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Pregnenolona

La pregnenolona ( P5 ), o pregn-5-en-3β-ol-20-ona , es un esteroide endógeno y un precursor / intermediario metabólico en la biosíntesis de la mayoría de las hormonas esteroides , incluidos los progestágenos , andrógenos , estrógenos , glucocorticoides y mineralocorticoides . [1] Además, la pregnenolona es biológicamente activa por derecho propio, actuando como un neuroesteroide . [2]

Además de su función como hormona natural, la pregnenolona se ha utilizado como medicamento y suplemento ; para obtener información sobre la pregnenolona como medicamento o suplemento, consulte el artículo sobre pregnenolona (medicamento) .

Función biológica

La pregnenolona y su éster de sulfato de 3β , el sulfato de pregnenolona, ​​al igual que la DHEA, el sulfato de DHEA y la progesterona, pertenecen al grupo de neuroesteroides que se encuentran en altas concentraciones en ciertas áreas del cerebro y se sintetizan allí. Los neuroesteroides afectan el funcionamiento sináptico, son neuroprotectores y mejoran la mielinización . La pregnenolona y su éster de sulfato pueden mejorar la función cognitiva y de la memoria . [3] Además, pueden tener efectos protectores contra la esquizofrenia . [2]

Actividad biológica

Actividad de los neuroesteroides

La pregnenolona es un endocannabinoide alostérico , ya que es un modulador alostérico negativo del receptor CB 1. [4] [5] La pregnenolona está involucrada en un ciclo de retroalimentación negativa natural contra la activación del receptor CB 1 en animales . Impide que los agonistas del receptor CB 1 como el tetrahidrocannabinol , el principal componente activo del cannabis , activen completamente el CB 1. [6] Un compuesto relacionado, AEF0117, se ha derivado de la pregnenolona y es más específico para este tipo de actividad .

Se ha descubierto que la pregnenolona se une con una afinidad nanomolar alta a la proteína 2 asociada a los microtúbulos (MAP2) en el cerebro. [7] [8] A diferencia de la pregnenolona, ​​el sulfato de pregnenolona no se unió a los microtúbulos . [7] [8] Sin embargo, la progesterona sí lo hizo y con una afinidad similar a la pregnenolona, ​​aunque a diferencia de la pregnenolona, ​​no aumentó la unión de MAP2 a la tubulina . [7] [8] Se descubrió que la pregnenolona induce la polimerización de túbulos en cultivos neuronales y aumenta el crecimiento de neuritas en células PC12 tratadas con factor de crecimiento nervioso . [7] [8] Como tal, la pregnenolona puede controlar la formación y estabilización de los microtúbulos en las neuronas y puede afectar tanto al desarrollo neuronal durante el desarrollo prenatal como a la plasticidad neuronal durante el envejecimiento . [7] [8]

Aunque la pregnenolona por sí misma no posee estas actividades, su metabolito sulfato de pregnenolona es un modulador alostérico negativo del receptor GABA A [9] así como un modulador alostérico positivo del receptor NMDA . [10] [11] Además, se ha demostrado que el sulfato de pregnenolona activa el canal iónico del potencial transitorio del receptor M3 (TRPM3) en los hepatocitos y los islotes pancreáticos, lo que provoca la entrada de calcio y la posterior liberación de insulina . [12]

Actividad del receptor nuclear

Se ha descubierto que la pregnenolona actúa como agonista del receptor X de pregneno . [13]

La pregnenolona no tiene actividad progestágena , corticosteroide , estrogénica , androgénica o antiandrogénica . [1]

Bioquímica

Esteroidogénesis , que muestra pregnenolona cerca de la parte superior izquierda

Biosíntesis

La pregnenolona se sintetiza a partir del colesterol . [14] Esta conversión implica la hidroxilación de la cadena lateral en las posiciones C20 y C22, con escisión de la cadena lateral . [14] La enzima que realiza esta tarea es el citocromo P450scc , ubicado en las mitocondrias y controlado por las hormonas tróficas de la hipófisis anterior , como la hormona adrenocorticotrópica , la hormona folículo estimulante y la hormona luteinizante , en las glándulas suprarrenales y las gónadas . [ cita requerida ] Hay dos intermediarios en la transformación del colesterol en pregnenolona, ​​22 R -hidroxicolesterol y 20α,22 R -dihidroxicolesterol , y los tres pasos de la transformación son catalizados por P450scc. [14] La pregnenolona se produce principalmente en las glándulas suprarrenales , las gónadas y el cerebro . [4] Aunque la pregnenolona también se produce en las gónadas y el cerebro, la mayor parte de la pregnenolona circulante se deriva de la corteza suprarrenal . [15]

Para analizar la conversión de colesterol en pregnenolona, ​​se ha utilizado colesterol radiomarcado. [16] El producto de pregnenolona se puede separar del sustrato de colesterol utilizando minicolumnas Sephadex LH-20. [16]

Distribución

La pregnenolona es lipofílica y atraviesa fácilmente la barrera hematoencefálica . [17] Esto contrasta con el sulfato de pregnenolona , ​​que no atraviesa la barrera hematoencefálica. [18] [19]

Metabolismo

La pregnenolona sufre un mayor metabolismo esteroide de una de varias maneras:

Niveles

Los niveles circulantes normales de pregnenolona son los siguientes: [15]

Se ha descubierto que los niveles medios de pregnenolona no difieren significativamente en mujeres posmenopáusicas y hombres de edad avanzada (40 y 39 ng/dL, respectivamente). [20]

Los estudios han demostrado que los niveles de pregnenolona no cambian significativamente después de la castración quirúrgica o médica en hombres, lo que concuerda con el hecho de que la pregnenolona se deriva principalmente de las glándulas suprarrenales. [21] [22] [23] Por el contrario, se ha descubierto que la castración médica suprime parcialmente los niveles de pregnenolona en mujeres premenopáusicas. [24] [25] De manera similar, una mujer premenopáusica adrenalectomizada mostró niveles circulantes de pregnenolona disminuidos de manera incompleta. [26]

Química

La pregnenolona también se conoce químicamente como pregn-5-en-3β-ol-20-ona. [27] [28] Al igual que otros esteroides , consta de cuatro hidrocarburos cíclicos interconectados . [27] [28] El compuesto contiene grupos funcionales cetona e hidroxilo , dos ramas de metilo y un doble enlace en C5, en el anillo de hidrocarburo cíclico B. [27] [28] Al igual que muchas hormonas esteroides, es hidrófobo . El derivado sulfatado , sulfato de pregnenolona , ​​es soluble en agua.

La 3β-dihidroprogesterona (pregn-4-en-3β-ol-20-ona) es un isómero de la pregnenolona en el que el doble enlace C5 ha sido reemplazado por un doble enlace C4. [1]

Historia

La pregnenolona fue sintetizada por primera vez por Adolf Butenandt y sus colegas en 1934. [29]

Referencias

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