El canal de calcio, dependiente de voltaje, tipo L, subunidad alfa 1C (también conocido como Ca v 1.2 ) es una proteína que en los humanos está codificada por el gen CACNA1C . [5] Ca v 1.2 es una subunidad del canal de calcio dependiente de voltaje tipo L. [6 ]
La subunidad alfa-1 consta de 24 segmentos transmembrana y forma el poro a través del cual pasan los iones a la célula. El canal de calcio consta de un complejo de subunidades alfa-1, alfa-2/delta y beta en una proporción 1:1:1. Los enlaces S3-S4 de Cav1.2 determinan el fenotipo de compuerta y la cinética de compuerta modulada del canal. [8] Cav1.2 se expresa ampliamente en el músculo liso , las células pancreáticas , los fibroblastos y las neuronas . [9] [10] Sin embargo, es particularmente importante y bien conocido por su expresión en el corazón, donde media las corrientes de tipo L, lo que provoca la liberación de calcio inducida por calcio de los depósitos del RE a través de los receptores de rianodina . Se despolariza a -30 mV y ayuda a definir la forma del potencial de acción en el músculo cardíaco y liso. [8] La proteína codificada por este gen se une a la dihidropiridina y es inhibida por ella . [11] En las arterias del cerebro, los altos niveles de calcio en las mitocondrias elevan la actividad del factor nuclear kappa B NF-κB y aumenta la transcripción de CACNA1c y la expresión funcional de Cav1.2. [12] Cav1.2 también regula los niveles de osteoprotegerina . [13]
La Ca V 1.2 es inhibida por la acción de STIM1 . [14]
Regulación
La actividad de los canales CaV1.2 está estrechamente regulada por las señales de Ca 2+ que producen. Un aumento en la concentración intracelular de Ca 2+ implicado en la facilitación de Cav1.2, una forma de retroalimentación positiva llamada facilitación dependiente de Ca 2+ , que amplifica la entrada de Ca 2+ . Además, el aumento de la concentración intracelular de entrada de Ca 2+ se ha implicado en ejercer el efecto opuesto de la inactivación dependiente de Ca2+. [15] Estos mecanismos de activación e inactivación implican la unión de Ca 2+ a la calmodulina (CaM) en el dominio IQ en la cola C-terminal de estos canales. [16] Los canales Cav1.2 están dispuestos en grupos de ocho, en promedio, en la membrana celular. Cuando los iones de calcio se unen a la calmodulina, que a su vez se une a un canal Cav1.2, permite que los canales Cav1.2 dentro de un grupo interactúen entre sí. [17] Esto da como resultado que los canales trabajen de manera cooperativa cuando se abren al mismo tiempo para permitir que ingresen más iones de calcio y luego se cierran juntos para permitir que la célula se relaje. [17]
Debido a la simplicidad, solo se muestran dos canales de calcio para representar la agrupación. Cuando se produce la despolarización, los iones de calcio fluyen a través del canal y algunos se unen a la calmodulina. La unión de calcio/calmodulina al dominio pre-IQ C-terminal del canal Cav1.2 promueve la interacción entre canales que están uno al lado del otro.
Importancia clínica
La mutación en el gen CACNA1C, el polimorfismo de un solo nucleótido ubicado en el tercer intrón del gen Cav1.2, [18] se asocia con una variante del síndrome de QT largo llamado síndrome de Timothy [19] y más ampliamente con otros trastornos relacionados con CACNA1C , [19] y también con el síndrome de Brugada . [20] Los análisis genéticos a gran escala han demostrado la posibilidad de que CACNA1C esté asociado con el trastorno bipolar [21] y posteriormente también con la esquizofrenia . [22] [23] [24] Además, un alelo de riesgo CACNA1C se ha asociado con una interrupción en la conectividad cerebral en pacientes con trastorno bipolar, mientras que no o solo en un grado menor, en sus familiares no afectados o controles sanos. [25] En un primer estudio en población india, se encontró que el SNP del estudio de asociación del genoma completo (GWAS) asociado a la esquizofrenia no estaba asociado con la enfermedad. Además, se encontró que el efecto principal de rs1006737 estaba asociado con las puntuaciones de eficiencia de la capacidad espacial . Se encontró que los sujetos con genotipos que llevan el alelo de riesgo de rs1006737 (G/A y A/A) tenían puntuaciones de eficiencia de la capacidad espacial más altas en comparación con aquellos con el genotipo G/G. Mientras que en los controles sanos se encontró que aquellos con genotipos G/A y A/A tenían puntuaciones de velocidad de procesamiento de memoria espacial más altas que aquellos con genotipos G/G, los primeros tenían puntuaciones más bajas que los últimos en sujetos con esquizofrenia. En el mismo estudio, los genotipos con el alelo de riesgo de rs1006737, es decir, A/A, se asociaron con puntuaciones significativamente más bajas en la escala de movimientos anormales e involuntarios (AIMS) transformada por rangos de alineación de discinesia tardía (TD). [26]
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^ abc ENSG00000285479 GRCh38: Versión 89 de Ensembl: ENSG00000151067, ENSG00000285479 – Ensembl , mayo de 2017
^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000051331 – Ensembl , mayo de 2017
^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
^ "Referencia de PubMed sobre ratón". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
^ Lacerda AE, Kim HS, Ruth P, Perez-Reyes E, Flockerzi V, Hofmann F, Birnbaumer L, Brown AM (agosto de 1991). "Normalización de la cinética de la corriente mediante la interacción entre las subunidades alfa 1 y beta del canal de Ca2+ sensible a la dihidropiridina del músculo esquelético". Nature . 352 (6335): 527–30. Bibcode :1991Natur.352..527L. doi :10.1038/352527a0. PMID 1650913. S2CID 4246540.
^ Catterall WA, Perez-Reyes E, Snutch TP, Striessnig J (diciembre de 2005). "Unión Internacional de Farmacología. XLVIII. Nomenclatura y relaciones estructura-función de los canales de calcio dependientes de voltaje". Pharmacological Reviews . 57 (4): 411–25. doi :10.1124/pr.57.4.5. PMID 16382099. S2CID 10386627.
^ Shaw RM, Colecraft HM (mayo de 2013). "Orientación a los canales de calcio de tipo L y señalización local en miocitos cardíacos". Investigación cardiovascular . 98 (2): 177–86. doi :10.1093/cvr/cvt021. PMC 3633156 . PMID 23417040.
^ ab Lipscombe D, Helton TD, Xu W (noviembre de 2004). "Canales de calcio de tipo L: la verdad". Journal of Neurophysiology . 92 (5): 2633–41. doi :10.1152/jn.00486.2004. PMID 15486420. S2CID 52887174.
^ Christel C, Lee A (agosto de 2012). "Modulación dependiente de Ca2+ de canales de Ca2+ dependientes de voltaje". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Temas generales . 1820 (8): 1243–52. doi :10.1016/j.bbagen.2011.12.012. PMC 3345169 . PMID 22223119.
^ Berger SM, Bartsch D (agosto de 2014). "El papel de los canales de calcio dependientes de voltaje de tipo L Cav1.2 y Cav1.3 en la función cerebral normal y patológica". Investigación celular y tisular . 357 (2): 463–76. doi :10.1007/s00441-014-1936-3. PMID 24996399. S2CID 15914718.
^ "Gen Entrez: subunidad alfa 1C, tipo L, dependiente de voltaje".
^ Narayanan D, Xi Q, Pfeffer LM, Jaggar JH (septiembre de 2010). "Las mitocondrias controlan la expresión funcional de CaV1.2 en células musculares lisas de arterias cerebrales". Circulation Research . 107 (5): 631–41. doi :10.1161/CIRCRESAHA.110.224345. PMC 3050675 . PMID 20616314.
^ Bergh JJ, Xu Y, Farach-Carson MC (enero de 2004). "La expresión y secreción de osteoprotegerina están reguladas por la entrada de calcio a través del canal de calcio sensible al voltaje de tipo L". Endocrinología . 145 (1): 426–36. doi : 10.1210/en.2003-0319 . PMID 14525906.
^ Cahalan MD (octubre de 2010). "Biología celular. Cómo estimular los canales de calcio". Science . 330 (6000): 43–4. doi :10.1126/science.1196348. PMC 3133971 . PMID 20929798.
^ Isaev D, Solt K, Gurtovaya O, Reeves JP, Shirokov R (mayo de 2004). "Modulación del sensor de voltaje de los canales de Ca2+ de tipo L por Ca2+ intracelular". The Journal of General Physiology . 123 (5): 555–71. doi :10.1085/jgp.200308876. PMC 2234499 . PMID 15111645.
^ Kim EY, Rumpf CH, Van Petegem F, Arant RJ, Findeisen F, Cooley ES, Isacoff EY, Minor DL (diciembre de 2010). "Múltiples Ca(2+)/CaM de la cola C-terminal regulan la función de Ca(V)1.2 pero no median la dimerización del canal". The EMBO Journal . 29 (23): 3924–38. doi :10.1038/emboj.2010.260. PMC 3020648 . PMID 20953164.
^ ab Dixon RE, Moreno CM, Yuan C, Opitz-Araya X, Binder MD, Navedo MF, Santana LF (2015). "Acoplamiento gradual dependiente de Ca²⁺/calmodulina de canales CaV1.2 dependientes de voltaje". eLife . 4 . doi : 10.7554/eLife.05608 . PMC 4360655 . PMID 25714924.
^ Imbrici P, Camerino DC, Tricarico D (7 de mayo de 2013). "Principales canales implicados en trastornos neuropsiquiátricos y perspectivas terapéuticas". Frontiers in Genetics . 4 : 76. doi : 10.3389/fgene.2013.00076 . PMC 3646240 . PMID 23675382.
^ ab Napolitano C, Timothy KW, Bloise R, Priori SG (1993). Adam MP, Everman DB, Mirzaa GM, Pagon RA, Wallace SE, Bean LJ, Gripp KW, Amemiya A (eds.). Trastornos relacionados con CACNA1C. Seattle (WA): Universidad de Washington, Seattle. PMID 20301577 . Consultado el 12 de diciembre de 2022 .{{cite book}}: |work=ignorado ( ayuda )
^ Hedley PL, Jørgensen P, Schlamowitz S, Moolman-Smook J, Kanters JK, Corfield VA, Christiansen M (septiembre de 2009). "La base genética del síndrome de Brugada: una actualización de la mutación". Mutación humana . 30 (9): 1256–66. doi :10.1002/humu.21066. PMID 19606473. S2CID 25207473.
^ Ferreira MA, O'Donovan MC, Meng YA, Jones IR, Ruderfer DM, Jones L, et al. (septiembre de 2008). "El análisis colaborativo de asociación de todo el genoma respalda el papel de ANK3 y CACNA1C en el trastorno bipolar". Nature Genetics . 40 (9): 1056–8. doi :10.1038/ng.209. PMC 2703780 . PMID 18711365.
"Canalización de la enfermedad mental: los estudios de asociación de los canales iónicos con el trastorno bipolar". Foro de investigación sobre la esquizofrenia . Archivado desde el original el 18 de diciembre de 2010.
^ Green EK, Grozeva D, Jones I, Jones L, Kirov G, Caesar S, Gordon-Smith K, Fraser C, Forty L, Russell E, Hamshere ML, Moskvina V, Nikolov I, Farmer A, McGuffin P, Holmans PA, Owen MJ, O'Donovan MC, Craddock N (octubre de 2010). "El alelo de riesgo de trastorno bipolar en CACNA1C también confiere riesgo de depresión mayor recurrente y de esquizofrenia". Psiquiatría molecular . 15 (10): 1016–22. doi :10.1038/mp.2009.49. PMC 3011210 . PMID 19621016.
^ Curtis D, Vine AE, McQuillin A, Bass NJ, Pereira A, Kandaswamy R, Lawrence J, Anjorin A, Choudhury K, Datta SR, Puri V, Krasucki R, Pimm J, Thirumalai S, Quested D, Gurling HM (febrero de 2011). "El análisis de asociación de todo el genoma de cada caso muestra marcadores asociados de forma diferencial con la esquizofrenia y el trastorno bipolar e implica a los genes del canal de calcio". Genética psiquiátrica . 21 (1): 1–4. doi :10.1097/YPG.0b013e3283413382. PMC 3024533 . PMID 21057379.
^ Grupo de trabajo sobre esquizofrenia del Consorcio de Genómica Psiquiátrica (24 de julio de 2014). "Información biológica a partir de 108 loci genéticos asociados a la esquizofrenia". Nature . 511 (7510): 421–427. Bibcode :2014Natur.511..421S. doi :10.1038/nature13595. ISSN 1476-4687. PMC 4112379 . PMID 25056061.
^ Radua J, Surguladze SA, Marshall N, Walshe M, Bramon E, Collier DA, Prata DP, Murray RM, McDonald C (mayo de 2013). "El impacto de la variación alélica de CACNA1C en la conectividad efectiva durante el procesamiento emocional en el trastorno bipolar". Psiquiatría molecular . 18 (5): 526–7. doi : 10.1038/mp.2012.61 . PMID 22614292.
^ Punchaichira TJ, Kukshal P, Bhatia T, Deshpande SN (2023). "Efecto de rs1108580 de DBH y rs1006737 de CACNA1C en la cognición y la discinesia tardía en una cohorte de esquizofrenia del norte de la India". Neurobiología molecular . 60 (12): 6826–6839. doi :10.1007/s12035-023-03496-4. PMID 37493923. S2CID 260162784.
Lectura adicional
Kempton MJ, Ruberto G, Vassos E, Tatarelli R, Girardi P, Collier D, Frangou S (diciembre de 2009). "Efectos del alelo de riesgo CACNA1C para el trastorno bipolar en el volumen de materia gris cerebral en individuos sanos". The American Journal of Psychiatry . 166 (12): 1413–4. doi :10.1176/appi.ajp.2009.09050680. PMID 19952088.
Soldatov NM (mayo de 1992). "Diversidad molecular de las transcripciones de los canales de Ca2+ de tipo L en fibroblastos humanos". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 89 (10): 4628–32. Bibcode :1992PNAS...89.4628S. doi : 10.1073/pnas.89.10.4628 . PMC 49136 . PMID 1316612.
Powers PA, Gregg RG, Hogan K (septiembre de 1992). "Mapeo de ligamiento del gen humano para la subunidad alfa 1 del canal de Ca2+ sensible a DHP cardíaco (CACNL1A1) al cromosoma 12p13.2-pter utilizando una repetición de dinucleótido". Genomics . 14 (1): 206–7. doi :10.1016/S0888-7543(05)80312-X. PMID 1330882.
Sun W, McPherson JD, Hoang DQ, Wasmuth JJ, Evans GA, Montal M (diciembre de 1992). "Mapeo de un canal de calcio dependiente de voltaje del cerebro humano al cromosoma humano 12p13-pter". Genomics . 14 (4): 1092–4. doi :10.1016/S0888-7543(05)80135-1. PMID 1335957.
Powers PA, Gregg RG, Lalley PA, Liao M, Hogan K (julio de 1991). "Asignación del gen humano de la subunidad alfa 1 del canal de Ca2+ sensible a DHP cardíaco (CCHL1A1) al cromosoma 12p12-pter". Genomics . 10 (3): 835–9. doi :10.1016/0888-7543(91)90471-P. PMID 1653763.
Pérez-Reyes E, Wei XY, Castellano A, Birnbaumer L (noviembre de 1990). "Diversidad molecular de los canales de calcio de tipo L. Evidencia de empalme alternativo de las transcripciones de tres genes no alélicos". The Journal of Biological Chemistry . 265 (33): 20430–6. doi : 10.1016/S0021-9258(17)30522-7 . PMID 2173707.
Soldatov NM, Bouron A, Reuter H (mayo de 1995). "Diferente inhibición dependiente del voltaje por dihidropiridinas de variantes de empalme del canal de Ca2+ humano". The Journal of Biological Chemistry . 270 (18): 10540–3. doi : 10.1074/jbc.270.18.10540 . PMID 7737988.
Soldatov NM (julio de 1994). "Estructura genómica del canal de Ca2+ tipo L humano". Genomics . 22 (1): 77–87. doi :10.1006/geno.1994.1347. PMID 7959794.
Tang S, Mikala G, Bahinski A, Yatani A, Varadi G, Schwartz A (junio de 1993). "Localización molecular de sitios de selectividad iónica dentro del poro de un canal de calcio cardíaco tipo L humano". The Journal of Biological Chemistry . 268 (18): 13026–9. doi : 10.1016/S0021-9258(19)38613-2 . PMID 8099908.
Schultz D, Mikala G, Yatani A, Engle DB, Iles DE, Segers B, Sinke RJ, Weghuis DO, Klöckner U, Wakamori M (julio de 1993). "Clonación, localización cromosómica y expresión funcional de la subunidad alfa 1 del canal de calcio dependiente de voltaje de tipo L del corazón humano normal". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 90 (13): 6228–32. Bibcode :1993PNAS...90.6228S. doi : 10.1073/pnas.90.13.6228 . PMC 46901 . PMID 8392192.
Perets T, Blumenstein Y, Shistik E, Lotan I, Dascal N (abril de 1996). "Un sitio potencial de modulación funcional por la proteína quinasa A en la subunidad alfa 1C del canal de Ca2+ cardíaco". FEBS Letters . 384 (2): 189–92. Bibcode :1996FEBSL.384..189P. doi :10.1016/0014-5793(96)00303-1. PMID 8612821. S2CID 40550657.
Andersson B, Wentland MA, Ricafrente JY, Liu W, Gibbs RA (abril de 1996). "Un método de "doble adaptador" para mejorar la construcción de bibliotecas de escopetas". Analytical Biochemistry . 236 (1): 107–13. doi :10.1006/abio.1996.0138. PMID 8619474.
Soldatov NM, Zühlke RD, Bouron A, Reuter H (febrero de 1997). "Estructuras moleculares implicadas en la inactivación del canal de calcio de tipo L. Función de la región carboxilo-terminal codificada por los exones 40-42 de la subunidad alfa1C en la cinética y la dependencia de Ca2+ de la inactivación". The Journal of Biological Chemistry . 272 (6): 3560–6. doi : 10.1074/jbc.272.6.3560 . PMID 9013606.
Klöckner U, Mikala G, Eisfeld J, Iles DE, Strobeck M, Mershon JL, Schwartz A, Varadi G (marzo de 1997). "Propiedades de tres variantes de empalme terminal COOH de una subunidad alfa1 del canal de Ca2+ de tipo L cardíaco humano". The American Journal of Physiology . 272 (3 Pt 2): H1372–81. doi :10.1152/ajpheart.1997.272.3.H1372. PMID 9087614.
Yu W, Andersson B, Worley KC, Muzny DM, Ding Y, Liu W, Ricafrente JY, Wentland MA, Lennon G, Gibbs RA (abril de 1997). "Secuenciación de ADNc por concatenación a gran escala". Genome Research . 7 (4): 353–8. doi :10.1101/gr.7.4.353. PMC 139146 . PMID 9110174.
Gao T, Yatani A, Dell'Acqua ML, Sako H, Green SA, Dascal N, Scott JD, Hosey MM (julio de 1997). "La regulación dependiente de AMPc de los canales cardíacos de Ca2+ de tipo L requiere la focalización de la PKA en la membrana y la fosforilación de las subunidades del canal". Neuron . 19 (1): 185–96. doi : 10.1016/S0896-6273(00)80358-X . PMID 9247274. S2CID 3253007.
Zühlke RD, Bouron A, Soldatov NM, Reuter H (mayo de 1998). "La sensibilidad del canal de Ca2+ hacia el bloqueador isradipino se ve afectada por el empalme alternativo del gen de la subunidad alfa1C humana". FEBS Letters . 427 (2): 220–4. Bibcode :1998FEBSL.427..220Z. doi :10.1016/S0014-5793(98)00425-6. PMID 9607315. S2CID 32580111.
Meyers MB, Puri TS, Chien AJ, Gao T, Hsu PH, Hosey MM, Fishman GI (julio de 1998). "La sorcina se asocia con la subunidad formadora de poros de los canales de Ca2+ de tipo L dependientes de voltaje". The Journal of Biological Chemistry . 273 (30): 18930–5. doi : 10.1074/jbc.273.30.18930 . PMID 9668070.
Liu WS, Soldatov NM, Gustavsson I, Chowdhary BP (1999). "Análisis de la región 3'-terminal del gen de la subunidad alfa 1C del canal Ca2+ tipo L humano". Hereditas . 129 (2): 169–75. doi : 10.1111/j.1601-5223.1998.00169.x . PMID 10022083.
Enlaces externos
Entrada de GeneReviews/NIH/NCBI/UW sobre el síndrome de Brugada
