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Enzima de escisión de la cadena lateral del colesterol

La enzima de escisión de la cadena lateral del colesterol se conoce comúnmente como P450scc , donde "scc" es una abreviatura de escisión de la cadena lateral . P450scc es una enzima mitocondrial que cataliza la conversión de colesterol en pregnenolona . Esta es la primera reacción en el proceso de esteroidogénesis en todos los tejidos de mamíferos que se especializan en la producción de varias hormonas esteroides . [5]

colesterol + 3 NADPH + 3 H + + 3 O 2 ⇄ pregnenolona + 4-metilpentanal + 3 NADP + + 3 H 2 O

P450scc es un miembro de la superfamilia de enzimas del citocromo P450 (familia 11, subfamilia A, polipéptido 1) y está codificado por el gen CYP11A1 . [6]

Nomenclatura

El nombre sistemático de esta clase de enzimas es colesterol, ferredoxina suprarrenal reducida:oxidorreductasa (escisión de cadena lateral) . Otros nombres incluyen:

Localización tisular e intracelular

El nivel más alto del sistema de escisión de la cadena lateral del colesterol se encuentra en la corteza suprarrenal y el cuerpo lúteo . [5] El sistema también se expresa en niveles altos en las células de la teca esteroidogénica en el ovario y en las células de Leydig en el testículo. [5] Durante el embarazo, la placenta también expresa niveles significativos de este sistema enzimático. [7] La ​​P450scc también está presente en niveles mucho más bajos en varios otros tipos de tejidos, incluido el cerebro. [8] En la corteza suprarrenal, la concentración de adrenodoxina es similar a la de P450scc, pero la adrenodoxina reductasa se expresa en niveles más bajos. [9]

Los estudios de inmunofluorescencia utilizando anticuerpos específicos contra las enzimas del sistema P450scc han demostrado que las proteínas se encuentran exclusivamente dentro de las mitocondrias. [10] [11] P450scc se asocia con la membrana mitocondrial interna , mirando hacia el interior (matriz). [12] [13] La adrenodoxina y la adrenodoxina reductasa son proteínas solubles de membrana periférica ubicadas dentro de la matriz mitocondrial que parecen asociarse entre sí principalmente a través de interacciones electrostáticas. [14]

Mecanismo de acción

La P450scc cataliza la conversión de colesterol en pregnenolona en tres reacciones de monooxigenasa. Estas implican dos hidroxilaciones de la cadena lateral del colesterol, que generan, primero, 22R-hidroxicolesterol y luego 20alfa,22R-dihidroxicolesterol. El paso final escinde el enlace entre los carbonos 20 y 22, lo que da como resultado la producción de pregnenolona y aldehído isocaproico.

Cada paso de la monooxigenasa requiere 2 electrones ( equivalentes reductores ). La fuente inicial de los electrones es NADPH. [15] Los electrones se transfieren de NADPH a P450scc a través de dos proteínas de transferencia de electrones: adrenodoxina reductasa [16] y adrenodoxina . [17] [18] Las tres proteínas juntas constituyen el complejo de escisión de la cadena lateral del colesterol.

La participación de tres proteínas en la reacción de escisión de la cadena lateral del colesterol plantea la cuestión de si las tres proteínas funcionan como un complejo ternario como reductasa:adrenodoxina:P450. Tanto los estudios espectroscópicos de la unión de la adrenodoxina a P450scc como los estudios cinéticos en presencia de concentraciones variables de adrenodoxina reductasa demostraron que la reductasa compite con P450scc por la unión a la adrenodoxina. Estos resultados demostraron que la formación de un complejo ternario funcional no es posible. [17] A partir de estos estudios, se concluyó que los sitios de unión de la adrenodoxina a su reductasa y a P450 se superponen y, como consecuencia, la adrenodoxina funciona como una lanzadera de electrones móvil entre la reductasa y P450. [17] Estas conclusiones se han confirmado mediante el análisis estructural del complejo adrenodoxina y P450. [19]

El proceso de transferencia de electrones desde NADPH a P450scc no está estrechamente acoplado; es decir, durante la transferencia de electrones desde la adrenodoxina reductasa a través de la adrenodoxina a P450scc, una cierta porción de los electrones se escapan fuera de la cadena y reaccionan con O 2 , generando radicales superóxido. [20] Las células esteroidogénicas incluyen una variedad diversa de sistemas antioxidantes para hacer frente a los radicales generados por las enzimas esteroidogénicas. [21]

Regulación

En cada célula esteroidogénica, la expresión de las proteínas del sistema P450scc está regulada por el sistema hormonal trófico específico para el tipo celular. [5] En las células de la corteza suprarrenal de la zona fasciculada , la expresión de los ARNm que codifican las tres proteínas P450scc es inducida por la corticotropina (ACTH). [11] [22] Las hormonas tróficas aumentan la expresión del gen CYP11A1 a través de factores de transcripción como el factor esteroidogénico 1 (SF-1), por la isoforma α de la proteína activadora 2 (AP-2) en el ser humano, y muchos otros. [22] [23] La producción de esta enzima es inhibida notablemente por el receptor nuclear DAX-1 . [22]

La p450scc siempre está activa, pero su actividad está limitada por el aporte de colesterol en la membrana interna. Por tanto, el aporte de colesterol a esta membrana (desde la membrana mitocondrial externa ) se considera el verdadero paso limitante de la velocidad de producción de esteroides. Este paso está mediado principalmente por la proteína reguladora aguda esteroidogénica (StAR o STARD1). Tras la estimulación de una célula para que produzca esteroides, la cantidad de StAR disponible para transferir colesterol a la membrana interna limita la velocidad a la que puede ir la reacción (fase aguda). Con una estimulación prolongada (crónica), se cree que el aporte de colesterol ya no es un problema y que la capacidad del sistema para producir esteroides (es decir, el nivel de p450scc en las mitocondrias) es ahora más importante.

La corticotropina (ACTH) es una hormona que se libera desde la hipófisis anterior en respuesta a situaciones de estrés. Un estudio de la capacidad esteroidogénica de la corteza suprarrenal en lactantes con enfermedad respiratoria aguda demostró que efectivamente durante el estado patológico hay un aumento específico de la capacidad esteroidogénica para la síntesis del glucocorticoide cortisol pero no del mineralocorticoide aldosterona o del andrógeno DHEAS que se secretan desde otras zonas de la corteza suprarrenal. [24]

Patología

Las mutaciones en el gen CYP11A1 dan lugar a una deficiencia de hormona esteroide, causando una minoría de casos de la rara y potencialmente mortal enfermedad llamada hiperplasia suprarrenal congénita lipoidea . [25] [26] [27] La ​​deficiencia de CYP11A1 puede provocar hiperpigmentación, hipoglucemia e infecciones recurrentes. [28]

Inhibidores

Los inhibidores de la enzima de escisión de la cadena lateral del colesterol incluyen aminoglutetimida , ketoconazol y mitotano , entre otros. [29] [30] [31]

Véase también

Referencias

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Lectura adicional

Síntesis de hormonas esteroides

Esteroidogénesis , que muestra la enzima de escisión de la cadena lateral del colesterol en la parte superior.
Síntesis de hormonas esteroides

Imágenes adicionales

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