El síndrome de Timothy es un trastorno autosómico dominante poco frecuente que se caracteriza por malformaciones físicas, así como defectos neurológicos y del desarrollo, entre los que se incluyen prolongación del intervalo QT cardíaco , arritmias cardíacas , defectos cardíacos estructurales, sindactilia (membrana de dedos de manos y pies) y trastornos del espectro autista . El síndrome de Timothy representa una manifestación clínica de una variedad de trastornos asociados con mutaciones en CACNA1C , [1] el gen que codifica la subunidad α Ca v 1.2 del canal de calcio .
El signo más llamativo del síndrome de Timothy tipo 1 es la coexistencia de sindactilia (alrededor del 0,03% de los nacimientos) y síndrome de QT largo (1% por año) en un mismo paciente. Otros síntomas comunes incluyen arritmia cardíaca (94%), malformaciones cardíacas (59%) y autismo o un trastorno del espectro autista (80% que sobreviven lo suficiente para ser evaluados). Las dismorfologías faciales, como narices aplanadas, también se presentan en aproximadamente la mitad de los pacientes. Los niños con este trastorno tienen dientes pequeños, lo que se debe a un recubrimiento deficiente del esmalte , son propensos a las caries dentales y, a menudo, requieren extracción. La edad promedio de muerte debido a complicaciones de estos síntomas es de 2,5 años, [2] [3] [4] aunque ha habido múltiples informes de pacientes que viven hasta mediados o finales de los veinte años. [5]
El síndrome de Timothy tipo 2 tiene en gran medida los mismos síntomas que la forma clásica. Las diferencias en la forma tipo 2 son la falta de sindactilia, la presencia de problemas musculoesqueléticos (en particular, articulaciones hiperflexibles) y, a menudo, displasia de cadera. Los pacientes con síndrome de Timothy tipo 2 también presentan más deformidades faciales, como frente y lengua prominentes. [6]
Los niños con síndrome de Timothy tienden a nacer por cesárea debido al sufrimiento fetal. [2] [3]
Existen dos tipos reconocidos de síndrome de Timothy, el clásico (tipo 1) y un segundo tipo (tipo 2). Ambos son causados por mutaciones en CACNA1C , el gen que codifica la subunidad α Ca v 1.2 del canal de calcio . Las mutaciones del síndrome de Timothy en CACNA1C causan un retraso en el cierre del canal, también conocido como inactivación dependiente del voltaje, lo que aumenta la excitabilidad celular . [5]
Ambos tipos de síndromes de Timothy son causados por mutaciones en CACNA1C . Estas mutaciones se encuentran en el exón 8 (tipo 2) y el exón 8a (forma clásica, tipo 1). Los exones 8 y 8A son exones mutuamente excluyentes. El exón 8a se expresa en gran medida en el corazón, el cerebro, el sistema gastrointestinal, los pulmones, el sistema inmunitario y el músculo liso. El exón 8 también se expresa en estas regiones y su nivel es aproximadamente cinco veces mayor que la expresión del exón 8a. [5]
En los pacientes con síndrome de Timothy clásico se encuentra una mutación, G406R , ubicada justo después del sexto segmento que atraviesa la membrana del dominio 1 (D1S6). La glicina conservada en esta posición parece ser vital para la inactivación dependiente de voltaje adecuada, ya que el mutante carece de ella en este aspecto. [4] Las mutaciones de tipo 2 del síndrome de Timothy son similares, siendo la mutación G406R idéntica en la otra forma de empalme. Una segunda mutación que resulta en G402S , ubicada unos pocos aminoácidos aguas arriba, originalmente también recibió el nombre de tipo 2, pero ahora se reconoce como una variante que causa LQT8 no sindrómico. El efecto de las mutaciones G406R en la función del canal es idéntico en las dos formas del síndrome de Timothy. [6] La falta de inactivación dependiente de voltaje adecuada en estos mutantes causa una corriente de entrada prolongada y despolarización durante los potenciales de acción cardíaca . Esto conduce al síndrome de QT largo y la arritmia resultante . Debido a que el exón 8 tiene mayor expresión en el corazón que el exón 8a, los pacientes con síndrome de Timothy tipo 2 tienen defectos cardíacos peores en comparación con aquellos con la forma clásica. [5]
Un modelo porcino de la enfermedad, portador de la misma mutación que la encontrada en los pacientes, permitió identificar que el estado de sobrecarga de calcio conduce al desarrollo de un sustrato para la reentrada funcional caracterizada por la desaceleración de la propagación del impulso cardíaco. [7] Estudios de células individuales identificaron que la autofosforilación de CaMKII redujo la corriente pico de sodio, causando así la desaceleración de la conducción. [7]
La sindactilia y otras deformidades suelen observarse y diagnosticarse al nacer. El síndrome de QT largo a veces se presenta como una complicación debida a una cirugía para corregir la sindactilia. En otras ocasiones, los niños se desmayan espontáneamente mientras juegan. En todos los casos, se confirma con mediciones de ECG . La secuenciación del gen CACNA1C confirma aún más el diagnóstico. [5]
La cirugía se utiliza habitualmente para corregir defectos cardíacos estructurales y sindactilia. A menudo se prescriben propranolol u otros bloqueadores beta-adrenérgicos , así como la inserción de un marcapasos para mantener el ritmo cardíaco adecuado. Dado que la caracterización de las mutaciones del síndrome de Timothy indica que causan defectos en las corrientes de calcio , los bloqueadores de los canales de calcio pueden ser eficaces como agente terapéutico. [6]
El pronóstico para los pacientes diagnosticados con el síndrome de Timothy es muy malo. De 17 niños analizados en un estudio, 10 murieron a una edad promedio de 2,5 años. De los que sobrevivieron, tres fueron diagnosticados con autismo, uno con un trastorno del espectro autista y el último tuvo retrasos graves en el desarrollo del lenguaje. [4] Un paciente con la mutación G402S era en gran parte normal con la excepción de la arritmia cardíaca. [6] Asimismo, la madre de dos pacientes con síndrome de Timothy también era portadora de la mutación, pero carecía de cualquier fenotipo obvio. En ambos casos, sin embargo, la falta de gravedad del trastorno se debió al mosaicismo . [6] [4]
Algunas de las anomalías observadas en el síndrome de Timothy se describieron en la década de 1990. Sin embargo, se lo relacionó con anomalías del canal de calcio en 2004, y el trastorno recibió el nombre de "síndrome de Timothy" en honor a Katherine W. Timothy, quien fue una de las primeras en identificar un caso y realizó gran parte del análisis fenotípico que reveló otras anomalías. [4]