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Alopregnanolona

La alopregnanolona es un neuroesteroide natural que se produce en el cuerpo a partir de la hormona progesterona . [10] [11] Como medicamento, la alopregnanolona se conoce como brexanolona , ​​se vende bajo la marca Zulresso , [6] [12] y se usa para tratar la depresión posparto . [11] [13] [14] Se administra mediante inyección en una vena . [11] [6]

Los efectos secundarios de la brexanolona pueden incluir sedación , somnolencia , sequedad de boca , sofocos y pérdida del conocimiento . [6] [11] Es un neurosteroide y actúa como un modulador alostérico positivo del receptor GABA A , el principal objetivo biológico del neurotransmisor inhibidor ácido γ-aminobutírico (GABA). [6]

La brexanolona fue aprobada para uso médico en los Estados Unidos en 2019. [11] [15] La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) la considera un medicamento de primera clase . [16] El largo tiempo de administración, así como el costo de un tratamiento único, han generado inquietudes sobre la accesibilidad para muchas mujeres. [17]

Usos médicos

La brexanolona se utiliza para tratar la depresión posparto en mujeres adultas, administrada como una infusión intravenosa continua durante un período de 60 horas. [11] [18]

Eficacia clínica

Las mujeres que experimentan depresión posparto moderada a severa cuando son tratadas con una dosis única de brexanolona intravenosa muestran una reducción significativa en las puntuaciones HAM-D que persistió 30 días después del tratamiento. [19]

Efectos secundarios

Los efectos secundarios de la brexanolona incluyen mareos (10-20%), sedación (13-21%), dolor de cabeza (18%), náuseas (10%), boca seca (3-11%), pérdida de conciencia (3-5%) y sofocos (2-5%). [6] [11] [9] [20] Puede producir euforia en un grado similar al del alprazolam (3-13% en dosis de infusión de 90-270 μg durante un período de una hora). [6] Los efectos adversos graves o severos son raros, pero pueden incluir estado alterado de conciencia , síncope , presíncope, fatiga e insomnio . [20]

Función biológica

La alopregnanolona posee una amplia variedad de efectos, incluyendo, sin ningún orden en particular, antidepresivo , ansiolítico , reductor del estrés , gratificante , [21] prosocial , [22] antiagresivo , [23] prosexual , [22] sedante, pro-sueño , [24] cognitivo , deterioro de la memoria , analgésico , [25] anestésico , anticonvulsivo , neuroprotector y efectos neurogénicos . [10] Las fluctuaciones en los niveles de alopregnanolona y otros neuroesteroides parecen desempeñar un papel importante en la fisiopatología del estado de ánimo , la ansiedad , el síndrome premenstrual , la epilepsia catamenial y varias otras condiciones neuropsiquiátricas. [26] [27] [28]

Durante el embarazo , la alopregnanolona y la pregnanolona intervienen en la sedación y anestesia del feto . [29] [30]

La alopregnanolona es un intermediario metabólico en una vía de entrada de andrógenos desde la progesterona a la dihidrotestosterona , que ocurre durante el desarrollo normal del feto masculino ; la progesterona placentaria en el feto masculino es la materia prima de esta vía; las deficiencias en esta vía conducen a una virilización insuficiente del feto masculino. [31]

Mecanismo de acción

Interacciones moleculares

La alopregnanolona es un neurosteroide inhibidor endógeno de pregnano . [10] Se elabora a partir de pregnenolona y es un modulador alostérico positivo de la acción del ácido γ-aminobutírico (GABA) en el receptor GABA A. [10] La alopregnanolona tiene efectos similares a los de otros moduladores alostéricos positivos de la acción del GABA en el receptor GABA A , como las benzodiazepinas , incluida la actividad ansiolítica, sedante y anticonvulsiva. [10] [32] [33] La alopregnanolona producida endógenamente ejerce un papel neurofisiológico mediante el ajuste fino del receptor GABA A y la modulación de la acción de varios moduladores alostéricos positivos y agonistas en el receptor GABA A. [34]

La alopregnanolona actúa como un modulador alostérico positivo altamente potente del receptor GABA A. [10] Mientras que la alopregnanolona, ​​al igual que otros neuroesteroides inhibidores como el THDOC, modula positivamente todas las isoformas del receptor GABA A , aquellas isoformas que contienen subunidades δ exhiben la mayor potenciación. [35] También se ha descubierto que la alopregnanolona actúa como un modulador alostérico positivo del receptor GABA A -ρ , aunque las implicaciones de esta acción no están claras. [36] [37] Además de sus acciones sobre los receptores GABA, se sabe que la alopregnanolona, ​​al igual que la progesterona, es un modulador alostérico negativo de los receptores nACh , [38] y también parece actuar como un modulador alostérico negativo del receptor 5-HT 3 . [39] Junto con otros neuroesteroides inhibidores, la alopregnanolona parece tener poca o ninguna acción en otros canales iónicos regulados por ligando , incluidos los receptores NMDA , AMPA , kainato y glicina . [40]

A diferencia de la progesterona, la alopregnanolona es inactiva en el receptor nuclear clásico de progesterona (PR). [40] Sin embargo, la alopregnanolona puede oxidarse intracelularmente en 5α-dihidroprogesterona , que actúa como agonista del PR, y por esta razón, la alopregnanolona puede producir efectos progestágenos mediados por PR. [41] [42] ( la 5α-dihidroprogesterona se reduce para producir alopregnanolona, ​​y la progesterona se reduce para producir 5α-dihidroprogesterona ). Además, en 2012 se informó que la alopregnanolona era un agonista de los receptores de progesterona de membrana (mPR) descubiertos poco antes, incluidos mPRδ , mPRα y mPRβ , con su actividad en estos receptores aproximadamente una magnitud más potente que en el receptor GABA A. [43] [44] La acción de la alopregnanolona en estos receptores puede estar relacionada, en parte, con sus propiedades neuroprotectoras y antigonadotrópicas . [43] [45] También como la progesterona, evidencia reciente ha demostrado que la alopregnanolona es un activador del receptor de pregnano X. [ 40] [46]

De manera similar a muchos otros moduladores alostéricos positivos del receptor GABA A , se ha descubierto que la alopregnanolona actúa como un inhibidor de los canales de calcio dependientes de voltaje de tipo L (L-VGCC), [47] incluidos los subtipos α 1 Ca v 1.2 y Ca v 1.3 . [48] Sin embargo, se determinó que la concentración umbral de alopregnanolona para inhibir los L-VGCC era de 3 μM (3000 nM), que es mucho mayor que la concentración de 5 nM que se ha estimado que se produce naturalmente en el cerebro humano. [48] Por lo tanto, es poco probable que la inhibición de los L-VGCC tenga alguna importancia real en los efectos de la alopregnanolona endógena. [48] Además, se ha descubierto que la alopregnanolona, ​​junto con varios otros neuroesteroides, activa el receptor de ácidos biliares acoplado a proteína G (GPBAR1 o TGR5). [49] Sin embargo, solo puede hacerlo en concentraciones micromolares, que, de manera similar al caso de los L-VGCC, son mucho mayores que las bajas concentraciones nanomolares de alopregnanolona que se estima que están presentes en el cerebro. [49]

Acciones bifásicas en el GABAAreceptor

Los niveles elevados de alopregnanolona pueden producir efectos paradójicos, incluyendo un estado de ánimo negativo, ansiedad, irritabilidad y agresión . [50] [51] [52] Esto parece deberse a que la alopregnanolona posee acciones bifásicas en forma de U en el receptor GABA A : los aumentos moderados de nivel (en el rango de 1,5-2 nmol/L de alopregnanolona total, que son aproximadamente equivalentes a los niveles de la fase lútea ) inhiben la actividad del receptor, mientras que los aumentos de concentración más bajos y más altos lo estimulan. [50] [51] Este parece ser un efecto común de muchos moduladores alostéricos positivos del receptor GABA A. [26] [52] De acuerdo con esto, se ha descubierto que la administración aguda de dosis bajas de progesterona micronizada (que eleva de manera confiable los niveles de alopregnanolona) tiene efectos negativos sobre el estado de ánimo, mientras que las dosis más altas tienen un efecto neutral. [53]

Efectos antidepresivos

Se desconoce el mecanismo por el cual los PAM del receptor GABA A de los neuroesteroides como la brexanolona tienen efectos antidepresivos. [54] Otros PAM del receptor GABA A , como las benzodiazepinas , no se consideran antidepresivos y no tienen una eficacia comprobada, [54] aunque históricamente se ha prescrito alprazolam para la depresión. [55] [56] Se sabe que los PAM del receptor GABA A de los neuroesteroides interactúan con los receptores y subpoblaciones de GABA A de manera diferente a las benzodiazepinas. [54] Los neuroesteroides potenciadores del receptor GABA A pueden dirigirse preferentemente a los receptores GABA A que contienen la subunidad δ y mejorar la inhibición tónica y fásica mediada por los receptores GABA A. [54] Es posible que los neuroesteroides como la alopregnanolona puedan actuar sobre otros objetivos , incluidos los receptores de progesterona de membrana, los canales de calcio dependientes de voltaje de tipo T y otros, para mediar los efectos antidepresivos. [54]

Farmacología

Farmacocinética

La brexanolona tiene una biodisponibilidad oral baja de menos del 5%, lo que requiere una administración no oral . [9] El volumen de distribución de la brexanolona es de aproximadamente 3 L/kg. [9] Su unión a proteínas plasmáticas es superior al 99%. [6] [9] La brexanolona se metaboliza por ceto - reducción mediada por las aldo-ceto reductasas . [6] [9] El compuesto se conjuga por glucuronidación a través de glucuronosiltransferasas y sulfatación a través de sulfotransferasas . [6] No se metaboliza significativamente por el sistema del citocromo P450 . [6] [9] Los tres metabolitos principales de la brexanolona son inactivos. [9] La vida media de eliminación de la brexanolona es de nueve horas. [6] [9] Su aclaramiento plasmático total es de 1 L/h/kg. [9] Se excreta en un 47% en las heces y en un 42% en la orina . [6] [9] Menos del 1% se excreta como brexanolona sin cambios. [9]

Química

La alopregnanolona es un esteroide pregnano (C21) y también se conoce como 5α-pregnan-3α-ol-20-ona, 5α-pregnane-3α-ol-20-ona, [1] [2] [3] [4] [5] 3α-hidroxi-5α-pregnan-20-ona o 3α,5α-tetrahidroprogesterona (3α,5α-THP). Está estrechamente relacionado estructuralmente con la 5-pregnenolona (pregn-5-en-3β-ol-20-diona), la progesterona (pregn-4-eno-3,20-diona), los isómeros de la pregnanediona (5-dihidroprogesterona; 5-pregnano-3,20-diona), los isómeros de la 4-pregnenolona (3-dihidroprogesterona; pregn-4-en-3-ol-20-ona) y los isómeros del pregnanediol (5-pregnano-3,20-diol). Además, la alopregnanolona es uno de los cuatro isómeros de la pregnanolona (3,5-tetrahidroprogesterona), y los otros tres isómeros son la pregnanolona (5β-pregnan-3α-ol-20-ona), la isopregnanolona (5α-pregnan-3β-ol-20-ona) y la epipregnanolona (5β-pregnan-3β-ol-20-ona).

Biosíntesis

La biosíntesis de la alopregnanolona en el cerebro comienza con la conversión de la progesterona en 5α-dihidroprogesterona por la 5α-reductasa . Después, la 3α-hidroxiesteroide deshidrogenasa convierte este intermediario en alopregnanolona. [10] La alopregnanolona en el cerebro es producida por neuronas piramidales corticales y del hipocampo y neuronas similares a las piramidales de la amígdala basolateral . [57]

Derivados

Existe una variedad de derivados sintéticos y análogos de la alopregnanolona con actividad y efectos similares, incluyendo alfadolona (3α,21-dihidroxi-5α-pregnano-11,20-diona), alfaxolona (3α-hidroxi-5α-pregnano-11,20-diona), ganaxolona (3α-hidroxi-3β-metil-5α-pregnan-20-ona), hidroxidiona (21-hidroxi-5β-pregnano-3,20-diona), minaxolona (11α-(dimetilamino)-2β-etoxi-3α-hidroxi-5α-pregnan-20-ona), Org 20599 (21-cloro-3α-hidroxi-2β-morfolin-4-il-5β-pregnan-20-ona), Org 21465 (Metansulfonato de 2β-(2,2-dimetil-4-morfolinil)-3α-hidroxi-11,20-dioxo-5α-pregnan-21-ilo) y renanolona (3α-hidroxi-5β-pregnan-11,20-diona).

El derivado 21-hidroxilado de este compuesto, la tetrahidrodesoxicorticosterona , es un neurosteroide inhibidor endógeno con propiedades similares a las de la alopregnanolona, ​​y el análogo 3β-metilo de la alopregnanolona, ​​la ganaxolona, ​​está en desarrollo para tratar la epilepsia y otras afecciones, incluido el trastorno de estrés postraumático . [10]

Historia

En marzo de 2019, la brexanolona fue aprobada en los Estados Unidos para el tratamiento de la depresión posparto (DPP) en mujeres adultas, [11] [15] el primer fármaco aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) específicamente para la DPP. [11]

La eficacia de la brexanolona se demostró en dos estudios clínicos en los que las participantes recibieron una infusión intravenosa continua de brexanolona o placebo durante 60 horas y luego fueron seguidas durante cuatro semanas. [11] La FDA aprobó la alopregnanolona basándose en la evidencia de tres ensayos clínicos, realizados en los Estados Unidos (ensayo 1/NCT02942004, ensayo 3/NCT02614541, ensayo 2/NCT02942017) en 247 mujeres con depresión posparto moderada o grave. [58]

La FDA concedió la solicitud de revisión prioritaria de brexanolona y las designaciones de terapia innovadora , y otorgó la aprobación de Zulresso a Sage Therapeutics, Inc. [11]

Sociedad y cultura

Nombres

Brexanolona es tanto el nombre común internacional como el nombre adoptado en los Estados Unidos en el contexto de su uso como medicamento. [59] [60]

Zulresso es una marca del medicamento. [6]

Estatus legal

En los Estados Unidos, la brexanolona es una sustancia controlada de la Lista IV . [8] [6]

Formularios disponibles

La brexanolona es una mezcla acuosa de alopregnanolona sintética y sulfobutil éter β-ciclodextrina (betadex sulfobutil éter sódico), un agente solubilizante . [6] [9] Se proporciona en una concentración de alopregnanolona de 100 mg/20 mL (5 mg/mL) en viales monodosis para uso por infusión intravenosa. [6] Cada mL de solución de brexanolona contiene 5 mg de alopregnanolona, ​​250 mg de sulfobutil éter β-ciclodextrina, 0,265 mg de ácido cítrico monohidrato , 2,57 mg de citrato de sodio dihidrato y agua para inyección . [6] La solución es hipertónica y debe diluirse a una concentración objetivo de 1 mg/mL con agua estéril y cloruro de sodio antes de la administración. [6] Generalmente se requieren cinco bolsas de infusión para la infusión completa. [6] Se necesitan más de cinco bolsas de infusión para pacientes que pesan más de 90 kg (200 lbs). [6]

Investigación

La brexanolona estaba en desarrollo como medicamento administrado por vía intravenosa para el tratamiento del trastorno depresivo mayor , el estado epiléptico superrefractario y el temblor esencial , pero se interrumpió el desarrollo para estas indicaciones. [61]

Se ha sugerido que la alopregnanolona y su precursor, la pregnenolona, ​​pueden tener potencial terapéutico para el tratamiento de diversos síntomas de los trastornos por consumo de alcohol al restaurar los déficits en la inhibición GABAérgica, moderar la señalización del factor liberador de corticotropina (CRF) e inhibir la activación neuroinmune excesiva. Muchos síntomas concurrentes de la adicción al etanol (p. ej., ansiedad, depresión, convulsiones, alteración del sueño, dolor) que se cree que contribuyen a la espiral descendente de la adicción también pueden controlarse con esteroides neuroactivos . [62]

La progesterona exógena , como la progesterona oral , eleva los niveles de alopregnanolona en el cuerpo con buenas correlaciones dosis-nivel sérico. [63] Debido a esto, se ha sugerido que la progesterona oral podría describirse como un profármaco de la alopregnanolona. [63] Como resultado, ha habido cierto interés en el uso de progesterona oral para tratar la epilepsia catamenial, [64] así como otras afecciones relacionadas con el ciclo menstrual y asociadas a neuroesteroides. Además de la progesterona oral, también se ha descubierto que la pregnenolona oral actúa como un profármaco de la alopregnanolona, ​​[65] [66] [67] aunque también del sulfato de pregnenolona . [68]

En modelos animales de lesión cerebral traumática , se ha demostrado que la alopregnanolona reduce la inflamación al atenuar la producción de citocinas proinflamatorias (IL-1β y TNF-α) a las 3 h después de la lesión. También se ha demostrado que reduce la gravedad del daño cerebral y mejora la función cognitiva y la recuperación. [69]

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