Las moléculas MHC de clase II son una clase de moléculas del complejo principal de histocompatibilidad (MHC) que normalmente se encuentran solo en células presentadoras de antígenos profesionales, como células dendríticas , macrófagos , algunas células endoteliales , células epiteliales tímicas y células B. Estas células son importantes para iniciar respuestas inmunitarias .
Los antígenos presentados por los péptidos de clase II se derivan de proteínas extracelulares (no citosólicas como en el MHC de clase I ).
La carga de una molécula de MHC de clase II se produce por fagocitosis ; las proteínas extracelulares son endocitadas , digeridas en lisosomas y los fragmentos de péptidos epitópicos resultantes se cargan en las moléculas de MHC de clase II antes de su migración a la superficie celular .
En los seres humanos, el complejo proteico MHC de clase II está codificado por el complejo genético del antígeno leucocitario humano (HLA) . Los HLA correspondientes al MHC de clase II son HLA-DP , HLA-DM , HLA-DOA , HLA-DOB , HLA-DQ y HLA-DR .
Las mutaciones en el complejo de genes HLA pueden provocar el síndrome del linfocito desnudo (BLS), que es un tipo de deficiencia de MHC de clase II.
Al igual que las moléculas de MHC de clase I , las moléculas de clase II también son heterodímeros , pero en este caso consisten en dos péptidos homogéneos, una cadena α y una β, ambas codificadas en el MHC. [1] La subdesignación α1, α2, etc. se refiere a dominios separados dentro del gen HLA ; cada dominio suele estar codificado por un exón diferente dentro del gen, y algunos genes tienen dominios adicionales que codifican secuencias líder, secuencias transmembrana, etc. Estas moléculas tienen regiones extracelulares, así como una secuencia transmembrana y una cola citoplasmática. Las regiones α1 y β1 de las cadenas se unen para formar un dominio de unión al péptido distal a la membrana, mientras que las regiones α2 y β2, las partes extracelulares restantes de las cadenas, forman un dominio similar a la inmunoglobulina proximal a la membrana. El surco de unión al antígeno, donde se une el antígeno o el péptido, está formado por dos paredes de hélices α y una lámina β. [2]
Debido a que el surco de unión al antígeno de las moléculas de MHC de clase II está abierto en ambos extremos, mientras que el surco correspondiente en las moléculas de clase I está cerrado en cada extremo, los antígenos presentados por las moléculas de MHC de clase II son más largos, generalmente de entre 15 y 24 residuos de aminoácidos .
Estas moléculas se expresan constitutivamente en células presentadoras de antígenos inmunes profesionales , pero también pueden ser inducidas en otras células por el interferón γ . [3] Se expresan en las células epiteliales del timo y en las APC en la periferia. La expresión de MHC clase II está estrechamente regulada en las APC por CIITA , que es el transactivador de MHC clase II. CIITA se expresa únicamente en APC profesionales; sin embargo, las APC no profesionales también pueden regular la actividad de CIITA y la expresión de MHC II. Como se mencionó, el interferón γ (IFN γ) desencadena la expresión de CIITA y también es responsable de convertir monocitos que son células negativas al MHC clase II en APC funcionales que expresan MHC clase II en sus superficies. [4]
El MHC de clase II también se expresa en las células linfoides innatas del grupo 3 .
El hecho de que las moléculas de MHC de clase II presenten péptidos adecuados que estén unidos de forma estable es esencial para la función inmunitaria general. [5] Debido a que el MHC de clase II está cargado de proteínas extracelulares, se ocupa principalmente de la presentación de patógenos extracelulares (por ejemplo, bacterias que podrían estar infectando una herida o la sangre). Las moléculas de clase II interactúan principalmente con células inmunitarias, como la célula T colaboradora ( CD4 + ). El péptido presentado regula cómo responden las células T a una infección. [5] La unión estable del péptido es esencial para evitar el desprendimiento y la degradación de un péptido, lo que podría ocurrir sin una unión segura a la molécula de MHC. [5] Esto evitaría el reconocimiento de las células T del antígeno, el reclutamiento de células T y una respuesta inmunitaria adecuada. [5] La respuesta inmunitaria adecuada desencadenada puede incluir inflamación localizada e hinchazón debido al reclutamiento de fagocitos o puede conducir a una respuesta inmunitaria de anticuerpos de fuerza completa debido a la activación de las células B.
Durante la síntesis del MHC de clase II en el retículo endoplasmático, se producen las cadenas α y β y se combinan con un polipéptido especial conocido como cadena invariante . [6] La proteína MHC de clase II naciente en el RE rugoso tiene su hendidura de unión al péptido bloqueada por la cadena invariante (Ii; un trímero) para evitar que se una a péptidos celulares o péptidos de la vía endógena (como los que se cargarían en el MHC de clase I).
La cadena invariante también facilita la exportación del MHC de clase II desde el RE al aparato de Golgi , seguida de la fusión con un endosoma tardío que contiene proteínas degradadas y endocitadas. La cadena invariante se descompone luego en etapas por proteasas llamadas catepsinas , dejando solo un pequeño fragmento conocido como CLIP que mantiene el bloqueo de la hendidura de unión del péptido en la molécula de MHC. Una estructura similar a la del MHC de clase II, HLA-DM , facilita la eliminación de CLIP y permite la unión de péptidos con mayores afinidades. El MHC de clase II estable se presenta entonces en la superficie celular.
Una vez sintetizados los complejos de MHC de clase II y presentados en las células presentadoras de antígenos (CPA), no pueden expresarse en la superficie celular de forma indefinida debido a la internalización de la membrana plasmática por las CPA (células presentadoras de antígenos). En algunas células, los antígenos se unen a las moléculas recicladas de MHC de clase II mientras se encuentran en los endosomas tempranos , mientras que otras células, como las células dendríticas, internalizan los antígenos a través de la endocitosis mediada por receptores y crean moléculas de MHC de clase II más péptidos en el compartimento de procesamiento de antígenos endosómico-lisosomal, lo cual es independiente de la síntesis de nuevos complejos de MHC de clase II. Estos resultados sugieren que, una vez internalizado el antígeno, los complejos de MHC de clase II ya existentes en las células dendríticas maduras pueden reciclarse y convertirse en nuevas moléculas de MHC de clase II más péptidos. [4]
A diferencia del MHC I, el MHC II está diseñado para presentar patógenos extracelulares en lugar de intracelulares. Además, el primer paso es adquirir el patógeno a través de la fagocitosis. Luego, el patógeno se descompone en un lisosoma y luego se adquiere un componente deseado y se carga en una molécula de MHC II. La molécula de MHC II luego viaja a la superficie para presentar el antígeno a una célula T colaboradora . El MHC II activa las células T colaboradoras que ayudan a liberar citocinas y otras cosas que ayudarán a inducir a otras células que ayudan a combatir los patógenos fuera de las células.
En esta vía intervienen varias moléculas. [7]
PIK3R2 y PIP5K1A son dos quinasas que fosforilan el fosfatidilinositol (PIP) proporcionando a PSD4 sustratos para su capacidad de carga de GTP. PSD4, como factor de intercambio de guanina , carga ARL14/ARF7 con GTP. Posteriormente, ARF7EP interactúa con MYO1E que se une a las miofibras de actina . En conjunto, este complejo contribuye a mantener las vesículas cargadas de MHC-II dentro de la célula dendrítica inmadura , impidiendo su translocación a la membrana celular.
Un tipo de deficiencia de MHC de clase II, también llamada síndrome del linfocito desnudo , se debe a mutaciones en los genes que codifican factores de transcripción que regulan la expresión de los genes de MHC de clase II. [15] Resulta en el agotamiento de las células T CD4 y algunos isotipos de inmunoglobulina a pesar de que hay niveles normales tanto de células CD8 como de células B presentes. Las moléculas deficientes de MHC de clase II son incapaces de presentar antígenos a las células T y activar adecuadamente las células T. Las células T son entonces incapaces de proliferar y secretan citocinas que normalmente participan en la respuesta inmune. No sólo las moléculas deficientes de MHC de clase II afectan a la activación y proliferación de las células T sino también al resto de la cascada de respuesta inmune que incluye las células B. Por lo tanto, con esta disminución en el número de células T, las células T no pueden interactuar y activar las células B. Normalmente cuando las células B se activan se dividen, proliferan y se diferencian, lo que incluye la diferenciación de estas células en células plasmáticas que son responsables de producir anticuerpos. [16] Sin embargo, cuando hay una deficiencia de las moléculas MHC de clase II, las células B no se activan y no pueden diferenciarse en células plasmáticas , lo que provoca que sean deficientes en anticuerpos que no pueden actuar como se espera. La única forma actual de tratamiento es un trasplante de médula ósea, pero ni siquiera esto cura la enfermedad y la mayoría de los pacientes no viven más allá de los diez años. [17]
Los genes y moléculas del MHC de clase II están relacionados con una multitud de enfermedades diferentes, una de las cuales es la diabetes tipo I. Los genes HLA de clase II son los genes más importantes asociados con el riesgo de heredar diabetes tipo I, y representan alrededor del 40-50% de la heredabilidad . Los alelos de estos genes que afectan la unión de péptidos a las moléculas del MHC de clase II parecen tener el mayor impacto en el riesgo de diabetes tipo I. Se han identificado polimorfismos de alelos específicos que aumentan el riesgo (como DRB1 y DQB1). Otros se han asociado con una resistencia a la enfermedad. [18]