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Receptor X de pregnano

En el campo de la biología molecular , el receptor X de pregnano ( PXR ), también conocido como receptor nuclear sensor de esteroides y xenobióticos ( SXR ) o receptor nuclear subfamilia 1, grupo I, miembro 2 ( NR1I2 ) es una proteína que en los humanos está codificada por el gen NR1I2 (receptor nuclear subfamilia 1, grupo I, miembro 2). [5] [6] [7]

Función

El PXR es un receptor nuclear cuya función principal es detectar la presencia de sustancias tóxicas extrañas y, en respuesta , regular la expresión de proteínas involucradas en la desintoxicación y eliminación de estas sustancias del cuerpo. [8] El PXR pertenece a la superfamilia de receptores nucleares, cuyos miembros son factores de transcripción caracterizados por un dominio de unión a ligando y un dominio de unión al ADN . El PXR es un regulador transcripcional del gen del citocromo P450 CYP3A4 , que se une al elemento de respuesta del promotor CYP3A4 como un heterodímero con el receptor de ácido retinoico 9-cis RXR . Se activa mediante una variedad de compuestos que inducen CYP3A4, incluida la dexametasona y la rifampicina . [7] [9]

Ligandos

Agonistas

El PXR es activado por una gran cantidad de sustancias químicas endógenas y exógenas [8], incluidos esteroides (p. ej., progesterona , 17α-hidroxiprogesterona , 17α-hidroxipregnenolona , ​​5α-dihidroprogesterona , 5β-dihidroprogesterona , alopregnanolona , ​​corticosterona , acetato de ciproterona , espironolactona , dexametasona , mifepristona ), antibióticos (p. ej., rifampicina , rifaximina ), antimicóticos , ácidos biliares , hiperforina (un componente de la hierba de San Juan ) y otros compuestos como meclizina , paclitaxel , cafestol , [10] y forskolina . [11] [12]

Antagonistas

El ketoconazol es un ejemplo de uno de los antagonistas relativamente pocos conocidos del PXR. [13] [14] Recientemente se identificó y caracterizó al SPA70 (también conocido como LC-1) como un antagonista potente y selectivo del PXR. [15] [16]

Mecanismo

Al igual que otros receptores nucleares de tipo II , cuando se activa, forma un heterodímero con el receptor retinoide X y se une a los elementos de respuesta hormonal en el ADN, lo que provoca la expresión de productos genéticos . [8]

Uno de los principales objetivos de la activación de PXR es la inducción de CYP3A4 , una importante enzima oxidativa de fase I que es responsable del metabolismo de muchos fármacos . [6] [7] Además, PXR regula positivamente la expresión de enzimas conjugadoras de fase II como la glutatión S-transferasa [17] y proteínas de transporte, captación y eflujo de fase III como OATP2 [18] y MDR1 . [19] [20]

Véase también

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000144852 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000022809 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia de PubMed sobre ratón". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  5. ^ Resultado de entrada para NR1I2.
  6. ^ ab Lehmann JM, McKee DD, Watson MA, Willson TM, Moore JT, Kliewer SA (septiembre de 1998). "El receptor nuclear huérfano humano PXR es activado por compuestos que regulan la expresión del gen CYP3A4 y causan interacciones farmacológicas". The Journal of Clinical Investigation . 102 (5): 1016–23. doi :10.1172/JCI3703. PMC 508967 . PMID  9727070. 
  7. ^ abc Bertilsson G, Heidrich J, Svensson K, Asman M, Jendeberg L, Sydow-Bäckman M, Ohlsson R, Postlind H, Blomquist P, Berkenstam A (octubre de 1998). "Identificación de un receptor nuclear humano define una nueva vía de señalización para la inducción de CYP3A". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 95 (21): 12208–13. Bibcode :1998PNAS...9512208B. doi : 10.1073/pnas.95.21.12208 . PMC 22810 . PMID  9770465. 
  8. ^ abc Kliewer SA, Goodwin B, Willson TM (octubre de 2002). "El receptor nuclear de pregnano X: un regulador clave del metabolismo xenobiótico". Endocrine Reviews . 23 (5): 687–702. doi : 10.1210/er.2001-0038 . PMID  12372848.
  9. ^ "Gen Entrez: subfamilia 1 del receptor nuclear NR1I2, grupo I, miembro 2".
  10. ^ Ricketts ML, Boekschoten MV, Kreeft AJ, Hooiveld GJ, Moen CJ, Müller M, Frants RR, Kasanmoentalib S, Post SM, Princen HM, Porter JG, Katan MB, Hofker MH, Moore DD (julio de 2007). "El factor que aumenta el colesterol de los granos de café, el cafestol, como ligando agonista de los receptores farnesoide y pregnano X". Endocrinología molecular . 21 (7): 1603–16. doi : 10.1210/me.2007-0133 . PMID  17456796.
  11. ^ Kaur J, Sodhi RK, Madan J, Chahal SK, Kumar R (febrero de 2018). "La forskolina recupera la memoria en ratas Wistar con demencia inducida por una dieta rica en grasas: papel plausible de los receptores de pregnano x". Pharmacological Reports . 70 (1): 161–171. doi :10.1016/j.pharep.2017.07.009. PMID  29367103. S2CID  3872389.
  12. ^ Ding, X. (2004). "Inducción del metabolismo de fármacos por forskolina: el papel del receptor de pregnano X y la vía de transducción de señales de la proteína quinasa A". Revista de farmacología y terapéutica experimental . 312 (2): 849–856. doi :10.1124/jpet.104.076331. ISSN  0022-3565. PMID  15459237. S2CID  8056821.
  13. ^ Li H, Dou W, Padikkala E, Mani S (noviembre de 2013). "Sistema de doble híbrido inverso de levadura para identificar residuos de receptores nucleares de mamíferos que interactúan con ligandos y/o antagonistas". Journal of Visualized Experiments (81): e51085. doi :10.3791/51085. PMC 3904218. PMID  24300333 . 
  14. ^ Mani S, Dou W, Redinbo MR (febrero de 2013). "Antagonistas de PXR e implicación en el metabolismo de fármacos". Drug Metabolism Reviews . 45 (1): 60–72. doi :10.3109/03602532.2012.746363. PMC 3583015 . PMID  23330542. 
  15. ^ Lin W, Goktug AN, Wu J, Currier DG, Chen T (diciembre de 2017). "La detección de alto rendimiento identifica análogos de 1,2,3-triazol sustituidos en 1,4,5 como antagonistas potentes y específicos del receptor X de pregnano". Tecnologías de desarrollo de fármacos y ensayos . 15 (8): 383–394. doi :10.1089/adt.2017.809. PMC 5731549. PMID 29112465  . 
  16. ^ Lin W, Wang YM, Chai SC, Lv L, Zheng J, Wu J, Zhang Q, Wang YD, Griffin PR, Chen T (septiembre de 2017). "SPA70 es un potente antagonista del receptor X de pregnano humano". Nature Communications . 8 (1): 741. Bibcode :2017NatCo...8..741L. doi :10.1038/s41467-017-00780-5. PMC 5622171 . PMID  28963450. 
  17. ^ Falkner KC, Pinaire JA, Xiao GH, Geoghegan TE, Prough RA (septiembre de 2001). "Regulación del gen de la glutatión S-transferasa A2 de rata por glucocorticoides: participación de los receptores de glucocorticoides y pregnano X". Farmacología molecular . 60 (3): 611–9. PMID  11502894.
  18. ^ Staudinger JL, Goodwin B, Jones SA, Hawkins-Brown D, MacKenzie KI, LaTour A, Liu Y, Klaassen CD, Brown KK, Reinhard J, Willson TM, Koller BH, Kliewer SA (marzo de 2001). "El receptor nuclear PXR es un sensor de ácido litocólico que protege contra la toxicidad hepática". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 98 (6): 3369–74. Bibcode :2001PNAS...98.3369S. doi : 10.1073/pnas.051551698 . PMC 30660 . PMID  11248085. 
  19. ^ Synold TW, Dussault I, Forman BM (mayo de 2001). "El receptor nuclear huérfano SXR regula de forma coordinada el metabolismo y el eflujo de fármacos". Nature Medicine . 7 (5): 584–90. doi :10.1038/87912. PMID  11329060. S2CID  34155288.
  20. ^ Geick A, Eichelbaum M, Burk O (mayo de 2001). "Los elementos de respuesta del receptor nuclear median la inducción de MDR1 intestinal por rifampicina". The Journal of Biological Chemistry . 276 (18): 14581–7. doi : 10.1074/jbc.M010173200 . PMID  11297522.

Lectura adicional

Enlaces externos

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que se encuentra en el dominio público .