Serpiente

Superfamilia de proteínas con estructuras similares y funciones diversas

Las serpinas son una superfamilia de proteínas con estructuras similares que se identificaron por primera vez por su actividad de inhibición de proteasas y se encuentran en todos los reinos de la vida . ^{[1] [2]} El acrónimo serpina se acuñó originalmente porque las primeras serpinas que se identificaron actúan sobre las serina proteasas similares a la quimotripsina ( inhibidores de la serina proteasa ) . ^{[3] [4] [5]} Son notables por su mecanismo de acción inusual, en el que inhiben irreversiblemente su proteasa objetivo al sufrir un gran cambio conformacional para interrumpir el sitio activo del objetivo . ^{[6] [7]} Esto contrasta con el mecanismo competitivo más común para los inhibidores de proteasas que se unen y bloquean el acceso al sitio activo de la proteasa. ^{[8] [9]}

La inhibición de la proteasa por las serpinas controla una serie de procesos biológicos, incluyendo la coagulación y la inflamación , y en consecuencia estas proteínas son el objetivo de la investigación médica . ^[10] Su cambio conformacional único también las hace de interés para las comunidades de investigación de biología estructural y plegamiento de proteínas . ^{[7] [8]} El mecanismo de cambio conformacional confiere ciertas ventajas, pero también tiene desventajas: las serpinas son vulnerables a mutaciones que pueden resultar en serpinopatías como el plegamiento incorrecto de proteínas y la formación de polímeros inactivos de cadena larga . ^{[11] [12]} La polimerización de serpinas no solo reduce la cantidad de inhibidor activo, sino que también conduce a la acumulación de polímeros, causando muerte celular y falla orgánica . ^[10]

Aunque la mayoría de las serpinas controlan las cascadas proteolíticas , algunas proteínas con una estructura de serpina no son inhibidores de enzimas , sino que realizan diversas funciones como almacenamiento (como en la clara de huevo - ovoalbúmina ), transporte como en las proteínas transportadoras de hormonas ( globulina transportadora de tiroxina , globulina transportadora de cortisol ) y chaperona molecular ( HSP47 ). ^[9] El término serpina también se utiliza para describir a estos miembros, a pesar de su función no inhibidora, ya que están relacionados evolutivamente. ^[1]

Historia

La actividad inhibidora de la proteasa en el plasma sanguíneo se informó por primera vez a fines del siglo XIX, ^[13] pero no fue hasta la década de 1950 que se aislaron las serpinas antitrombina y alfa 1-antitripsina , ^[14] con el posterior reconocimiento de su cercana homología familiar en 1979. ^{[15] [16]} Que pertenecían a una nueva familia de proteínas se hizo evidente en su posterior alineamiento con la proteína no inhibidora de clara de huevo ovoalbúmina , para dar lo que inicialmente se llamó la superfamilia alfa1-antitripsina-antitrombina III-ovoalbúmina de inhibidores de serina proteinasa, ^[17] pero que posteriormente se renombró sucintamente como Serpinas. ^[18] La caracterización inicial de la nueva familia se centró en la alfa1-antitripsina , una serpina presente en alta concentración en el plasma sanguíneo, cuyo trastorno genético común se demostró que causa una predisposición a la enfermedad pulmonar enfisema ^{[19] y a la} cirrosis hepática . ^[20] La identificación de las mutaciones S y Z ^{[21] [22]} responsables de la deficiencia genética y las posteriores alineaciones de secuencias de alfa1-antitripsina y antitrombina en 1982 condujeron al reconocimiento de las homologías cercanas de los sitios activos de las dos proteínas, ^{[23] [24]} centradas en una metionina ^[25] en alfa1-antitripsina como inhibidor de la elastasa tisular y en la arginina en antitrombina ^[26] como inhibidor de la trombina. ^[27]

El papel crítico del residuo del centro activo en la determinación de la especificidad de la inhibición de las serpinas fue confirmado inequívocamente por el hallazgo de que una mutación natural de la metionina del centro activo en la alfa1-antitripsina a una arginina, como en la antitrombina, resultó en un trastorno hemorrágico grave. ^[28] Esta especificidad de inhibición del centro activo también fue evidente en muchas otras familias de inhibidores de proteasas ^[7] pero las serpinas se diferenciaban de ellas en que eran proteínas mucho más grandes y también en poseer lo que pronto fue evidente como una capacidad inherente de sufrir un cambio de forma. La naturaleza de este cambio conformacional se reveló con la determinación en 1984 de la primera estructura cristalina de una serpina, la de la alfa1-antitripsina post-escisión. ^[29] Esto, junto con la posterior resolución de la estructura de la ovoalbúmina nativa (sin escindir) ^[30], indicó que el mecanismo inhibidor de las serpinas implicaba un notable cambio conformacional, con el movimiento del bucle peptídico expuesto que contiene el sitio reactivo y su incorporación como una cadena intermedia en la lámina beta plegada principal que caracteriza a la molécula de serpina. ^{[31] [32]} La evidencia temprana del papel esencial de este movimiento de bucle en el mecanismo inhibidor provino del hallazgo de que incluso aberraciones menores en los residuos de aminoácidos que forman la bisagra del movimiento en la antitrombina resultaban en enfermedad trombótica. ^{[31] [33]} La confirmación definitiva del desplazamiento vinculado de la proteasa diana por este movimiento de bucle fue proporcionada en 2000 por la estructura del complejo postinhibitorio de alfa1-antitripsina con tripsina, ^[6] mostrando cómo el desplazamiento resulta en la deformación e inactivación de la proteasa unida. Estudios estructurales posteriores han revelado una ventaja adicional del mecanismo conformacional ^[34] al permitir la modulación sutil de la actividad inhibitoria, como se observa notablemente a nivel de tejido ^[35] con las serpinas funcionalmente diversas en el plasma humano.

Se han identificado más de 1000 serpinas, incluidas 36 proteínas humanas, así como moléculas en todos los reinos de la vida ( animales , plantas , hongos , bacterias y arqueas ) y algunos virus . ^{[36] [37] [38]} La característica central de todas es un marco estrechamente conservado, que permite la alineación precisa de sus componentes estructurales y funcionales clave basados ​​en la estructura de plantilla de la alfa1-antitripsina. ^[39] En la década de 2000, se introdujo una nomenclatura sistemática para categorizar a los miembros de la superfamilia de serpinas en función de sus relaciones evolutivas. ^[1] Por lo tanto, las serpinas son la superfamilia más grande y diversa de inhibidores de proteasa. ^[40]

Actividad

Una proteasa (gris) unida a un bucle central reactivo de serpina (RCL, azul). Cuando la tríada catalítica de la proteasa (roja) corta el RCL, queda atrapado en una conformación inactiva . ( PDB : 1K9O ​)

La mayoría de las serpinas son inhibidores de proteasas que se dirigen a las serina proteasas extracelulares similares a la quimotripsina . Estas proteasas poseen un residuo de serina nucleofílico en una tríada catalítica en su sitio activo . Algunos ejemplos son la trombina , la tripsina y la elastasa de neutrófilos humanos . ^[41] Las serpinas actúan como inhibidores irreversibles y suicidas al atrapar un intermediario del mecanismo catalítico de la proteasa. ^[6]

Algunas serpinas inhiben otras clases de proteasas, típicamente las cisteína proteasas , y se denominan "inhibidores de clase cruzada". Estas enzimas difieren de las serina proteasas en que utilizan un residuo de cisteína nucleofílico , en lugar de una serina , en su sitio activo. ^[42] No obstante, la química enzimática es similar y el mecanismo de inhibición por serpinas es el mismo para ambas clases de proteasas. ^[43] Los ejemplos de serpinas inhibidoras de clase cruzada incluyen serpina B4, un antígeno de carcinoma de células escamosas 1 (SCCA-1) y la proteína específica de la etapa de terminación nuclear mieloide y eritroide (MENT) de la serpina aviar, que inhiben a las cisteína proteasas similares a la papaína . ^{[44] [45] [46]}

Función biológica y localización

Inhibición de la proteasa

Aproximadamente dos tercios de las serpinas humanas desempeñan funciones extracelulares, inhibiendo las proteasas en el torrente sanguíneo para modular sus actividades. Por ejemplo, las serpinas extracelulares regulan las cascadas proteolíticas centrales para la coagulación sanguínea (antitrombina), las respuestas inflamatorias e inmunitarias (antitripsina, antiquimotripsina e inhibidor de C1 ) y la remodelación tisular (PAI-1) . ^[9] Al inhibir las proteasas de la cascada de señalización , también pueden afectar el desarrollo . ^{[47] [48]} La tabla de serpinas humanas (a continuación) proporciona ejemplos de la gama de funciones realizadas por la serpina humana, así como algunas de las enfermedades que resultan de la deficiencia de serpina.

Las dianas proteasas de las serpinas inhibidoras intracelulares han sido difíciles de identificar, ya que muchas de estas moléculas parecen desempeñar funciones superpuestas. Además, muchas serpinas humanas carecen de equivalentes funcionales precisos en organismos modelo como el ratón. Sin embargo, una función importante de las serpinas intracelulares puede ser la protección contra la actividad inapropiada de las proteasas dentro de la célula. ^[49] Por ejemplo, una de las serpinas intracelulares humanas mejor caracterizadas es la Serpin B9 , que inhibe la proteasa granular citotóxica granzima B. Al hacerlo, la Serpin B9 puede proteger contra la liberación inadvertida de granzima B y la activación prematura o no deseada de las vías de muerte celular . ^[50]

Algunos virus utilizan serpinas para interrumpir las funciones de las proteasas en su hospedador. La serpina viral CrmA (modificador de la respuesta a las citocinas A) de la viruela bovina se utiliza para evitar las respuestas inflamatorias y apoptóticas de las células hospedadoras infectadas. CrmA aumenta la infectividad al suprimir la respuesta inflamatoria de su hospedador a través de la inhibición del procesamiento de IL-1 e IL-18 por la cisteína proteasa caspasa -1. ^[51] En eucariotas , una serpina vegetal inhibe tanto las metacaspasas ^[52] como una cisteína proteasa similar a la papaína. ^[53]

Roles no inhibitorios

Las serpinas extracelulares no inhibidoras también desempeñan una amplia gama de funciones importantes. La globulina transportadora de tiroxina y la transcortina transportan las hormonas tiroxina y cortisol , respectivamente. ^{[54] [55]} La serpina no inhibidora ovoalbúmina es la proteína más abundante en la clara de huevo . Su función exacta es desconocida, pero se cree que es una proteína de almacenamiento para el feto en desarrollo . ^[56] La serpina de choque térmico 47 es una chaperona , esencial para el plegamiento adecuado del colágeno . Actúa estabilizando la triple hélice del colágeno mientras se procesa en el retículo endoplasmático . ^[57]

Algunas serpinas son inhibidores de proteasas y desempeñan funciones adicionales. Por ejemplo, el inhibidor de la proteasa de cisteína nuclear MENT , en las aves, también actúa como una molécula remodeladora de la cromatina en los glóbulos rojos de las aves . ^{[45] [58]}

Estructura

El estado nativo de las serpinas es un equilibrio entre un estado totalmente estresado (izquierda) y un estado parcialmente relajado (derecha). La lámina A de cinco cadenas (azul claro) contiene dos regiones funcionalmente importantes para el mecanismo de la serpina, la brecha y el obturador. El bucle central reactivo (RCL, azul) existe en un equilibrio dinámico entre la conformación totalmente expuesta (izquierda) y una conformación en la que se inserta parcialmente en la brecha de la lámina A (derecha). ( PDB : 1QLP, 1YXA ​) ^{[59] [60]}

Todas las serpinas comparten una estructura (o pliegue) común, a pesar de sus variadas funciones. Todas tienen típicamente tres láminas β (llamadas A, B y C) y ocho o nueve hélices α (llamadas hA–hI). ^{[29] [30]} Las regiones más significativas para la función de las serpinas son la lámina A y el bucle central reactivo (RCL). La lámina A incluye dos cadenas β que están en una orientación paralela con una región entre ellas llamada "obturador" y una región superior llamada "brecha". El RCL forma la interacción inicial con la proteasa objetivo en moléculas inhibidoras. Se han resuelto estructuras que muestran que el RCL está completamente expuesto o parcialmente insertado en la lámina A, y se cree que las serpinas están en equilibrio dinámico entre estos dos estados. ^[8] El RCL también solo realiza interacciones temporales con el resto de la estructura y, por lo tanto, es muy flexible y está expuesto al solvente. ^[8]

Las estructuras de las serpinas que se han determinado abarcan varias conformaciones diferentes, lo que ha sido necesario para comprender su mecanismo de acción de múltiples pasos. Por lo tanto, la biología estructural ha desempeñado un papel central en la comprensión de la función y la biología de las serpinas. ^[8]

Cambio conformacional y mecanismo inhibitorio

Las serpinas inhibidoras no inhiben sus proteasas objetivo mediante el mecanismo competitivo típico ( llave y cerradura ) utilizado por la mayoría de los inhibidores de proteasas pequeñas (por ejemplo, inhibidores de tipo Kunitz ). En cambio, las serpinas utilizan un cambio conformacional inusual , que altera la estructura de la proteasa y le impide completar la catálisis. El cambio conformacional implica que el RCL se mueve al extremo opuesto de la proteína y se inserta en la hoja β A, formando una cadena β antiparalela adicional . Esto convierte la serpina de un estado estresado a un estado relajado de menor energía (transición de S a R). ^{[7] [8] [61]}

Las proteasas de serina y cisteína catalizan la escisión del enlace peptídico mediante un proceso de dos pasos. Inicialmente, el residuo catalítico de la tríada del sitio activo realiza un ataque nucleofílico sobre el enlace peptídico del sustrato. Esto libera el nuevo extremo N y forma un enlace éster covalente entre la enzima y el sustrato. ^[7] Este complejo covalente entre la enzima y el sustrato se denomina intermediario acil-enzima . Para los sustratos estándar , el enlace éster se hidroliza y el nuevo extremo C se libera para completar la catálisis. Sin embargo, cuando una serpina es escindida por una proteasa, experimenta rápidamente la transición de S a R antes de que se hidrolice el intermediario acil-enzima. ^[7] La ​​eficiencia de la inhibición depende del hecho de que la tasa cinética relativa del cambio conformacional es varios órdenes de magnitud más rápida que la hidrólisis por la proteasa.

Como el RCL todavía está unido covalentemente a la proteasa a través del enlace éster, la transición de S a R empuja a la proteasa desde la parte superior a la parte inferior de la serpina y distorsiona la tríada catalítica. La proteasa distorsionada solo puede hidrolizar el intermediario enzimático acilo de manera extremadamente lenta, por lo que la proteasa permanece unida covalentemente durante días o semanas. ^[6] Las serpinas se clasifican como inhibidores irreversibles e inhibidores suicidas , ya que cada proteína serpina inactiva permanentemente una sola proteasa y solo puede funcionar una vez. ^[7]

Activación alostérica

Algunas serpinas se activan mediante cofactores. La serpina antitrombina tiene un RCL (azul) donde la arginina P1 (barras azules) apunta hacia adentro, impidiendo la unión de la proteasa. La unión de la heparina (barras verdes) hace que el residuo de arginina P1 se invierta a una posición expuesta. La proteasa diana (gris) se une entonces tanto a la arginina P1 expuesta como a la heparina. La serpina se activa entonces y se libera la heparina. ( PDB : 1TB6, 2ANT, 1TB6, 1EZX ​)

La movilidad conformacional de las serpinas proporciona una ventaja clave sobre los inhibidores estáticos de proteasas de cerradura y llave. ^[34] En particular, la función de las serpinas inhibidoras puede regularse mediante interacciones alostéricas con cofactores específicos . Las estructuras cristalinas de rayos X de la antitrombina , el cofactor II de heparina , MENT y la antiquimotripsina murina revelan que estas serpinas adoptan una conformación en la que los dos primeros aminoácidos del RCL se insertan en la parte superior de la lámina A β . La conformación parcialmente insertada es importante porque los cofactores pueden cambiar conformacionalmente ciertas serpinas parcialmente insertadas a una forma completamente expulsada. ^{[62] [63]} Este reordenamiento conformacional hace que la serpina sea un inhibidor más eficaz.

El ejemplo arquetípico de esta situación es la antitrombina, que circula en el plasma en un estado relativamente inactivo parcialmente insertado. El residuo determinante de especificidad primario (la arginina P1) apunta hacia el cuerpo de la serpina y no está disponible para la proteasa. Al unirse a una secuencia de pentasacárido de alta afinidad dentro de la heparina de cadena larga , la antitrombina sufre un cambio conformacional, expulsión de RCL y exposición de la arginina P1. La forma de antitrombina unida al pentasacárido de heparina es, por lo tanto, un inhibidor más eficaz de la trombina y el factor Xa . ^{[64] [65]} Además, ambas proteasas de coagulación también contienen sitios de unión (llamados exositios ) para la heparina. Por lo tanto, la heparina también actúa como una plantilla para la unión tanto de la proteasa como de la serpina, acelerando aún más drásticamente la interacción entre las dos partes. Después de la interacción inicial, se forma el complejo de serpina final y se libera la fracción de heparina. Esta interacción es fisiológicamente importante. Por ejemplo, después de una lesión en la pared de un vaso sanguíneo, la heparina queda expuesta y la antitrombina se activa para controlar la respuesta de coagulación. La comprensión de la base molecular de esta interacción permitió el desarrollo de Fondaparinux , una forma sintética del pentasacárido de heparina que se utiliza como fármaco anticoagulante . ^{[66] [67]}

Conformación latente

Algunas serpinas pueden convertirse espontáneamente a un estado latente inactivo. La serpina PAI-1 permanece en la conformación activa cuando se une a la vitronectina (verde). Sin embargo, en ausencia de vitronectina, la PAI-1 puede cambiar al estado latente inactivo. La RCL no escindida (azul; regiones desordenadas como líneas discontinuas) se inserta en la lámina A, arrancando una hebra β de la lámina C (amarillo). ( PDB : 1OC0, 1DVM, 1LJ5 ​)

Algunas serpinas experimentan espontáneamente la transición de S a R sin haber sido escindidas por una proteasa, para formar una conformación denominada estado latente. Las serpinas latentes no pueden interactuar con las proteasas y, por lo tanto, ya no son inhibidores de proteasas. El cambio conformacional a latencia no es exactamente el mismo que la transición de S a R de una serpina escindida. Dado que el RCL todavía está intacto, la primera hebra de la lámina C tiene que desprenderse para permitir la inserción completa del RCL. ^[68]

La regulación de la transición de latencia puede actuar como un mecanismo de control en algunas serpinas, como PAI-1 . Aunque PAI-1 se produce en la conformación inhibidora S, se "autoinactiva" cambiando al estado latente a menos que esté unido al cofactor vitronectina . ^[68] De manera similar, la antitrombina también puede convertirse espontáneamente al estado latente, como un mecanismo de modulación adicional a su activación alostérica por la heparina. ^[69] Finalmente, el extremo N-terminal de tengpin, una serpina de Thermoanaerobacter tengcongensis , es necesario para bloquear la molécula en el estado inhibidor nativo. La interrupción de las interacciones realizadas por la región N-terminal da como resultado un cambio conformacional espontáneo de esta serpina a la conformación latente. ^{[70] [71]}

Cambio conformacional en funciones no inhibitorias

Algunas serpinas no inhibidoras también utilizan el cambio conformacional de la serpina como parte de su función. Por ejemplo, la forma nativa (S) de la globulina transportadora de tiroxina tiene una alta afinidad por la tiroxina, mientras que la forma escindida (R) tiene una baja afinidad. De manera similar, la transcortina tiene una mayor afinidad por el cortisol cuando está en su estado nativo (S) que en su estado escindido (R). Por lo tanto, en estas serpinas, la escisión de RCL y la transición de S a R se han aprovechado para permitir la liberación del ligando, en lugar de la inhibición de la proteasa. ^{[54] [55] [72]}

En algunas serpinas, la transición de S a R puede activar eventos de señalización celular . En estos casos, una serpina que ha formado un complejo con su proteasa diana es reconocida por un receptor. El evento de unión conduce entonces a la señalización descendente por parte del receptor. ^[73] Por lo tanto, la transición de S a R se utiliza para alertar a las células sobre la presencia de actividad de proteasa. ^[73] Esto difiere del mecanismo habitual por el cual las serpinas afectan la señalización simplemente inhibiendo las proteasas involucradas en una cascada de señalización. ^{[47] [48]}

Degradación

Cuando una serpina inhibe una proteasa diana, forma un complejo permanente, que debe eliminarse. En el caso de las serpinas extracelulares, los complejos serpina-enzima finales se eliminan rápidamente de la circulación. Un mecanismo por el que esto ocurre en los mamíferos es a través de la proteína relacionada con el receptor de lipoproteína de baja densidad ( LRP ), que se une a los complejos inhibidores elaborados por la antitrombina, PA1-1 y la neuroserpina, lo que provoca la captación celular . ^{[73] [74]} De manera similar, la serpina necrótica de Drosophila se degrada en el lisosoma después de ser transportada a la célula por el receptor de lipoforina-1 (homólogo de la familia de receptores de LDL de los mamíferos ). ^[75]

Enfermedades y serpinopatías

Las serpinas están implicadas en una amplia gama de funciones fisiológicas, por lo que las mutaciones en los genes que las codifican pueden causar una variedad de enfermedades. Las mutaciones que cambian la actividad, la especificidad o las propiedades de agregación de las serpinas afectan su funcionamiento. La mayoría de las enfermedades relacionadas con las serpinas son el resultado de la polimerización de las serpinas en agregados, aunque también se producen otros tipos de mutaciones vinculadas a enfermedades. ^{[8] [76]} El trastorno de la deficiencia de alfa-1 antitripsina es una de las enfermedades hereditarias más comunes . ^{[11] [77]}

Inactividad o ausencia

La conformación δ inactiva del mutante antiquimotripsina asociado a la enfermedad (L55P). Cuatro residuos del RCL (azul; región desordenada como línea discontinua) se insertan en la parte superior de la lámina A. Parte de la hélice α F (amarilla) se ha desenrollado y llena la mitad inferior de la lámina A. ( PDB : 1QMN )

Dado que el pliegue de serpina estresado es de alta energía, las mutaciones pueden hacer que cambien incorrectamente a sus conformaciones de menor energía (por ejemplo, relajada o latente) antes de que hayan desempeñado correctamente su función inhibidora. ^[10]

Las mutaciones que afectan la velocidad o la extensión de la inserción de RCL en la lámina A pueden hacer que la serpina experimente su cambio conformacional de S a R antes de haber activado una proteasa. Dado que una serpina solo puede realizar este cambio conformacional una vez, la serpina resultante que no se activa queda inactiva y no puede controlar adecuadamente su proteasa objetivo. ^{[10] [78]} De manera similar, las mutaciones que promueven una transición inapropiada al estado latente monomérico causan enfermedad al reducir la cantidad de serpina inhibidora activa. Por ejemplo, las variantes de antitrombina vinculadas a la enfermedad wibble y wobble ^[79] , ambas promueven la formación del estado latente .

La estructura del mutante de antiquimotripsina (L55P) asociado a la enfermedad reveló otra "conformación δ" inactiva. En la conformación δ, cuatro residuos del RCL se insertan en la parte superior de la lámina β A. La mitad inferior de la lámina se llena como resultado de que una de las hélices α (la hélice F) cambia parcialmente a una conformación de cadena β, completando el enlace de hidrógeno de la lámina β. ^[80] No está claro si otras serpinas pueden adoptar este confórmero y si esta conformación tiene un papel funcional, pero se especula que la conformación δ puede ser adoptada por la globulina transportadora de tiroxina durante la liberación de tiroxina. ^[55] Las proteínas no inhibidoras relacionadas con las serpinas también pueden causar enfermedades cuando mutan. Por ejemplo, las mutaciones en SERPINF1 causan osteogénesis imperfecta tipo VI en humanos. ^[81]

En ausencia de una serpina requerida, la proteasa que normalmente regularía es hiperactiva, lo que conduce a patologías. ^[10] En consecuencia, la simple deficiencia de una serpina (por ejemplo, una mutación nula ) puede provocar una enfermedad. ^[82] Los knockouts de genes , particularmente en ratones , se utilizan experimentalmente para determinar las funciones normales de las serpinas por el efecto de su ausencia. ^[83]

Cambio de especificidad

En algunos casos poco frecuentes, un cambio de un solo aminoácido en el RCL de una serpina altera su especificidad para dirigirse a la proteasa equivocada. Por ejemplo, la mutación de antitripsina-Pittsburgh (M358R) hace que la serpina α1-antitripsina inhiba la trombina, lo que provoca un trastorno hemorrágico . ^[28]

Polimerización y agregación

Polimerización de serpinas mediante intercambio de dominios

La mayoría de las enfermedades causadas por serpinas se deben a la agregación de proteínas y se denominan "serpinopatías". ^{[12] [80]} Las serpinas son vulnerables a mutaciones causantes de enfermedades que promueven la formación de polímeros mal plegados debido a sus estructuras inherentemente inestables. ^[80] Las serpinopatías bien caracterizadas incluyen la deficiencia de α1-antitripsina (alfa-1), que puede causar enfisema familiar y, a veces , cirrosis hepática , ciertas formas familiares de trombosis relacionadas con la deficiencia de antitrombina , angioedema hereditario (AEH) de tipo 1 y 2 relacionado con la deficiencia del inhibidor de C1 y encefalopatía familiar con cuerpos de inclusión de neuroserpina (FENIB; un tipo raro de demencia causada por la polimerización de neuroserpina). ^{[11] [12] [84]}

Cada monómero del agregado de serpina existe en la conformación inactiva, relajada (con el RCL insertado en la lámina A). Por lo tanto, los polímeros son hiperestables a la temperatura e incapaces de inhibir las proteasas. Por lo tanto, las serpinopatías causan patologías de manera similar a otras proteopatías (por ejemplo, enfermedades priónicas ) a través de dos mecanismos principales. ^{[11] [12]} En primer lugar, la falta de serpina activa da como resultado una actividad descontrolada de la proteasa y la destrucción del tejido. En segundo lugar, los propios polímeros hiperestables obstruyen el retículo endoplásmico de las células que sintetizan serpinas, lo que finalmente resulta en muerte celular y daño tisular. En el caso de la deficiencia de antitripsina, los polímeros de antitripsina causan la muerte de las células hepáticas , lo que a veces resulta en daño hepático y cirrosis . Dentro de la célula, los polímeros de serpina se eliminan lentamente a través de la degradación en el retículo endoplásmico. ^[85] Sin embargo, los detalles de cómo los polímeros de serpina causan la muerte celular aún deben entenderse completamente. ^[11]

Se cree que los polímeros fisiológicos de serpinas se forman a través de eventos de intercambio de dominios , donde un segmento de una proteína serpina se inserta en otra. ^[86] Los intercambios de dominios ocurren cuando las mutaciones o los factores ambientales interfieren con las etapas finales del plegamiento de la serpina al estado nativo, lo que hace que los intermediarios de alta energía se plieguen incorrectamente. ^[87] Se han resuelto las estructuras de intercambio de dominios tanto de dímeros como de trímeros . En el dímero (de antitrombina), el RCL y parte de la lámina A se incorporan a la lámina A de otra molécula de serpina. ^[86] El trímero con dominio intercambiado (de antitripsina) se forma a través del intercambio de una región completamente diferente de la estructura, la lámina B (con el RCL de cada molécula insertado en su propia lámina A). ^[88] También se ha propuesto que las serpinas pueden formar intercambios de dominios insertando el RCL de una proteína en la lámina A de otra (polimerización de lámina A). ^{[84] [89]} Se cree que estas estructuras de dímeros y trímeros con dominios intercambiados son los componentes básicos de los agregados de polímeros que causan enfermedades, pero el mecanismo exacto aún no está claro. ^{[86] [87] [88] [90]}

Estrategias terapéuticas

Existen varios enfoques terapéuticos en uso o bajo investigación para tratar la serpinopatía más común: la deficiencia de antitripsina. ^[11] La terapia de aumento de antitripsina está aprobada para el enfisema grave relacionado con la deficiencia de antitripsina. ^[91] En esta terapia, la antitripsina se purifica del plasma de donantes de sangre y se administra por vía intravenosa (comercializada por primera vez como Prolastin ). ^{[11] [92]} Para tratar la enfermedad grave relacionada con la deficiencia de antitripsina, el trasplante de pulmón y hígado ha demostrado ser eficaz. ^{[11] [93]} En modelos animales, la orientación genética en células madre pluripotentes inducidas se ha utilizado con éxito para corregir un defecto de polimerización de antitripsina y restaurar la capacidad del hígado de los mamíferos para secretar antitripsina activa. ^[94] También se han desarrollado pequeñas moléculas que bloquean la polimerización de antitripsina in vitro . ^{[95] [96]}

Evolución

Las serpinas son la superfamilia más grande y más ampliamente distribuida de inhibidores de proteasa. ^{[1] [40]} Inicialmente se creyó que estaban restringidas a los organismos eucariotas , pero desde entonces se han encontrado en bacterias , arqueas y algunos virus . ^{[36] [37] [97]} Sigue sin estar claro si los genes procariotas son descendientes de una serpina procariota ancestral o el producto de la transferencia horizontal de genes desde eucariotas. La mayoría de las serpinas intracelulares pertenecen a un solo clado filogenético , ya sea que provengan de plantas o animales, lo que indica que las serpinas intracelulares y extracelulares pueden haber divergido antes que las plantas y los animales. ^[98] Las excepciones incluyen la serpina de choque térmico intracelular HSP47, que es una chaperona esencial para el plegamiento adecuado del colágeno , y los ciclos entre el cis-Golgi y el retículo endoplásmico . ^[57]

Se cree que la inhibición de la proteasa es la función ancestral, y que los miembros no inhibidores son el resultado de la neofuncionalización evolutiva de la estructura. El cambio conformacional de S a R también ha sido adaptado por algunas serpinas de unión para regular la afinidad por sus objetivos. ^[55]

Distribución

Animal

Humano

El genoma humano codifica 16 clados de serpinas, denominados serpinA a serpinP, incluidas 29 proteínas serpinas inhibidoras y 7 no inhibidoras. ^{[9] [83]} El sistema de denominación de serpinas humanas se basa en un análisis filogenético de aproximadamente 500 serpinas de 2001, con proteínas denominadas serpinXY, donde X es el clado de la proteína e Y el número de la proteína dentro de ese clado. ^{[1] [36] [83]} Las funciones de las serpinas humanas se han determinado mediante una combinación de estudios bioquímicos , trastornos genéticos humanos y modelos de ratones knockout . ^[83]

Serpinas especializadas de mamíferos

Se han identificado muchas serpinas de mamíferos que no comparten una ortología obvia con una contraparte de serpina humana. Los ejemplos incluyen numerosas serpinas de roedores (particularmente algunas de las serpinas intracelulares murinas ) así como las serpinas uterinas . El término serpina uterina se refiere a los miembros del clado de serpina A que están codificados por el gen SERPINA14. Las serpinas uterinas son producidas por el endometrio de un grupo restringido de mamíferos en el clado Laurasiatheria bajo la influencia de progesterona o estrógeno . ^[184] Probablemente no sean inhibidores funcionales de proteinasa y pueden funcionar durante el embarazo para inhibir las respuestas inmunes maternas contra el concepto o para participar en el transporte transplacentario. ^[185]

Insecto

El genoma de Drosophila melanogaster contiene 29 genes que codifican serpinas. El análisis de la secuencia de aminoácidos ha situado a 14 de estas serpinas en el clado Q de serpinas y tres en el clado K de serpinas, con las doce restantes clasificadas como serpinas huérfanas que no pertenecen a ningún clado. ^[186] El sistema de clasificación de clados es difícil de utilizar para las serpinas de Drosophila y en su lugar se ha adoptado un sistema de nomenclatura que se basa en la posición de los genes de serpinas en los cromosomas de Drosophila . Trece de las serpinas de Drosophila se presentan como genes aislados en el genoma (incluyendo Serpin-27A, ver más abajo), y las 16 restantes están organizadas en cinco grupos de genes que se presentan en las posiciones cromosómicas 28D (2 serpinas), 42D (5 serpinas), 43A (4 serpinas), 77B (3 serpinas) y 88E (2 serpinas). ^{[186] [187] [188]}

Los estudios sobre las serpinas de Drosophila revelan que la Serpin-27A inhibe la proteasa Easter (la proteasa final en la cascada proteolítica Nudel, Gastrulation Defective, Snake y Easter) y, por lo tanto, controla la formación de patrones dorsoventrales . Easter funciona para escindir Spätzle (un ligando de tipo quimiocina), lo que da como resultado una señalización mediada por toll . Además de su papel central en la formación de patrones embrionarios, la señalización toll también es importante para la respuesta inmune innata en los insectos. En consecuencia, la serpin-27A también funciona para controlar la respuesta inmune de los insectos. ^{[48] [189] [190]} En Tenebrio molitor (un escarabajo grande), una proteína (SPN93) que comprende dos dominios de serpina en tándem discretos funciona para regular la cascada proteolítica toll. ^[191]

Nematodo

El genoma del gusano nematodo C. elegans contiene 9 serpinas, todas las cuales carecen de secuencias señalizadoras y por lo tanto probablemente sean intracelulares. ^[192] Sin embargo, solo 5 de estas serpinas parecen funcionar como inhibidores de proteasas. ^[192] Una, SRP-6, realiza una función protectora y protege contra la disrupción lisosomal asociada a calpaína inducida por estrés . Además, SRP-6 inhibe las proteasas de cisteína lisosomales liberadas después de la ruptura lisosomal. En consecuencia, los gusanos que carecen de SRP-6 son sensibles al estrés. Más notablemente, los gusanos knock out de SRP-6 mueren cuando se colocan en agua (fenotipo letal por estrés hipoosmótico u Osl). Por lo tanto, se ha sugerido que los lisosomas juegan un papel general y controlable en la determinación del destino celular. ^[193]

Planta

Las serpinas vegetales estuvieron entre los primeros miembros de la superfamilia que se identificaron. ^[194] La proteína de cebada serpina Z es muy abundante en el grano de cebada y uno de los principales componentes proteicos de la cerveza. El genoma de la planta modelo, Arabidopsis thaliana, contiene 18 genes similares a las serpinas, aunque solo 8 de ellos son secuencias de serpinas de longitud completa.

Las serpinas vegetales son potentes inhibidores de las serina proteasas similares a la quimotripsina de mamíferos in vitro , siendo el ejemplo mejor estudiado la serpina Zx de cebada (BSZx), que es capaz de inhibir la tripsina y la quimotripsina, así como varios factores de coagulación sanguínea. ^[195] Sin embargo, los parientes cercanos de las serina proteasas similares a la quimotripsina están ausentes en las plantas. El RCL de varias serpinas del grano de trigo y del centeno contiene secuencias de repetición de poli-Q similares a las presentes en las proteínas de almacenamiento de prolamina del endospermo. ^{[196] [197]} Por lo tanto, se ha sugerido que las serpinas vegetales pueden funcionar para inhibir las proteasas de insectos o microbios que de otro modo digerirían las proteínas de almacenamiento del grano. En apoyo de esta hipótesis, se han identificado serpinas vegetales específicas en la savia del floema de las plantas de calabaza (CmPS-1) ^[198] y pepino. ^{[199] [200]} Aunque se observó una correlación inversa entre la regulación positiva de la expresión de CmPS-1 y la supervivencia de los pulgones, los experimentos de alimentación in vitro revelaron que el CmPS-1 recombinante no parecía afectar la supervivencia de los insectos. ^[198]

Se han propuesto funciones alternativas y objetivos de proteasas para las serpinas de las plantas. La serpina de Arabidopsis , AtSerpin1 (At1g47710; 3LE2 ​), media el control del punto de ajuste sobre la muerte celular programada al dirigirse a la proteasa de cisteína similar a la papaína 'Responsive to Desiccation-21' (RD21). ^{[53] [201]} AtSerpin1 también inhibe las proteasas similares a la metacaspasa in vitro . ^[52] Otras dos serpinas de Arabidopsis , AtSRP2 (At2g14540) y AtSRP3 (At1g64030) parecen estar involucradas en las respuestas al daño del ADN. ^[202]

Hongo

Hasta la fecha se ha caracterizado una única serpina fúngica : la celpina de la cepa E2 de Piromyces spp . Piromyces es un género de hongos anaeróbicos que se encuentran en el intestino de los rumiantes y son importantes para la digestión de material vegetal. Se predice que la celpina es inhibidora y contiene dos dominios dockerin N-terminales además de su dominio serpina. Las dockerinas se encuentran comúnmente en proteínas que se localizan en el celulosoma fúngico , un gran complejo multiproteico extracelular que descompone la celulosa. ^[38] Por lo tanto, se sugiere que la celpina puede proteger el celulosoma contra las proteasas vegetales. Ciertas serpinas bacterianas se localizan de manera similar en el celulosoma. ^[203]

Procariota

Los genes de serpinas predichos se distribuyen esporádicamente en procariotas . Los estudios in vitro sobre algunas de estas moléculas han revelado que son capaces de inhibir las proteasas, y se sugiere que funcionan como inhibidores in vivo . Varias serpinas procariotas se encuentran en extremófilos . En consecuencia, y en contraste con las serpinas de mamíferos, estas moléculas poseen una resistencia elevada a la desnaturalización por calor. ^{[204] [205]} El papel preciso de la mayoría de las serpinas bacterianas sigue siendo oscuro, aunque la serpina de Clostridium thermocellum se localiza en el celulosoma . Se sugiere que el papel de las serpinas asociadas al celulosoma puede ser prevenir la actividad de proteasa no deseada contra el celulosoma. ^[203]

Viral

Las serpinas también son expresadas por virus como una forma de evadir la defensa inmune del huésped. ^[206] En particular, las serpinas expresadas por los virus de la viruela , incluyendo la viruela bovina (vaccinia) y la viruela del conejo (mixoma), son de interés debido a su uso potencial como terapias novedosas para trastornos inmunes e inflamatorios, así como terapia de trasplante. ^{[207] [208]} Serp1 suprime la respuesta inmune innata mediada por TLR y permite la supervivencia indefinida del aloinjerto cardíaco en ratas. ^{[207] [209]} Crma y Serp2 son ambos inhibidores de clase cruzada y se dirigen tanto a las serina (granzima B; aunque débilmente) como a las cisteína proteasas (caspasa 1 y caspasa 8). ^{[210] [211]} En comparación con sus contrapartes mamíferas, las serpinas virales contienen deleciones significativas de elementos de estructura secundaria. Específicamente, crmA carece de la hélice D así como de porciones significativas de las hélices A y E. ^[212]

Referencias

• Portal de biología

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Enlaces externos

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• Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : P01009 (Alfa-1-antitripsina humana) en el PDBe-KB .