Ly49 es una familia de receptores de membrana tipo lectina de tipo C expresados principalmente en células NK pero también en otras células inmunes (algunos linfocitos T CD8+ y CD3+, linfocitos epiteliales intestinales (IEL), células NKT , células NK uterinas (uNK), macrófagos o células dendríticas ). [1] Su función principal es unirse a las moléculas MHC-I para distinguir entre células sanas propias y células infectadas o alteradas. La familia Ly49 está codificada por el grupo de genes Klra e incluye genes para receptores pareados inhibidores y activadores , pero la mayoría de ellos son inhibidores. [2] Los receptores inhibidores Ly49 desempeñan un papel en el reconocimiento de células propias y, por lo tanto, mantienen la autotolerancia y previenen la autoinmunidad al suprimir la activación de las células NK. [1] Por otro lado, los receptores activadores reconocen ligandos de células cancerosas o infectadas por virus (hipótesis de autoinducción) y se utilizan cuando las células carecen o tienen una expresión anormal de moléculas MHC-I (hipótesis de autofalta), que activan la producción de citocinas y la actividad citotóxica de las células NK e inmunes. [3]
Los receptores Ly49 se expresan en algunos mamíferos, incluidos roedores, ganado y algunos primates, pero no en humanos. [4] Solo se encuentra un gen humano homólogo a los receptores Ly49 de roedores en el genoma humano , KLRA1P (LY49L), sin embargo, representa un pseudogén no funcional . [5] Sin embargo, los receptores similares a inmunoglobulina de células asesinas (KIR) tienen la misma función en humanos. Tienen una estructura molecular diferente pero reconocen moléculas de HLA de clase I como ligandos e incluyen receptores inhibidores (principalmente) y activadores. [3]
La función de las células NK es matar células infectadas por virus o cancerosas. Por lo tanto, deben tener un sistema regulado con precisión de reconocimiento de células propias para evitar la destrucción de células sanas. Expresan varios tipos de receptores inhibidores y activadores en su superficie, incluida la familia de receptores Ly49, que tienen funciones en la autorización de células NK, la inmunidad antiviral y antitumoral. [1]
Las células NK se activan cuando la señal de los receptores activadores supera a las señales inhibidoras. Esto podría suceder cuando los receptores activadores reconocen proteínas virales presentes en la superficie de la célula infectada (teoría de la autoinducción). [3] Algunos receptores Ly49 han evolucionado para reconocer proteínas virales específicas, por ejemplo, Ly49H se une a la glicoproteína m157 del citomegalovirus murino (MCMV). [1] Las cepas de ratones sin Ly49H son más susceptibles a la infección por MCMV. Además, estas células NK positivas para Ly49H tienen propiedades de células NK de memoria específicas de MCMV y reaccionan mejor durante las infecciones secundarias por MCMV. [6]
Otro ejemplo de activación de las células NK es el reconocimiento de células tumorales, que dejan de expresar moléculas MHC I para evitar ser eliminadas por los linfocitos T citotóxicos . Los receptores inhibidores de las células NK no reciben señal, lo que da lugar a la activación celular a través de los receptores activadores. Este mecanismo describe la hipótesis del yo faltante . [3]
Para ser completamente funcionales y tener actividad citotóxica, las células NK necesitan recibir señales de moléculas propias del MHC I en los receptores inhibidores Ly49 en roedores (KIR en humanos), especialmente durante su desarrollo. [1] [7] Este proceso educativo evita la generación de células NK autorreactivas y Yokoyama y sus colegas lo denominaron "licenciamiento de células NK". Si los receptores inhibidores Ly49 no reciben la señal del MHCI durante su desarrollo, no tienen licencia (no están educados) y no reaccionan a la estimulación de los receptores activadores. Pero este estado de hiporreactividad no es definitivo y pueden volver a educarse en determinadas condiciones. [6] Además, se ha demostrado que las células no educadas pueden ser activadas por ciertas infecciones virales agudas o por algunos tumores y matar a estas células de manera más eficiente que las células educadas. [6]
Los receptores inhibidores desempeñan un papel en la autorización de las células NK y son importantes para el reconocimiento y la tolerancia de las células propias.
La estimulación de los receptores inhibidores conduce a la fosforilación del motivo inhibidor basado en tirosina del inmunorreceptor (ITIM), ubicado en la parte citoplasmática de estos receptores. [1] [3] La molécula Ly49 fosforilada recluta el dominio de homología src 2 (SH2) que contiene la proteína fosfatasa SHP-1 , que desfosforila el ITIM y, por lo tanto, evita la activación celular.
Los receptores inhibidores incluyen Ly49A, B, C, E, G, Q. [2]
Los receptores activadores están involucrados en la inmunidad antiviral y antitumoral.
Se señalan a través del motivo de activación basado en tirosina del inmunorreceptor (ITAM), que es parte de una molécula asociada DAP-12 unida a la arginina en el segmento transmembrana de Ly49. [1] [3] Después de la estimulación del receptor y la fosforilación de ITAM, se recluta el dominio SH2 con proteína quinasa y eso inicia la cascada de señalización de la quinasa que conduce a la activación de las funciones efectoras celulares.
Los receptores activadores incluyen Ly49D, H, L. [2]