La subunidad delta del receptor de ácido gamma-aminobutírico es una proteína que en los humanos está codificada por el gen GABRD . [5] [6] [7] En el cerebro de los mamíferos, la subunidad delta (δ) forma subtipos específicos de receptores GABA A mediante coensamblaje que conducen a la subunidad δ que contiene receptores GABA A (receptores δ-GABA A ). [8]
La subunidad delta (δ), una de las subunidades de los receptores heteropentaméricos δ-GABA A , es una subunidad determinante para la localización celular específica de los receptores δ-GABA A , [8] [9] que son modulados por el GABA. El GABA es el principal neurotransmisor inhibidor en el cerebro de los mamíferos, donde actúa sobre el repertorio de receptores GABA A , los canales de cloruro regulados por ligando. Se ensambla a partir de un conjunto diverso de subunidades, que incluye ensamblajes de una familia de 19 subunidades (α1-α6, β1-β3, γ1-γ3, δ, ∈, θ, π y ρ1-ρ3). [10] [9] El gen GABRD codifica la subunidad delta (δ). [7] En concreto, la subunidad δ se expresa habitualmente en los receptores GABA A asociados a la actividad extrasináptica, mediando la inhibición tónica, que es más lenta en comparación con la inhibición clásica (inhibición fásica o sináptica). [9] Los receptores GABA A más comunes tienen la subunidad gamma, que permite al receptor unirse a las benzodiazepinas . Por este motivo, los receptores que contienen subunidades δ (receptor δ-GABA A ) se denominan a veces receptores GABA A "insensibles a las benzodiazepinas" . Sin embargo, muestran una sensibilidad exquisitamente alta al etanol en comparación con los receptores sensibles a las benzodiazepinas, que no responden al etanol; sin embargo, estos resultados no están totalmente confirmados en la literatura. [8] También se sabe que los receptores que contienen la subunidad δ están implicados en la vía del área tegmental ventral (VTA) en el hipocampo del cerebro , lo que significa que pueden tener implicaciones en el aprendizaje, la memoria y la recompensa. [11]
Las mutaciones o la desregulación de GABRD y otras subunidades del receptor GABA-A se han relacionado con afecciones como la epilepsia, los trastornos de ansiedad y ciertos trastornos del desarrollo neurológico. [12] [13]
Las investigaciones han sugerido que las alteraciones en el gen GABRD pueden estar relacionadas con ciertos trastornos neurológicos y psiquiátricos, incluida la ansiedad. Los trastornos de ansiedad son un grupo de afecciones de salud mental que se caracterizan por una preocupación, miedo o nerviosismo excesivos y persistentes. El sistema GABA, incluido el gen GABRD, está implicado en la regulación de las respuestas a la ansiedad y el estrés. Si bien hay investigaciones en curso para comprender los complejos factores genéticos y neurobiológicos que contribuyen a los trastornos de ansiedad, es importante señalar que la ansiedad es una afección multifacética influenciada por una combinación de factores genéticos, ambientales y psicológicos. Es probable que muchos genes, neurotransmisores y regiones cerebrales estén involucrados en el desarrollo y la manifestación de la ansiedad. Las personas con variaciones en el gen GABRD pueden presentar diferencias en la función del receptor GABA-A, lo que podría influir potencialmente en su susceptibilidad a la ansiedad u otras afecciones relacionadas. Sin embargo, la interacción de la genética con los factores ambientales es compleja y es fundamental considerar una perspectiva holística al comprender las causas de la ansiedad. [14]
La epilepsia es un trastorno neurológico que se caracteriza por convulsiones recurrentes no provocadas. La neurotransmisión GABAérgica, mediada por el receptor GABA-A, es esencial para mantener el equilibrio entre las señales excitatorias e inhibidoras en el cerebro. Los cambios en el funcionamiento de los receptores GABA, incluidos los asociados con el gen GABRD, pueden influir en este equilibrio y contribuir potencialmente al desarrollo de la epilepsia. Las investigaciones han sugerido que las alteraciones en el gen GABRD pueden estar implicadas en ciertas formas de epilepsia. Las mutaciones o variaciones en los genes que codifican las subunidades del receptor GABA pueden afectar la función de estos receptores, lo que lleva a un desequilibrio en la neurotransmisión excitatoria e inhibidora, lo que puede contribuir a la hiperexcitabilidad observada en la epilepsia. Es importante señalar que la epilepsia es un trastorno complejo con varios factores genéticos y ambientales que contribuyen a su desarrollo. Si bien algunas personas con epilepsia pueden tener mutaciones genéticas que afectan a los receptores GABA, no todos los casos están directamente relacionados con genes específicos. [15]
Los niveles de GABA, conocido como el neurotransmisor, una de las señales más importantes del cerebro de los mamíferos, se han relacionado recientemente con los trastornos del estado de ánimo. Los estudios genéticos también han demostrado que algunos genes están implicados en los trastornos del estado de ánimo. GABARD es uno de los candidatos fuertes entre estos genes. Como resultado de los estudios, se ha demostrado que las 8 subunidades codificadas por GABRD están vinculadas a los trastornos depresivos mayores. [16]
El efecto GABRD también se ha observado en algunos tipos de cáncer. Por ejemplo, el efecto GABRD se ha observado en el cáncer colorrectal. Según las investigaciones realizadas por los científicos, se ha observado que los cánceres colorrectales hacen metástasis. [17] En algunas enfermedades neurológicas, se producen algunas mutaciones dependiendo de la expresión del gen GABRD, y como resultado de estas mutaciones, se producen algunas enfermedades, por ejemplo, la epilepsia. Se denomina epilepsia al proceso de descarga repentina que se produce en el cerebro, y como resultado, se producen contracciones repentinas en el cuerpo. pero el papel de GABRD en la epilepsia es menor. También se ha observado que tiene un efecto sobre el trastorno del espectro autista como resultado de la variación de la proteína GABRD. [18] El gen GABRD codifica la subunidad δ del receptor GABA A, que se expresa altamente en el cerebro y media la señalización relacionada con la inhibición tónica. También se ha demostrado que la liberación excesiva de neurotransmisores juega un papel en el desencadenamiento de algunos tipos de cáncer y la proliferación celular descontrolada. En estudios recientes, la expresión del gen GABRD se encuentra en niveles muy altos en el adenocarcinoma de colon. Además, los científicos han demostrado en sus investigaciones que la expresión del gen GABRD es excesiva en los tejidos relevantes. [19]
Se analizó la localización celular de los ARNm de 13 subunidades del receptor GABA A en diferentes regiones del cerebro. [20] Por ejemplo, en el cerebelo , se encuentran varios subtipos de receptores en las células granulares cerebelosas y las células de Purkinje , mientras que en el bulbo olfatorio , las células periglomerulares , las células en penacho y las células granulares internas expresan subtipos del receptor GABA A. [21] Específicamente, el patrón de expresión de la subunidad δ específica del tipo de célula se muestra en la siguiente tabla.
En una comparación técnica entre la PCR cuantitativa con transcriptasa inversa y la PCR digital , se examinó la expresión del gen gabrd de rata en tres tipos de células de la corteza somatosensorial : células neurogliaformes , células en cesta de pico rápido y células piramidales . [22] Se detectó la expresión génica en los tres tipos de células, pero mostró un enriquecimiento marcado en las células neurogliaformes frente a los otros tipos de células examinadas. [22] La subunidad delta del receptor GABAA se regula a la baja profundamente con la exposición intermitente crónica al etanol y parece contribuir fuertemente a la dependencia patológica del alcohol . [23]
El gen GABRD, que codifica la subunidad delta del receptor GABAA, muestra patrones de expresión específicos de cada tipo de célula. El GABRD, que se encuentra principalmente en las neuronas, en particular en regiones cerebrales como el hipocampo y la corteza cerebral, desempeña un papel crucial en la neurotransmisión inhibidora. Su expresión cambia dinámicamente durante el desarrollo, lo que influye en la maduración sináptica. Hay evidencias emergentes que sugieren la expresión de GABRD en ciertas células gliales, lo que indica posibles funciones en la comunicación entre las neuronas y la glía. Además, el GABRD se detecta en los tejidos periféricos, lo que sugiere funciones no neuronales. La expresión alterada de GABRD está vinculada a trastornos neurológicos, lo que enfatiza su importancia. [24]
Los receptores GABA A se clonaron inicialmente mediante el método clásico, en el que las secuencias de péptidos obtenidas de receptores purificados (de cerebro bovino) se usaron para construir sondas de ADN sintéticas para examinar bibliotecas de ADNc cerebral . [9] [25] [26] Finalmente, esta técnica llevó a la identificación de la mayor parte de la familia de genes con sus isoformas : subunidades α1-α6, β1-β3, γ1-γ3 y una subunidad δ. [27]
Las subunidades de los receptores GABA A fueron marcadas por la proteína fluorescente verde (GFP) o sus variantes (EGFP) para estudiar el tráfico , la localización, la oligomerización y las interacciones proteicas de los subtipos de receptores relevantes y las subunidades relevantes. Normalmente, el marcado con EGFP o GFP se ha realizado en el extremo N o C de la secuencia peptídica madura de la subunidad relevante. El marcado con GFP de la subunidad δ se realizó en los diferentes dominios de la subunidad, como el extremo N, el extremo C y el dominio intracelular (citoplasmático). [28] [29] [30] Sin embargo, a pesar de estos y otros estudios, no está claro si esta subunidad requiere subunidades α y β para la orientación a la membrana, ya que la literatura sugiere resultados contradictorios. Mediante el uso del etiquetado GFP de esta subunidad, un grupo informó que la expresión de la subunidad δ en la membrana celular se observó solo en presencia de las subunidades α y β. [30] Sin embargo, otro grupo sugirió que la subunidad δ puede dirigirse a la membrana celular y que existen receptores que contienen βδ. [31]
Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que se encuentra en el dominio público .