnóstico de esta forma de MGRS se realiza en función de la presencia de: 1) un trastorno que cumpla los criterios de MGUS; b) disminución de la función renal como evidencia, por ejemplo, una tasa de filtración glomerular de <40; y c) biopsia confirmada o sospecha de nefropatía por cilindros , glomerulonefritis u otras expresiones morfológicas de lesión renal inducida por inmunoglobulina clonal. El aumento de la excreción de una cadena ligera monoclonal urinaria (normalmente >0,5 gramos/día), que sugiere la presencia de una forma particularmente grave de lesión renal ( nefropatía por cilindros de mieloma ), apoya pero no es un requisito para el diagnóstico de MGRS. [5] [15] [21] El trastorno también puede ser causado por una inmunoglobulina monoclonal que actúa como un autoanticuerpo que activa el sistema del complemento sanguíneo para causar una lesión renal relacionada con el complemento. Esta forma de MGRS suele estar asociada a otros síndromes como la glomerulopatía asociada a una inmunoglobulina monoclonal o la enfermedad por depósitos densos de C4 asociada a una inmunoglobulina monoclonal. El diagnóstico depende de la identificación de estos otros síndromes y de la identificación de los componentes del complemento en la biopsia renal.
Independientemente de la fisiopatología exacta que cause la lesión renal inducida por inmunoglobulina monoclonal, la MGRS tiene una mayor morbilidad y mortalidad que otras formas de MGUS. Dado que la disfunción renal generalmente mejora con terapia dirigida a la discrasia de células plasmáticas subyacente, la MGRS puede justificar el tratamiento incluso cuando otros parámetros de gravedad de la discrasia de células plasmáticas (por ejemplo, niveles bajos de inmunoglobulina monoclonal sérica y células plasmáticas de la médula ósea) sugieran la presencia de una enfermedad mínima no maligna. [21]
El mieloma múltiple latente o SMM (también denominado mieloma latente) es la siguiente etapa después de la GMSI en el espectro de discrasias de células plasmáticas. Si bien todavía se considera una afección premaligna, sus probabilidades de progresar a una discrasia de células plasmáticas maligna son generalmente mayores que las de la GMSI. [20] El SMM consta de los siguientes subtipos que representan la progresión de sus subtipos de GMSI correspondientes. [ cita requerida ]
El SMM no IgM (también denominado SMM IgG e IgA debido a la rareza del SMM IgD e IgE) se diagnostica en individuos asintomáticos según criterios idénticos a los enumerados anteriormente para MGUS no IgM, excepto que: sus niveles de proteína de mieloma IgG o IgA intacta son iguales o mayores a 30 gramos/litro en lugar de 15 gramos/litro; su médula ósea muestra que las células plasmáticas comprenden entre el 10% y <60% en lugar de <10% de las células nucleadas; y/o su orina de 24 horas contiene 0,5 gramos o más de niveles de proteínas de Bence Jones , es decir, mieloma de cadena ligera. Los individuos también deben carecer de evidencia de criterios definitorios de mieloma múltiple establecidos más recientemente, a saber, características CRAB, amiloidosis, más de un plasmocitoma solitario y/o proporciones de cadena ligera libre κ a λ o λ a κ en suero u orina de 100 o más. [2] [20]
En general, el riesgo de que el mieloma múltiple no IgM progrese a mieloma múltiple es del 10 % anual durante los primeros 5 años, pero disminuye drásticamente al 3 % anual durante los siguientes 5 años y, posteriormente, al 1 % anual. [2]
La macroglobulinemia de Waldenström latente se diagnostica en individuos asintomáticos que tienen un nivel de IgM sérica de 30 gramos/litro y/o un infiltrado de células linfoplasmocitoides en la médula ósea >10% del total de células nucleadas. Estos casos no deben presentar síntomas ni hallazgos de disfunción de órganos diana atribuidos a la macroglobulinemia de Waldenström , como anemia , disminución de cualquier recuento de glóbulos blancos , enfermedad por crioaglutininas , hiperviscosidad de la sangre, linfadenopatía , hepatomegalia , esplenomegalia , neuropatía periférica , crioglobulinemia o síntomas constitucionales . [17]
Según un estudio de la Clínica Mayo de 48 personas, el riesgo de progresión de la macroglobulinemia de Waldenström latente a macroglobulinemia de Waldenström se estima en ~12 % anual y luego disminuye bruscamente durante al menos los siguientes 5 años hasta el 2 % anual. En este estudio, el único factor predictivo de una progresión más rápida fue el hallazgo de anemia (nivel de hemoglobina <115 gramos/litro). Durante un seguimiento de 15 años, la Clínica informó posteriormente que los pacientes progresaron a macroglobulinemia de Waldenström, amiloidosis o una neoplasia asociada a IgM relacionada a una tasa del 6 %, 39 %, 59 % y 68 % después del primero, tercer, quinto y décimo año, respectivamente. Sin embargo, el Grupo de Oncología del Suroeste en un estudio de 231 personas informó que la enfermedad latente progresó a macroglobulinemia de Waldenström manifiesta durante 9 años en solo el 26 % de los casos. [2] [8] [17]
El mieloma múltiple latente de cadenas ligeras (SMM de cadenas ligeras) se denominaba anteriormente proteinuria de Bence Jones idiopática . La afección se diagnostica actualmente en individuos asintomáticos que tienen un nivel de proteína de Bence Jones , es decir, de cadena ligera, en orina de 24 horas de >0,5 gramos y/o células plasmáticas de la médula ósea que representan entre el 10% y <60% de las células nucleadas. Estos individuos también deben: carecer de proteínas de mieloma IgG, IgA, IgD, IgE o IgM detectables en suero; tener una relación de cadena ligera κ/λ o λ/κ libre fuera del rango de 0,26 a 1,65 pero menor de 100; y/o no tener evidencia de la presencia de alguno de los criterios CRAB, amiloidosis o daño en órganos terminales atribuible a las proteínas de mieloma o células plasmáticas. [2] [3] [6]
En un estudio de la Clínica Mayo de 101 personas con mieloma múltiple de cadena ligera, la probabilidad acumulada de progresión a mieloma múltiple activo o amiloidosis de cadena ligera en pacientes con mieloma múltiple de cadena ligera fue del 28 %, 45 % y 56 % después de 5, 10 y 15 años, respectivamente. Los principales factores de riesgo de progresión fueron el nivel de excreción urinaria de proteína M, el porcentaje de células plasmáticas de la médula ósea y la inmunoparesia (es decir, niveles séricos reducidos de inmunoglobulinas intactas). [2] [22]
Las discrasias de células plasmáticas pueden provocar complicaciones paraneoplásicas graves y potencialmente mortales independientemente de la carga de células tumorales, los niveles de proteína del mieloma o la presencia de otros criterios que sugieran que la discrasia ha entrado en una fase maligna. Muchas de estas complicaciones son causadas por los efectos destructivos de los tejidos de las proteínas del mieloma, son predictivas de una enfermedad de progresión rápida y requieren tratamientos quimioterapéuticos u otros dirigidos a reducir la carga de células productoras de proteína del mieloma. Las enfermedades paraneoplásicas graves que complican las discrasias de células plasmáticas y pueden requerir dichos tratamientos incluyen las siguientes. [ cita requerida ]
La amiloidosis es un término general para un síndrome de plegamiento incorrecto de proteínas que implica el depósito de una proteína de bajo peso molecular que contiene láminas plegadas beta en los tejidos extracelulares. Estas proteínas normalmente circulan en la sangre, pero pueden sufrir cambios conformacionales que hacen que se autoagreguen a lo largo de sus láminas plegadas beta para volverse insolubles y formar depósitos de fibrillas dentro y fuera de la circulación. Estos depósitos alteran la arquitectura tisular y, en el caso de las cadenas ligeras, dañan directamente las células, lo que provoca fallos orgánicos potencialmente catastróficos. Hay 31 tipos de proteínas circulantes que pueden plegarse incorrectamente y dar lugar a tipos claramente diferentes de amiloidosis; entre ellas, las proteínas del mieloma, en particular las cadenas ligeras libres, son la causa predominante de la enfermedad. [20] [23] Los aumentos en los niveles de cadenas ligeras κ o λ libres son una característica común de las discrasias de células plasmáticas. Estos aumentos se producen en: 40% de los casos de MGUS IgM, SMM IgM y macroglobulinemia de Waldenström; 60% a 70% de los casos de mieloma múltiple no secretor; 90% a 95% de los casos de mieloma múltiple por inmunoglobulina intacta; y, por definición, 100% de los casos de mieloma múltiple de cadena ligera. [2] Hay dos tipos diferentes de síndromes de amiloidosis asociados a discrasia de células plasmáticas: amiloidosis de cadena ligera amiloide (amiloidosis AL) en la que los depósitos de amiloide consisten en cadenas ligeras libres y amiloidosis de cadena pesada amiloide (amiloidosis AH) en la que los depósitos de amiloide contienen solo cadenas pesadas libres. Los depósitos en un tercer tipo, la amiloidosis AHL , consisten tanto en cadenas ligeras libres como en cadenas pesadas libres. La amiloidosis AHL se agrupa aquí, como en algunos informes recientes, con la amiloidosis AH. [24]
La amiloidosis AL puede ocurrir en cualquier etapa del espectro de discrasias de células plasmáticas. Por lo general, los pacientes que desarrollan este tipo de amiloidosis han tenido un exceso de cadenas ligeras libres κ o λ en la orina durante años antes del diagnóstico. Sin embargo, en el momento del diagnóstico, por lo general tienen una carga de células plasmáticas relativamente pequeña (células plasmáticas de la médula ósea <5% a 7% del total de células nucleadas) y solo en <5% a 10% de los casos otros hallazgos indican la presencia de una afección maligna (es decir, signos definitivos de mieloma múltiple, macroglobulinemia de Waldenström o leucemia linfocítica crónica asociada con la sobreproducción de una cadena ligera clonal). Sin embargo, estos individuos a menudo evidencian una afectación grave del riñón ( proteinuria , síndrome nefrótico ) o del corazón (miocardiopatía restrictiva, arritmias ) en el 70% o 60% de los casos, respectivamente, y de disfunción en el sistema nervioso periférico (entumecimiento, parestesias ) o del sistema nervioso autónomo ( hipotensión ortostática ) en el 20% o 15% de los casos, respectivamente. También pueden mostrar evidencia de afectación hepática (insuficiencia hepática, aumento de las enzimas hepáticas circulantes, sangrado debido a deficiencia del factor X ), deficiencias del tracto gastrointestinal ( malabsorción ) y depósito de amiloide en los tejidos superficiales ( macroglosia , masas en las hombreras , nódulos cutáneos). La artritis en múltiples articulaciones, a menudo manifestada antes del diagnóstico, también es una característica común de la amiloidosis AL y ha llevado a diagnósticos erróneos iniciales de artritis reumatoide . [25] El diagnóstico de la enfermedad requiere evidencia de niveles elevados de una proteína de mieloma κ o λ en sangre y/o sangre, presencia de un síndrome de afectación orgánica relacionada con amiloide, detección en tejidos de deposición de amiloide basada en tinción de birrefringencia con rojo Congo y detección en tejidos de deposición de κ o λ basada en microscopía electrónica o espectrometría de masas . [1] Como reflejo de la naturaleza sistémica generalizada de la enfermedad, la supervivencia media del paciente es de solo 8 meses a partir del momento del diagnóstico. El tratamiento suele mejorar esta escasa supervivencia. En un estudio de Mayo Clinic, por ejemplo, a la amiloidosis AL se le asignó la etapa 1, 2, 3 o 4 según la presencia de 0, 1, 2 o 3 signos pronósticos (niveles elevados en sangre de [troponina T cardíaca]), niveles en sangre de un marcador de insuficiencia cardíaca congestiva (a saber, NT-ProBNP), o ratios de cadenas ligeras libres) tuvieron una supervivencia media de 94,1, 40,3, 14 y 5,8 meses respectivamente. Otros factores que indican un peor pronóstico incluyen la afectación de múltiples órganos, ≥ 10% de células plasmáticas de la médula ósea, presencia de una translocación entre los cromosomas 11 y 14 [es decir, t(11;14)] y trisomía cromosómica . [20]
La amiloidosis AH y AHL son formas extremadamente raras de amiloidosis sistémica en las que el depósito amiloide es una cadena pesada libre (amiloidosis AH) o una cadena pesada libre más una cadena ligera libre (amiloidosis AHL). [26] Los informes de casos han detectado depósitos amiloide que contienen una cadena pesada γ, α o μ libre (o partes de una de estas cadenas) acompañadas en muchos casos por una cadena ligera κ o λ libre principalmente en el riñón, pero también en el bazo y otros tejidos. Los casos de amiloidosis AH más AHL son aproximadamente 17 veces menos comunes que los casos de amiloidosis AL. [26] La enfermedad a menudo se presenta tarde en su curso con signos y/o síntomas de insuficiencia renal como los asociados con el síndrome nefrótico y, por lo tanto, se trata como una afección maligna. [24] [27] En un estudio pequeño de 16 pacientes con amiloidosis renal, los 5 pacientes con amiloidosis AH y los 11 pacientes con amiloidosis AHL tuvieron una afectación cardíaca concurrente menos frecuente y una mejor supervivencia general que los 202 pacientes con amiloidosis renal AL. La respuesta hematológica a la quimioterapia de los pacientes con amiloidosis renal AH y AHL fue comparable a la de aquellos con amiloidosis renal AL. [24]
El síndrome POEMS (también conocido como síndrome de Crow-Fukase, enfermedad de Takatsuki o síndrome PEP) es un síndrome médico raro y complejo que implica una combinación de signos y síntomas característicos del síndrome debido a la disfunción de múltiples órganos. El síndrome se asocia con una discrasia de células plasmáticas en casi el 100 % de los casos, una sobreexpresión patológica de ciertas citocinas en >95 % de los casos y un trastorno linfoproliferativo denominado enfermedad de Castleman en aproximadamente el 15 % de los casos. (Se han asociado casos raros de POEMS con células plasmáticas policlonales en lugar de clonales; estos casos no son discrasias de células plasmáticas sino que parecen estar causados por la hiperactividad de las respuestas de células inmunes no malignas en infecciones crónicas o enfermedades autoinmunes ). POEMS es un acrónimo que representa los signos o síntomas característicos del síndrome: polineuropatía , organomegalia , endocrinopatía , trastorno de células plasmáticas ( normalmente, la carga de células plasmáticas es baja en pacientes con POEMS) y cambios en la piel (p . ej., hemangioma , hiperpigmentación ). El síndrome se define por la presencia de; ambos de dos criterios principales, neuropatía periférica y una discrasia de células plasmáticas clonales (aumento de células plasmáticas de la médula ósea en ~67% de los casos; ≥1 plasmocitoma en ~33% de los casos); al menos otro criterio mayor (enfermedad de Castleman, lesiones óseas escleróticas , niveles séricos elevados de la citocina VEGF ); y al menos un criterio menor (organomegalia, sobrecarga de volumen extravascular [p. ej. ascitis , edema , derrame pleural y/o derrame pericárdico ], endocrinopatía [es decir, hipogonadismo , defectos en el eje hipotálamo-hipofisario-suprarrenal ], cambios en la piel, papiledema y/o manifestaciones hematológicas [es decir, trombocitosis o policitemia ]). [28] La proteína monoclonal en pacientes con POEMS se identifica típicamente como IgA o IgG que en >95% de los casos contiene una cadena λ que está restringida a cualquiera de los dos miembros de la subfamilia V lambda 1, a saber, IGLV1-40*01 e IGLV1-44*01 (hay otros 29 miembros en la familia V lambda ). Es decir, la proteína de mieloma en POEMS es casi invariablemente una variante clonal de la cadena ligera λ. También se ha informado de la aparición de deleción del cromosoma 13 y translocaciones cromosómicas , pero no de aumentos en el número de cromosomas , en pacientes con POEMS. [29]
Los pacientes con 1 o 2 plasmocitomas aislados han sido tratados con éxito con radioterapia dirigida para obtener alivio de los síntomas y, a veces, remisión completa de la enfermedad. (Los plasmocitomas aislados pueden regresar espontáneamente). Los pacientes con >2 plasmocitomas o enfermedad diseminada sintomática han sido tratados con quimioterapia, a menudo seguida de trasplante autólogo de células madre ; se ha descubierto que estos tratamientos reducen los síntomas de la enfermedad y conducen a remisiones parciales a largo plazo de la enfermedad. [28] [29] La supervivencia general de los pacientes con POEMS que han sido tratados para su enfermedad es relativamente buena para una enfermedad que se presenta en pacientes con una edad promedio de 50 años; una estimación de la supervivencia general media es de 14 años. Los pacientes con POEMS evaluados como de riesgo bajo e intermedio tuvieron ≥>85% de supervivencia a los 10 años; aquellos en el grupo de alto riesgo tuvieron una supervivencia del 40% durante este período de tiempo. [30]
Las crioglobulinas son proteínas, principalmente inmunoglobulinas , que circulan en la sangre, precipitan a temperaturas <37 °C (98,6 °F) y se vuelven a solubilizar al restablecer las temperaturas sanguíneas fisiológicas. Se producen y secretan en la sangre como resultado de condiciones patológicas subyacentes, a saber, inflamación, infección o neoplasias malignas. En raras ocasiones, la crioglobulinemia (es decir, crioglobulinemia esencial) ocurre en pacientes sin estas u otras condiciones identificables. La crioglobulinemia no esencial se clasifica en tres tipos. La crioglobulinemia tipo 1 (10-25% de los casos) involucra una proteína de mieloma circulante, típicamente IgM o IgG, pero en informes de casos raros IgA. La afección se asocia con macroglobulinemia de Waldenström o mieloma múltiple en ~40% de los casos de tipo I, MGUS o predecesores latentes de estas enfermedades en ~44% de los casos de tipo I y otros trastornos linfoproliferativos de células B en ~16% de los casos de tipo I. [31] La crioglobulinemia de tipo II (50-60% de los casos) implica proteína de mieloma IgM circulante con actividad de factor reumatoide y, por lo tanto, unida a IgG policlonal y componentes proteicos del sistema del complemento sanguíneo ; el virus de la hepatitis C y, mucho más raramente, el virus de la hepatitis B o el virus de la inmunodeficiencia humana son las principales causas de esta crioglobulinemia. La crioglobulinemia de tipo III (15-30% de los casos) implica proteína IgM policlonal circulante con actividad de factor reumatoide unida a IgG policlonal y componentes del complemento sanguíneo; las enfermedades autoinmunes y, con menor frecuencia, la infección por el virus de la hepatitis C o los trastornos linfoproliferativos son la causa de este tipo de croglobulinemia. Sólo los tipos I y II se definen como discrasias de células plasmáticas. [32]
Los pacientes que sufren crioglobulinemia tipo 1 presentan síntomas debido a la hiperviscosidad sanguínea inducida por la temperatura fría y las consiguientes interrupciones del flujo sanguíneo, p. ej. lesiones cutáneas (manchas y pápulas purpúricas en las extremidades inferiores , acrocianosis , úlceras cutáneas por necrosis , urticaria livedo reticularis ), neuropatía periférica , visión borrosa, pérdida de visión, pérdida de audición, dolores de cabeza, confusión, ataques isquémicos transitorios, dolor torácico, insuficiencia cardíaca, glomerulonefritis , insuficiencia renal , hemorragia oral y hemorragia nasal. En raras ocasiones, los pacientes pueden presentar disminuciones catastróficas del flujo sanguíneo a los tejidos vitales y requerir tratamiento de emergencia. Los pacientes sintomáticos suelen presentar niveles de una proteína de mieloma >5 gramos/litro y pueden diagnosticarse simplemente observando la inducción reversible inducida por la temperatura de la formación de precipitado sérico. Los pacientes, en particular aquellos con presentaciones catastróficas, se tratan con recambio plasmático y/o plasmaféresis para reducir la carga de proteínas de mieloma circulantes y aliviar los síntomas agudos. Los pacientes con una neoplasia maligna manifiesta se tratan con los regímenes de quimioterapia utilizados para la macroglobulinemia de Waldenström o el mieloma múltiple; los pacientes con MGUS precursores de estas enfermedades parecen responder menos a estos regímenes quimioterapéuticos. Estos pacientes, así como los pacientes con una neoplasia maligna manifiesta, pueden ser tratados con rituximab (mata las células B normales y malignas que portan el antígeno CD20 o el inhibidor del proteasoma , Bortezomib ). [31]
Los pacientes que padecen crioglobulinemia de tipo II (o tipo III) presentan muchos de los síntomas de la enfermedad de tipo I más los de la vasculitis inflamatoria . Sus tratamientos se adaptan a la enfermedad infecciosa, autoinmune o maligna subyacente. Los pacientes de tipo II asociados con un anticuerpo monoclonal y células plasmáticas clonales u otros tipos de células B clonales, generalmente se tratan con regímenes utilizados para la macroglobulinemia de Walsdenstorms o el mieloma múltiple. [31]
En la fase maligna de las discrasias de células plasmáticas, una carga de células tumorales claramente excesiva provoca síntomas y hallazgos que predicen una progresión rápida y potencialmente mortal de la enfermedad. Estas discrasias se dividen en varias categorías distintas.
El plasmocitoma solitario es una neoplasia maligna en etapa temprana con un curso clínico que se encuentra entre la GMSI y el mieloma múltiple en el espectro de discrasias de células plasmáticas. [5] Los plasmocitomas solitarios generalmente se presentan con síntomas locales debido a la creciente masa de células plasmáticas, como el dolor óseo o las fracturas óseas patológicas que ocurren en los plasmocitomas solitarios del hueso o el dolor de cabeza, los déficits neurológicos focales y las parálisis de los nervios craneales que ocurren en los plasmocitomas extramedulares de los compartimentos silar y paraselar del cerebro. [33] Su diagnóstico debe cumplir con los cuatro criterios siguientes: tumor comprobado por biopsia que consiste en células plasmáticas clonales; sin evidencia de otros plasmocitomas basados en el estudio óseo y la resonancia magnética (o en lugar de la resonancia magnética, una tomografía computarizada ); examen normal de la médula ósea; y ausencia de daño en órganos diana, características CRAB u otros signos o síntomas de enfermedad sistémica atribuibles a una discrasia de células plasmáticas. [5] Las proteínas del mieloma en sangre u orina suelen ser indetectables o bajas en los plasmocitomas solitarios. El plasmocitoma solitario es una enfermedad rara con una incidencia en los EE. UU. de <450 casos por año. En una revisión de 1691 casos en los EE. UU., la edad media en el momento del diagnóstico fue de 63 años y los hombres representaron ~60% de todos los casos. El sitio más común de afectación del plasmocitoma fue el hueso (~58%), seguido del tracto respiratorio superior o inferior (~16%), tejido blando o tejido conectivo (~5%), sistema nervioso central (~3%), tracto gastrointestinal (~3%), piel (~1%) y todos los demás sitios (~3%). La supervivencia media general fue de 8,12 años y la supervivencia disminuyó con la edad desde 12,4 años para pacientes <40 a 5,2 años para pacientes de 60 años o más. [34] El riesgo de recurrencia o progresión a mieloma múltiple manifiesto dentro de los 3 años es de ~10%. [5]
Un subconjunto de plasmocitomas solitarios, denominado plasmocitoma solitario con mínima afectación de la médula ósea, tiene los mismos criterios de diagnóstico que el plasmocitoma solitario, excepto que el examen de la médula ósea muestra un aumento de células plasmáticas de un valor normal de ~0% a 1,5% a >~1,6% pero menos del 10% del total de células nucleadas. Si bien sus presentaciones y hallazgos son similares a los del plasmocitoma solitario, el plasmocitoma solitario con mínima afectación de la médula ósea tiene más probabilidades de progresar, es decir, recurre o se convierte en mieloma múltiple manifiesto en el 20% al 60% de los casos en un plazo de 3 años. Los plasmocitomas solitarios asociados con 10% o más de células plasmáticas se diagnostican como mieloma múltiple manifiesto. [5]
El mieloma múltiple no secretor representa una clase de discrasias de células plasmáticas en las que no se detecta proteína de mieloma en suero u orina de pacientes con evidencia de aumento de células plasmáticas clonales de médula ósea y/o plasmocitomas múltiples, particularmente del hueso pero también de tejidos blandos. Si bien es probable que haya una fase premaligna, la mayoría de los casos nuevos de mieloma múltiple no secretor se presentan no debido a la detección incidental de proteína M, que por definición está ausente, sino debido a los síntomas del paciente indicativos de malignidad posiblemente de origen de células plasmáticas. La afección se ha diagnosticado en función de tumores de células plasmáticas clonales comprobados por biopsia y/o la presencia en la médula ósea de células plasmáticas en ≥10% de células nucleadas en individuos que tienen evidencia de daño en órganos terminales atribuible a un trastorno subyacente de células plasmáticas. Estos pacientes generalmente también muestran uno o más signos CRAB y carecen de evidencia de una proteína de mieloma medida por electroforesis de proteínas e inmunofijación . Sin embargo, métodos más sensibles para detectar proteínas de cadena ligera de mieloma en orina y suero mediante ensayos inmunoabsorbentes ligados a enzimas indican que >60% de los casos inicialmente diagnosticados como mieloma múltiple no secretor tenían niveles anormales de una cadena ligera clonal κ o λ en su orina o suero y por lo tanto fueron mejor diagnosticados como mieloma múltiple de cadena ligera. [35] [36] [37] Con base en la última definición, el mieloma múltiple no secretor representa ~1% de todos los casos de mieloma múltiple con mielomas no secretores diagnosticados anteriormente considerados casos principalmente de mieloma múltiple de cadena ligera pero en ocasiones "falsos no secretores", es decir, casos en los que hay evidencia de secreción de proteína de mieloma como depósitos de proteína de mieloma renal. [36]
En un estudio de Mayo Clinic de 124 pacientes diagnosticados inicialmente con mieloma múltiple no secretor, se descubrió posteriormente que estaban compuestos por un 65 % de secretores de cadenas ligeras libres y un 35 % de no secretores verdaderos. Como grupo, la respuesta de estos pacientes a la terapia, el tiempo hasta la recurrencia de la enfermedad y la supervivencia general fueron similares a los pacientes con mieloma típico. Sin embargo, en un subconjunto de pacientes diagnosticados después de 2001 y, por lo tanto, tratados con una terapia más eficaz que incluía un trasplante autólogo de células madre , el pronóstico fue significativamente mejor en los pacientes con mieloma múltiple no secretor (supervivencia media de 8,3 años) en comparación con los pacientes con mieloma típico (supervivencia media de 5,4 años). Además, los pacientes no secretores mostraron un mejor pronóstico que los pacientes secretores de cadenas ligeras. [35]
El mieloma múltiple que se presenta simultáneamente con leucemia linfocítica crónica o su precursor premaligno, la linfocitosis monoclonal de células B , es una afección extremadamente rara en la que los pacientes evidencian hallazgos de discrasia de células plasmáticas más una de las enfermedades linfocíticas clonales citadas. Los pacientes son típicamente hombres de edad avanzada (edad media de 74, rango de 42 a 91 años) (51 de 66 informes de casos) y comúnmente presentan una combinación de síntomas relacionados con los síntomas de leucemia linfocítica crónica (fatiga, anemia hemolítica autoinmune , agrandamientos del hígado y/o bazo y linfadenopatía ) más síntomas de mielomas múltiples. Los pacientes exhiben dos poblaciones distintas de células clonales en su médula ósea, sangre y/u otros tejidos: células plasmáticas, que pueden tener una morfología plasmablástica inmadura y linfocitos pequeños, que tienen una morfología típica de las células de leucemia linfocítica crónica. La sangre y/o la orina de los pacientes evidencian proteínas de mieloma derivadas de células plasmáticas, ya sea IgG, IgA o cadena ligera libre en ~50%, 20% y 20% de los casos, respectivamente, pero también pueden tener una segunda proteína de mieloma producida por las células linfocíticas, ya sea una IgM o IgG. Los signos y síntomas de la leucemia linfocítica crónica comúnmente preceden a los del mieloma múltiple, a veces por años. [38] La relación entre los dos clones de células en esta enfermedad combinada no se ha establecido, aunque un estudio sugiere que las células plasmáticas clonales y los linfocitos clonales surgen de una célula madre hematológica común . [39] En general, los pacientes con mieloma de células plasmáticas con leucemia linfocítica crónica/linfocitosis monoclonal de células B concomitante han sido tratados con los mismos regímenes utilizados para pacientes con mieloma múltiple, a menos que complicaciones significativas relacionadas con el componente linfocítico de su enfermedad (por ejemplo, anemia hemolítica autoinmune) requieran tratamientos utilizados en la leucemia linfocítica crónica. Algunos pacientes que no presentaban síntomas apreciables han sido seguidos sin un tratamiento específico para su enfermedad. [38]
Según el Taller Internacional sobre Macroglobulinemia de Waldenström, la enfermedad se diagnostica en pacientes que tienen una proteína monoclonal IgM sérica y una médula ósea que contiene ≥10% de sus células nucleadas como células linfoplasmocíticas. No se requiere enfermedad sintomática, un nivel particular de proteína IgM o presencia de infiltrados de células linfoplasmocíticas extramedulares (es decir, no óseas). La supervivencia general para esta neoplasia maligna a los 5 y 10 años entre >5000 pacientes es del 62% y 39%, respectivamente, y se prevé que los regímenes de tratamiento más nuevos mejoren estas tasas de supervivencia en el futuro. [8]
El mieloma múltiple se diagnostica en pacientes que (excepto los pacientes con mieloma múltiple no secretor) tienen una proteína de mieloma IgG, IgA, IgD o IgE clonal en el suero y/o una cadena ligera κ o λ clonal en el suero o la orina más uno de los dos conjuntos de criterios. En el primer conjunto de criterios, los pacientes deben tener ≥10% de células plasmáticas clonales de médula ósea más ≥1 de los criterios CRAB; en el segundo conjunto de criterios, los pacientes deben tener ≥10 células plasmáticas clonales de médula ósea más ≥1 de los siguientes hallazgos, ≥60% de células plasmáticas clonales de médula ósea, una relación de cadena ligera κ/λ o λ/κ libre en suero de ≥100 (la concentración de cadena ligera clonal involucrada debe ser ≥100 miligramos/litro), y/o >1 lesión ósea focal en la resonancia magnética. [4] La supervivencia media a 5 años de los pacientes con mieloma múltiple tratados con los regímenes de tratamiento utilizados actualmente es del 48,5%. [40]
El mieloma múltiple de cadena ligera se diagnostica en pacientes que tienen: a) los criterios para el diagnóstico de mieloma múltiple excepto tener una proporción de cadena ligera libre en suero fuera del rango normal de 0,26 a 1,65 sin evidencia de una inmunoglobulina intacta o cadena pesada libre; o b) una proporción extrema de cadena ligera libre, es decir, fuera del rango de 0,02 a 100 (con la cadena ligera que tiene la concentración más baja presente en >10 miligramos/litro) independientemente de la etapa de su discrasia de células plasmáticas. [41] En el momento del diagnóstico, entre el 30% y el 50% de los pacientes con mieloma múltiple de cadena ligera tienen disfunción renal grave o insuficiencia renal debido a la nefropatía por cilindros de mieloma de cadena ligera o los efectos nefrotóxicos de las cadenas ligeras libres en las células tubulares renales. Los pacientes son tratados de manera similar a los pacientes que padecen las contrapartes de aquellos con mieloma múltiple, excepto que el objetivo es tratar o prevenir el daño renal utilizando quimioterapia para reducir la producción de la cadena ligera monoclonal y, por lo tanto, detener, revertir o prevenir la lesión renal. [42]
La leucemia de células plasmáticas es una forma de mieloma múltiple en la que circulan en la sangre cantidades significativas de células plasmáticas de aspecto típicamente inmaduro, es decir, plasmoblastos . En el mieloma múltiple no IgM, el mieloma múltiple no IgM y, excepcionalmente, la gammapatía monoclonal de significado incierto (MGUS) no IgM, pueden llegar a la circulación cantidades muy pequeñas de células plasmáticas. En estas discrasias de células plasmáticas, la presencia de cantidades incluso muy pequeñas de células plasmáticas circulantes es un mal indicador de pronóstico. Sin embargo, en la leucemia de células plasmáticas, las células plasmáticas circulantes alcanzan cantidades mucho mayores y, a estos niveles circulantes, se asocian con tasas de supervivencia excepcionalmente bajas. El Grupo Internacional de Trabajo sobre Mieloma ha definido los criterios de diagnóstico de la leucemia de células plasmáticas como la presencia en sangre de >2x109 células plasmáticas por litro o, alternativamente, >20% de células sanguíneas nucleadas que sean células plasmáticas. Más recientemente, el Grupo ha sugerido que valores de 0,5x10 9 o 5%, respectivamente, pueden ser más apropiados desde un punto de vista terapéutico y por lo tanto deberían estudiarse como un criterio definitivo para la enfermedad. [43] Un estudio reciente respaldó esta sugerencia al encontrar que los pacientes con mieloma múltiple con >5% de células plasmáticas circulantes tenían un pronóstico mucho peor que el del mieloma múltiple y similar al de la leucemia de células plasmáticas. [44] La inmunofenotipificación por citometría de flujo de células sanguíneas para detectar fenotipos clonales de células plasmáticas observados en el mieloma múltiple (por ejemplo, el fenotipo CD138 + , CD38 + , CD19 − , CD4 +/- ) puede ser un método más sensible para enumerar células plasmáticas clonales circulantes y diagnosticar leucemia de células plasmáticas. [45]
Existen dos formas de leucemia de células plasmáticas: la leucemia de células plasmáticas primaria , en la que los pacientes sin antecedentes de mieloma múltiple presentan niveles diagnósticamente altos de células plasmáticas circulantes, y la leucemia de células plasmáticas secundaria , en la que los pacientes con mieloma múltiple sufren la progresión de su discrasia por la expansión de un gran número de sus células plasmáticas malignas en la circulación y tejidos distantes. Históricamente, la leucemia de células plasmáticas primaria era más común que la forma secundaria, pero con el aumento de la supervivencia de los pacientes con mieloma múltiple debido a los nuevos regímenes de tratamiento, están ocurriendo más casos de leucemia de células plasmáticas secundaria; actualmente, las dos formas ocurren en números aproximadamente iguales. [43] Los pacientes con leucemia de células plasmáticas primaria presentan hallazgos clínicos que se encuentran con menos frecuencia en el mieloma múltiple, por ejemplo, a menudo tienen hepatomegalia , esplenomegalia , linfadenopatía , defectos en los nervios y en el sistema nervioso central, tendencias hemorrágicas secundarias a trombocitopenia y derrames pleurales . Tienen menos probabilidades que los pacientes con mieloma múltiple de tener lesiones óseas líticas. En varios estudios de pacientes con cualquiera de las formas de leucemia de células plasmáticas, la enfermedad se asoció con IgG clonal en el 28% al 56% de los casos, IgA en el 4% al 7% de los casos y una cadena ligera en el 23% al 44% de los casos; el 0-12% de los pacientes no tenía proteína de mieloma. La supervivencia media para las discrasias de células plasmáticas primarias y secundarias ha sido de 7 a 13 meses y de 2 a 7 meses, respectivamente, pero parece estar mejorando con nuevos regímenes de tratamiento. [18] [45]
Las cuatro enfermedades de la cadena pesada son afecciones extremadamente raras asociadas con la producción, circulación en sangre y, a menudo, presencia en orina de una cadena pesada clonal libre sin cadenas ligeras clonales detectadas. La cadena pesada no es funcional y se altera al tener deleciones, inserciones y mutaciones puntuales debido a mutaciones somáticas en sus respectivos genes codificantes. Sin embargo, más allá de esta característica común, estas enfermedades tienen diferencias clínicas muy diferentes. Además, cada una de las enfermedades de la cadena pesada parece deberse a variantes raras del linfoma y, por lo tanto, a veces se considera una discrasia de células B. [11] Sin embargo, las enfermedades de la cadena pesada todavía se clasifican a menudo con discrasias de células plasmáticas. [46] Las enfermedades de la cadena pesada se clasifican como enfermedades de la cadena pesada α, γ y μ y se basan respectivamente en >400, 130 y 30-40 informes de casos revisados en una publicación de 2014. [11]
La enfermedad de la cadena pesada α (también denominada enfermedad inmunoproliferativa del intestino delgado o IPSID , linfoma mediterráneo y enfermedad de Seligmann ) afecta principalmente a personas de ascendencia mediterránea, norteafricana y de Oriente Medio de bajo nivel económico. Muchos casos se centran en Oriente Medio y se asocian a condiciones de vida relativamente insalubres. La enfermedad suele aparecer entre los 10 y los 30 años y en algunos casos puede ser una respuesta inmunitaria aberrante a un parásito u otro microorganismo. [47] La enfermedad afecta comúnmente al tracto gastrointestinal dando lugar a signos y síntomas de un síndrome de malabsorción o, mucho menos comúnmente, al tracto respiratorio con signos y síntomas de disfunción respiratoria. Los tejidos afectados suelen incluir tejidos linfoides asociados a las mucosas y evidencian una histología de infiltrados linfoplasmocitoides acompañados de grandes cantidades de células plasmáticas y linfocitos pequeños . Las células plasmáticas expresan la cadena α monoclonal y, por tanto, son de naturaleza clonal y el único productor o contribuyente de la proteína de mieloma de cadena α. Entre el 57% y el 66% de los pacientes presentan linfoma diseminado, entre el 17% y el 36% presentan linfoma localizado y entre el 9% y el 17% no presentan evidencia alguna de neoplasia linfoplasmocítica. La mayoría de estos últimos pacientes tienen una enfermedad autoinmune o una infección crónica que puede ser responsable o contribuir a la producción de la cadena pesada α. Los estudios indican que un subconjunto, en particular la forma digestiva de la enfermedad de la cadena pesada, es causada por una infección. Esto se basa en los hallazgos de que la mayoría de los pacientes con enfermedad de la cadena pesada α pertenecen a la clase económica más baja y viven en condiciones insalubres, que se han documentado infecciones bacterianas y parasitarias gastrointestinales en muchos de estos pacientes y que la terapia antibiótica seleccionada adecuadamente a largo plazo (>6 meses) ha mejorado la condición en el 33% al 71% de los pacientes que se encuentran en una etapa temprana de la enfermedad y se documentó que estaban infectados. Sin embargo, estos pacientes recaen con frecuencia. Los pacientes resistentes a los ensayos con antibióticos han sido tratados con quimioterapia con múltiples fármacos para obtener tasas de remisión completa del 64% y una supervivencia general a 5 años del 67%. [11]
La enfermedad de la cadena pesada γ (también denominada enfermedad de Franklin o enfermedad de Franklin ) se presenta en tres patrones: a) linfoma agresivo (57% a 66% de los casos) asociado con síntomas constitucionales y en el 50% de los casos con agrandamiento de los ganglios linfáticos, el bazo y/o el hígado; b) linfoma localizado (~25% de los casos) con linfoma limitado a la médula ósea o un sitio extranodal, generalmente la piel pero a veces la glándula tiroides , la glándula parótida , la cavidad orofaríngea , la conjuntiva o el tracto gastrointestinal ; y c) sin linfoma (9% a 17% de los casos) asociado típicamente con una enfermedad autoinmune preexistente pero sin evidencia de linfoma. Los tejidos infiltrados por linfoma involucrados típicamente muestran una mezcla de células linfoplasmacitoides, células plasmáticas, linfocitos y, a veces, cantidades variables de eosinófilos e histiocitos . El tratamiento de la enfermedad varía con su gravedad clínica. Los pacientes con linfoma agresivo han sido tratados con quimioterapia con múltiples fármacos, los pacientes con linfoma limitado han sido monitoreados para detectar la progresión de la enfermedad o tratados localmente (por ejemplo, radioterapia, extirpación quirúrgica) y los pacientes sin linfoma han sido monitoreados para detectar la progresión de sus enfermedades mientras recibían tratamiento por cualquier enfermedad autoinmune que tuvieran. Se han producido remisiones espontáneas en la enfermedad de la cadena pesada γ. Independientemente del patrón de presentación, estos pacientes pueden tener una enfermedad agresiva o indolente con cursos que varían desde la presencia asintomática de una cadena pesada monoclonal estable en el suero o la orina (por ejemplo, MGUS) hasta una progresión rápida y descendente de unas pocas semanas de duración. La supervivencia de la enfermedad de la cadena pesada γ varió de 1 mes a >20 años (supervivencia media de 7,4 años) en un estudio de Mayo Clinic. [11] [48]
La enfermedad de la cadena pesada μ se presenta con un cuadro de neoplasia linfoide similar a la leucemia linfocítica crónica o al linfoma linfocítico de células pequeñas . Este cuadro incluye esplenomegalia en prácticamente todos los casos, hepatomegalia en ~75% de los casos, linfadenopatía en ~40% de los casos y lesiones óseas líticas en ~20% de los casos. Los pacientes a menudo tienen hipogammaglobulinemia , aumentos de cadenas ligeras libres urinarias y una médula ósea que contiene células plasmáticas vacuoladas o células linfoides. El tratamiento de la enfermedad de la cadena pesada μ ha variado desde la observación solo en pacientes asintomáticos hasta la quimioterapia con un solo fármaco o con múltiples fármacos en pacientes sintomáticos. La supervivencia con esta enfermedad varía entre <1 mes a >10 años con una tasa de supervivencia media de ~2 años. [11] [47] [48]