Los fármacos bloqueadores neuromusculares , o agentes bloqueadores neuromusculares ( NMBA ), bloquean la transmisión en la unión neuromuscular , [1] provocando parálisis de los músculos esqueléticos afectados . Esto se logra mediante su acción sobre los receptores postsinápticos de acetilcolina (Nm).
En uso clínico, el bloqueo neuromuscular se utiliza como complemento a la anestesia para producir parálisis , en primer lugar para paralizar las cuerdas vocales y permitir la intubación endotraqueal , [2] y en segundo lugar para optimizar el campo quirúrgico al inhibir la ventilación espontánea y provocar la relajación de los músculos esqueléticos. Debido a que la dosis adecuada de fármaco bloqueador neuromuscular puede paralizar los músculos necesarios para respirar (es decir, el diafragma), se debe disponer de ventilación mecánica para mantener una respiración adecuada .
Esta clase de medicamentos ayuda a reducir el movimiento del paciente, la respiración o la disincronía del ventilador y permite presiones de insuflación más bajas durante la laparoscopia. [3] [4] Tiene varias indicaciones de uso en la unidad de cuidados intensivos. Puede ayudar a reducir la ronquera en la voz y las lesiones en las cuerdas vocales durante la intubación. Además, juega un papel importante a la hora de facilitar la ventilación mecánica en pacientes con función pulmonar deficiente.
Los pacientes siguen siendo conscientes del dolor incluso después de que se haya producido el bloqueo total de la conducción ; por lo tanto, también se deben administrar anestésicos y/o analgésicos generales para prevenir la conciencia de la anestesia .
Los fármacos bloqueadores neuromusculares suelen clasificarse en dos grandes clases:
También es común clasificarlos en función de su estructura química.
El suxametonio se sintetizó conectando dos moléculas de acetilcolina y tiene la misma cantidad de átomos pesados entre las cabezas de metonio que el decametonio . Al igual que la acetilcolina, la succinilcolina, el decametonio y otras cadenas de polimetileno , de longitud adecuada y con dos metonio, las cabezas tienen pequeñas cabezas de trimetilonio y eslabones flexibles. Todos ellos presentan un bloqueo despolarizante.
Pancuronio , vecuronio , rocuronio , rapacuronio , dacuronio , malouètina, dihidrochandonio , dipirandio , pipecuronio , chandonio (HS-310), HS-342 y otros compuestos HS son agentes aminoesteroides. Tienen en común la base estructural esteroide , que proporciona un cuerpo rígido y voluminoso. La mayoría de los agentes de esta categoría también se clasificarían como no despolarizantes.
Los compuestos basados en la fracción tetrahidroisoquinolina , como el atracurio , el mivacurio y el doxacurio , entrarían en esta categoría. Tienen una cadena larga y flexible entre las cabezas de onio , a excepción del doble enlace del mivacurio . La D-tubocurarina y la dimetiltubocurarina también se encuentran en esta categoría. La mayoría de los agentes de esta categoría se clasificarían como no despolarizantes.
La galamina es un éter triscuaternario con tres cabezas de etonio unidas a un anillo de fenilo mediante un enlace éter. Se han utilizado muchas otras estructuras diferentes por su efecto relajante muscular, como el alcuronio (aloferina), el anatruxonio, el diadonio, el fazadinio (AH8165) y el tropeinio.
En los últimos años se ha dedicado mucha investigación a nuevos tipos de relajantes musculares de amonio cuaternario. Se trata de compuestos asimétricos de diéster isoquinolinio y compuestos de bisbenciltropinio que son sales de bistropinio de varios diácidos . Estas clases se han desarrollado para crear relajantes musculares que sean de acción más rápida y breve. Tanto la estructura asimétrica de los compuestos de diéster isoquinolinio como los grupos bencilo aciloxilados de los bisbenciltropinios los desestabilizan y pueden conducir a una degradación espontánea y, por lo tanto, posiblemente a una duración de acción más corta. [6]
Estos medicamentos se dividen en dos grupos:
Un agente neuromuscular no despolarizante es una forma de bloqueador neuromuscular que no despolariza la placa terminal motora . [8]
Los relajantes musculares de amonio cuaternario pertenecen a esta clase. Los relajantes musculares de amonio cuaternario son sales de amonio cuaternario que se utilizan como fármacos para la relajación muscular , más comúnmente en anestesia . Es necesario prevenir el movimiento espontáneo de los músculos durante las operaciones quirúrgicas . Los relajantes musculares inhiben la transmisión de las neuronas al músculo al bloquear el receptor nicotínico de acetilcolina . Lo que tienen en común, y es necesario para su efecto, es la presencia estructural de grupos de amonio cuaternario, normalmente dos. Algunas de ellas se encuentran en la naturaleza y otras son moléculas sintetizadas . [9] [5]
A continuación se muestran algunos agentes más comunes que actúan como antagonistas competitivos contra la acetilcolina en el sitio de los receptores postsinápticos de acetilcolina.
La tubocurarina , que se encuentra en el curare de la planta sudamericana Pareira, Chondrodendron tomentosum , es el bloqueador neuromuscular no despolarizante prototípico. Tiene un inicio lento (>5 min) y una duración de acción prolongada (30 min). Los efectos secundarios incluyen hipotensión , que se explica en parte por su efecto de aumentar la liberación de histamina , un vasodilatador , [10] así como su efecto de bloquear los ganglios autónomos . [11] Se excreta en la orina .
Este fármaco necesita bloquear alrededor del 70 al 80% de los receptores de ACh para que falle la conducción neuromuscular y, por tanto, para que se produzca un bloqueo eficaz. En esta etapa, los potenciales de placa terminal (EPP) aún pueden detectarse, pero son demasiado pequeños para alcanzar el potencial umbral necesario para la activación de la contracción de las fibras musculares.
La velocidad de aparición depende de la potencia del fármaco; una mayor potencia se asocia con un inicio más lento del bloqueo. El rocuronio, con una DE 95 de 0,3 mg/kg IV, tiene un inicio más rápido que el Vecuronio con una DE 95 de 0,05 mg/kg. [12] Los compuestos esteroides, como el rocuronio y el vecuronio, son fármacos de acción intermedia, mientras que el pancuronio y el pipecuronio son fármacos de acción prolongada. [12]
En dosis clínicas mayores, parte del agente bloqueador puede acceder al poro del canal iónico y causar bloqueo. Esto debilita la transmisión neuromuscular y disminuye el efecto de los inhibidores de la acetilcolinesterasa (por ejemplo, neostigmina ). [14] Los NBA no despolarizantes también pueden bloquear los canales de sodio preuncionales que interfieren con la movilización de acetilcolina en la terminación nerviosa. [14]
Un agente bloqueador neuromuscular despolarizante es una forma de bloqueador neuromuscular que despolariza la placa terminal motora . [15] Un ejemplo es la succinilcolina . Los agentes bloqueadores despolarizantes actúan despolarizando la membrana plasmática de la fibra muscular, de forma similar a la acetilcolina . Sin embargo, estos agentes son más resistentes a la degradación por la acetilcolinesterasa , la enzima responsable de degradar la acetilcolina, y por tanto pueden despolarizar de forma más persistente las fibras musculares. Esto difiere de la acetilcolina, que se degrada rápidamente y sólo despolariza el músculo de forma transitoria.
El bloqueo despolarizante tiene dos fases. Durante la fase I ( fase despolarizante ), la succinilcolina interactúa con el receptor nicotínico para abrir el canal y provocar la despolarización de la placa terminal , que luego se propaga y produce la despolarización de las membranas adyacentes. Como resultado, hay una desorganización de la contracción de la unidad motora del músculo. [14] Esto provoca fasciculaciones musculares (espasmos musculares) mientras despolarizan las fibras musculares. Finalmente, después de que se ha producido una despolarización suficiente, comienza la fase II ( fase desensibilizante ) y el músculo ya no responde a la acetilcolina liberada por las motoneuronas . [14] En este punto, se ha logrado el bloqueo neuromuscular completo. El efecto del bloqueo de fase I puede incrementarse con inhibidores de la colinesterasa , que retrasan aún más la acción del metabolismo y la eliminación por la colinesterasa. [14]
Bajo exposición continua a succinilcolina, se reduce la despolarización inicial de la placa terminal y se inicia el proceso de repolarización. [14] Como resultado de la despolarización sostenida generalizada, las sinapsis finalmente comienzan la repolarización . Una vez repolarizada, la membrana es aún menos susceptible a una despolarización adicional (bloqueo de fase II). [14]
El fármaco bloqueador despolarizante prototípico es la succinilcolina (suxametonio). Es el único fármaco de este tipo que se utiliza clínicamente. Tiene un inicio rápido (30 segundos) pero una duración de acción muy corta (5 a 10 minutos) debido a la hidrólisis por diversas colinesterasas (como la butirilcolinesterasa en la sangre). El paciente experimentará fasciculación debido a la despolarización de las fibras de las neuronas musculares y segundos después se producirá una parálisis fláccida . [12] La succinilcolina se conocía originalmente como diacetilcolina porque estructuralmente está compuesta por dos moléculas de acetilcolina unidas con un grupo metilo. El decametonio se utiliza a veces, aunque raramente, en la práctica clínica.
Está indicado para intubación de secuencia rápida.
Dosis IV 1-1,5 mg/kg o 3 a 5 x DE 95
La parálisis ocurre en uno o dos minutos.
La duración clínica de la acción (tiempo desde la administración del fármaco hasta la recuperación de una contracción única hasta el 25% del valor inicial) es de 7 a 12 minutos.
Si no se dispone de acceso intravenoso, administración intramuscular 3-4 mg/kg. La parálisis ocurre a los 4 minutos.
El uso de infusión de succinilcolina o la administración repetida en bolo aumentan el riesgo de bloqueo de fase II y parálisis prolongada. El bloqueo de fase II ocurre después de dosis grandes (>4 mg/kg). Esto ocurre cuando el potencial de acción de la membrana postsináptica vuelve al valor inicial a pesar de la presencia de succinilcolina y provoca una activación continua de los receptores nicotínicos de acetilcolina. [12]
La principal diferencia está en la reversión de estos dos tipos de fármacos bloqueadores neuromusculares.
El desvanecimiento tetánico es la incapacidad de los músculos para mantener una tetania fusionada a frecuencias de estimulación eléctrica suficientemente altas.
Esta discrepancia es útil desde el punto de vista diagnóstico en caso de intoxicación por un fármaco bloqueador neuromuscular desconocido. [dieciséis]
Los agentes bloqueantes neuromusculares ejercen su efecto modulando la transmisión de señales en los músculos esqueléticos. Un potencial de acción es, en otras palabras, una despolarización en la membrana de una neurona debido a un cambio en el potencial de membrana mayor que el potencial umbral que conduce a la generación de un impulso eléctrico. El impulso eléctrico viaja a lo largo del axón de la neurona presináptica para hacer sinapsis con el músculo en la unión neuromuscular (NMJ) para provocar la contracción muscular. [17]
Cuando el potencial de acción llega al terminal del axón, desencadena la apertura de los canales controlados por iones calcio , lo que provoca la entrada de Ca 2+ . Ca 2+ estimulará la liberación del neurotransmisor en las vesículas que contienen neurotransmisores mediante exocitosis (la vesícula se fusiona con la membrana presinpática). [17]
El neurotransmisor acetilcolina (ACh) se une a los receptores nicotínicos en la placa terminal motora, que es un área especializada de la membrana postsináptica de la fibra muscular. Esta unión hace que los canales del receptor nicotínico se abran y permitan la entrada de Na + hacia la fibra muscular. [17]
El cincuenta por ciento de la ACh liberada es hidrolizada por la acetilcolinesterasa (AChE) y el resto se une a los receptores nicotínicos de la placa terminal motora. Cuando la AChE degrada la ACh, los receptores ya no se estimulan y el músculo puede repolarizarse. [17]
Si entra suficiente Na + en la fibra muscular, se produce un aumento del potencial de membrana desde su potencial de reposo de -95 mV a -50 mV (por encima del potencial umbral -55 V), lo que provoca que un potencial de acción se extienda por toda la fibra. Este potencial viaja a lo largo de la superficie del sarcolema . El sarcolema es una membrana excitable que rodea las estructuras contráctiles conocidas como miofibrillas que se encuentran en lo profundo de la fibra muscular. Para que el potencial de acción llegue a las miofibrillas, el potencial de acción viaja a lo largo de los túbulos transversales (túbulos T) que conectan el sarcolema y el centro de la fibra. [17]
Posteriormente, el potencial de acción llega al retículo sarcoplásmico , que almacena el Ca 2+ necesario para la contracción muscular y hace que el Ca 2+ se libere del retículo sarcoplásmico. [17]
Los relajantes musculares cuaternarios se unen al receptor nicotínico de acetilcolina e inhiben o interfieren con la unión y el efecto de la ACh al receptor . Cada receptor de ACh tiene dos sitios receptores y la activación del receptor requiere la unión a ambos. Cada sitio receptor está ubicado en una de las dos subunidades α del receptor. Cada sitio receptor tiene dos subsitios, un sitio aniónico que se une a la cabeza de amonio catiónico y un sitio que se une al agente bloqueante mediante la donación de un enlace de hidrógeno . [5]
Agentes no despolarizantes Una disminución en la unión de la acetilcolina conduce a una disminución en su efecto y es menos probable que ocurra la transmisión neuronal al músculo . Generalmente se acepta que los agentes no despolarizantes bloquean actuando como inhibidores competitivos reversibles . Es decir, se unen al receptor como antagonistas y eso deja menos receptores disponibles para que se una la acetilcolina. [5] [18]
Agentes despolarizantes Los agentes despolarizantes producen su bloqueo uniéndose al receptor de ACh y activándolo, provocando al principio contracción muscular y luego parálisis. Se unen al receptor y provocan la despolarización abriendo canales tal como lo hace la acetilcolina. Esto provoca una excitación repetitiva que dura más que una excitación normal de acetilcolina y probablemente se explica por la resistencia de los agentes despolarizantes a la enzima acetilcolinesterasa . La constante despolarización y activación de los receptores mantiene la placa terminal resistente a la activación por la acetilcolina. Por lo tanto, una transmisión neuronal normal al músculo no puede causar la contracción del músculo porque la placa terminal está despolarizada y, por lo tanto, el músculo se paraliza. [5] [18]
Unión al receptor nicotínico Las moléculas más cortas como la acetilcolina necesitan dos moléculas para activar el receptor, una en cada sitio receptor. Los congéneres del decametonio, que prefieren conformaciones en línea recta (su estado de energía más bajo), generalmente abarcan los dos sitios receptores con una molécula (entre sitios de unión). Los congéneres más largos deben doblarse al adaptarse a los sitios receptivos.
La mayor energía que necesita una molécula para doblarse y adaptarse suele dar como resultado una menor potencia. [19]
El estudio conformacional de los fármacos bloqueadores neuromusculares es relativamente nuevo y está en desarrollo. Los estudios SAR tradicionales no especifican factores ambientales en las moléculas. Las búsquedas conformacionales basadas en computadora suponen que las moléculas están al vacío , lo que no es el caso in vivo . Los modelos de solvatación tienen en cuenta el efecto de un disolvente sobre la conformación de la molécula. Sin embargo, ningún sistema de solvatación puede imitar el efecto de la compleja composición fluida del cuerpo. [20]
La división de los relajantes musculares en rígidos y no rígidos es, como mucho, cualitativa. La energía necesaria para los cambios conformacionales puede dar una imagen más precisa y cuantitativa. La energía necesaria para reducir la distancia de la cabeza del onio en las cadenas de relajantes musculares más largas puede cuantificar su capacidad para doblarse y adaptarse a sus sitios receptivos. [19] Usando computadoras es posible calcular el confórmero de estado de energía más bajo y, por lo tanto, el más poblado y el que mejor representa la molécula. Este estado se conoce como mínimo global. El mínimo global para algunas moléculas simples se puede descubrir con bastante facilidad y certeza. Como ocurre con el decametonio, el confórmero de línea recta es claramente el estado de energía más bajo. Algunas moléculas, por otra parte, tienen muchos enlaces giratorios y su mínimo global sólo puede ser aproximado. [20]
Los agentes bloqueadores neuromusculares deben caber en un espacio cercano a los 2 nanómetros, que se asemeja a la longitud molecular del decametonio. [19] Algunas moléculas de congéneres de decametonio pueden unirse sólo a un sitio receptor. Las moléculas flexibles tienen más posibilidades de adaptarse a sitios receptivos. Sin embargo, la conformación más poblada puede no ser la que mejor se adapta. Las moléculas muy flexibles son, de hecho, inhibidores neuromusculares débiles con curvas dosis-respuesta planas. Por otro lado, las moléculas rígidas o rígidas tienden a encajar bien o no encajar en absoluto. Si encaja la conformación de menor energía, el compuesto tiene alta potencia porque hay una gran concentración de moléculas cercanas a la conformación de menor energía. Las moléculas pueden ser delgadas pero al mismo tiempo rígidas. [20] El decametonio, por ejemplo, necesita energía relativamente alta para cambiar la distancia N - N. [19]
En general, la rigidez molecular contribuye a la potencia, mientras que el tamaño afecta si un relajante muscular muestra un efecto polarizante o despolarizante . [6] Los cationes deben poder fluir a través del tubo transmembrana del canal iónico para despolarizar la placa terminal. [20] Las moléculas pequeñas pueden ser rígidas y potentes, pero incapaces de ocupar o bloquear el área entre los sitios receptores. [6] Las moléculas grandes, por otro lado, pueden unirse a ambos sitios receptores y obstaculizar la despolarización de cationes independientemente de si el canal iónico está abierto o cerrado debajo. Tener una superficie lipófila apuntando hacia la sinapsis mejora este efecto al repeler los cationes. La importancia de este efecto varía entre los diferentes relajantes musculares y clasificar los bloqueos despolarizantes de los no despolarizantes es una cuestión compleja. Las cabezas de onio generalmente se mantienen pequeñas y las cadenas que conectan las cabezas generalmente mantienen la distancia NN en 10 átomos de N u O. Teniendo en cuenta la distancia, la estructura de la cadena puede variar (doble enlace, ciclohexilo, bencilo, etc.) [20]
La succinilcolina tiene una distancia de 10 átomos entre sus átomos de N , como el decametonio. Sin embargo, se ha informado que se necesitan dos moléculas, como ocurre con la acetilcolina, para abrir un canal de iones nicotínicos . La explicación conformacional de esto es que cada fracción de acetilcolina de succinilcolina prefiere el estado gauche (doblado, cis). La atracción entre los átomos de N y O es mayor que la repulsión de la cabeza del onio. En este estado más poblado, la distancia NN es más corta que la distancia óptima de diez átomos de carbono y demasiado corta para ocupar ambos sitios receptores. Esta similitud entre la succinilcolina y la acetilcolina también explica sus efectos secundarios similares a los de la acetilcolina. [20] Comparando longitudes moleculares, los pachycurares dimetiltubocurarina y d-tubocurarina son muy rígidos y miden cerca de 1,8 nm de longitud total. El pancuronio y el vecuronio miden 1,9 nm, mientras que el pipecuronio mide 2,1 nm. La potencia de estos compuestos sigue el mismo orden que su longitud. Asimismo, los leptocurares prefieren una longitud similar. El decametonio, que mide 2 nm, es el más potente de su categoría, mientras que el C11 es ligeramente demasiado largo. La galamina, a pesar de tener poco volumen y rigidez, es la más potente de su clase y mide 1,9 nm. [6] [19] Basándose en esta información, se puede concluir que la longitud óptima para los agentes bloqueantes neuromusculares, despolarizantes o no, debe ser de 2 a 2,1 nm. [20]
El CAR de las tetrahidroisoquinolinas bicuaternarias de cadena larga como atracurio, cisatracurio, mivacurio y doxacurio es difícil de determinar debido a sus voluminosas cabezas de onio y su gran número de enlaces y grupos giratorios . Estos agentes deben seguir la misma topología receptiva que otros, lo que significa que no encajan entre los sitios receptivos sin doblarse. [19] El mivacurio, por ejemplo, tiene una longitud molecular de 3,6 nm cuando se estira, lejos del óptimo de 2 a 2,1 nm. El mivacurio, el atracurio y el doxacurio tienen una mayor distancia NN y longitud molecular que la d-tubocurarina incluso cuando están doblados. Para que encajen, tienen conexiones flexibles que le dan a sus cabezas de onium la oportunidad de posicionarse de manera beneficiosa. Este escenario de NN doblado probablemente no se aplica al laudexio y al decametileno bisatropio, que prefieren una conformación recta. [20]
Se ha llegado a la conclusión de que la acetilcolina y los compuestos relacionados deben estar en configuración gauche (doblada) cuando se unen al receptor nicotínico. [21] Los estudios de Beers y Reich sobre receptores colinérgicos en 1970 mostraron una relación que afectaba si un compuesto era muscarínico o nicotínico . Demostraron que la distancia desde el centro del átomo de N cuaternario hasta la extensión de Van der Waals del respectivo átomo de O (o un aceptor de enlaces de H equivalente) es un factor determinante. Si la distancia es de 0,44 nm, el compuesto muestra propiedades muscarínicas y si la distancia es de 0,59 nm, dominan las propiedades nicotínicas. [22] )
El pancuronio sigue siendo uno de los pocos relajantes musculares diseñados de forma lógica y racional a partir de datos de la relación estructura-acción/efectos. Se eligió un esqueleto de esteroides debido a su tamaño y rigidez adecuados. Se insertaron restos de acetilcolina para aumentar la afinidad del receptor. Aunque tenía muchos efectos secundarios no deseados, un inicio de acción lento y una tasa de recuperación, fue un gran éxito y en ese momento era el fármaco neuromuscular más potente disponible. El pancuronio y algunos otros agentes bloqueadores neuromusculares bloquean los receptores M2 y, por lo tanto, afectan el nervio vago , provocando hipotensión y taquicardia . Este efecto de bloqueo muscarínico está relacionado con la fracción acetilcolina en el anillo A del pancuronio. Al hacer que el átomo de N del anillo A sea terciario, el anillo pierde su fracción de acetilcolina y el compuesto resultante, el vecuronio, tiene casi 100 veces menos afinidad por los receptores de muscarina, al tiempo que mantiene su afinidad nicotínica y una duración de acción similar. Por tanto, el vecuronio está libre de efectos cardiovasculares. [5] El anillo D muestra excelentes propiedades que validan la regla de Beers y Reich con gran precisión. Como resultado, el vecuronio tiene la mayor potencia y especificidad de todos los compuestos monocuaternarios. [20]
Dos grupos funcionales contribuyen significativamente a la potencia de bloqueo neuromuscular de los aminosteroides ; se presume que les permiten unirse al receptor en dos puntos. Es más probable que tenga éxito una disposición biscuaternaria de dos puntos en los anillos A y D (unión entre sitios) o un resto de acetilcolina del anillo D (unión en dos puntos dentro del sitio). Un tercer grupo puede tener efectos variables. [20] Los grupos cuaternario y acetilo en el anillo A y D del pipecuronio evitan que se una dentro del sitio (unión a dos puntos en el mismo sitio). En cambio, debe unirse como biscuaternario (entre sitios). [6] Estas estructuras son muy diferentes de la acetilcolina y del pipecuronio libre de efectos secundarios nicotínicos o muscarínicos relacionados con la fracción acetilcolina. Además, protegen la molécula de la hidrólisis por las colinesterasas, lo que explica su naturaleza de excreción renal. Los cuatro grupos metilo de los átomos de N cuaternarios lo hacen menos lipófilo que la mayoría de los aminoesteroides. Esto también afecta el metabolismo del pipecuronio al resistir la captación hepática, el metabolismo y la excreción biliar . La longitud de la molécula (2,1 nm, cerca de lo ideal) y su rigidez hacen del pipecuronio el bicuaternario de un solo volumen más potente y limpio. Aunque la distancia NN (1,6 nm) está lejos de lo que se considera ideal, sus cabezas de onio están bien expuestas y los grupos cuaternarios ayudan a unir las cabezas de onio con los centros aniónicos de los receptores sin problemas de quiralidad. [20]
Agregar más de dos cabezas de onio en general no aumenta la potencia. Aunque la tercera cabeza de onio en la galamina parece ayudar a posicionar las dos cabezas exteriores cerca de la longitud molecular óptima, puede interferir desfavorablemente y la galamina resulta ser un relajante muscular débil, como todos los compuestos multicuaternarios. Considerar a la acetilcolina como un grupo cuaternizante más grande que el metilo y un grupo acilo más grande que el acetilo reduciría la potencia de la molécula. Los átomos cargados de N y carbonilo de O están distanciados de las estructuras a las que se unen en sitios receptores y, por lo tanto, disminuyen la potencia. El carbonilo O del vecuronio, por ejemplo, se empuja hacia afuera para oponerse al donante del enlace H del sitio receptor. Esto también ayuda a explicar por qué la galamina, el rocuronio y el rapacuronio tienen una potencia relativamente baja. [20] En general, la cuaternización de metilo es óptima para la potencia pero, contrariamente a esta regla, los derivados trimetilo de la galamina son de menor potencia que la galamina. La razón de esto es que la galamina tiene una distancia NN subóptima. La sustitución de los grupos etilo por grupos metilo haría que la longitud molecular también fuera más corta de lo óptimo. La metoxilación de los agentes de tetrahidroisoquinolinio parece mejorar su potencia. Aún no está claro cómo la metoxilación mejora la potencia. La liberación de histamina es un atributo común de los relajantes musculares de bencilisoquinolinio. Este problema generalmente disminuye con una mayor potencia y dosis más pequeñas. La necesidad de dosis mayores aumenta el grado de este efecto secundario. Las explicaciones conformacionales o estructurales de la liberación de histamina no están claras. [20]
Metabolismo y eliminación de Hofmann.
La desacetilación del vecuronio en la posición 3 da como resultado un metabolito muy activo. [23] En el caso del rapacuronio, el metabolito 3- desacilado es incluso más potente que el rapacuronio. Mientras la fracción de acetilcolina del anillo D no cambie, conservan su efecto relajante muscular. Por el contrario, los aminoesteroides monocuaternarios producidos con desacilación en la posición 17 son generalmente relajantes musculares débiles . [20] En el desarrollo del atracurio, la idea principal era hacer uso de la eliminación de Hofmann del relajante muscular in vivo . Cuando se trabaja con tipos de moléculas de bisbencil-isoquinolinio, al insertar características adecuadas en la molécula, como un grupo aceptor de electrones apropiado, la eliminación de Hofmann debería ocurrir en condiciones in vivo . El atracurio, la molécula resultante , se descompone espontáneamente en el cuerpo en compuestos inactivos y es especialmente útil en pacientes con insuficiencia renal o hepática . El cis -atracurio es muy similar al atracurio, excepto que es más potente y tiene una tendencia más débil a provocar la liberación de histamina . [5]
Relaciones estructurales con el tiempo de inicio.
El efecto de la estructura sobre el inicio de la acción no se conoce muy bien, excepto que el momento del inicio parece inversamente relacionado con la potencia. [24] En general, los aminoesteroides monocuaternarios son más rápidos que los compuestos biscuaternarios , lo que significa que también son de menor potencia. Una posible explicación para este efecto es que la administración del fármaco y la unión al receptor ocurren en escalas de tiempo diferentes. Los relajantes musculares más débiles se administran en dosis mayores, por lo que más moléculas del compartimiento central deben difundirse hacia el compartimiento de efecto , que es el espacio dentro de la boca del receptor del cuerpo. Después de su entrega al compartimento de efecto, todas las moléculas actúan rápidamente. [25] Terapéuticamente, esta relación es muy inconveniente porque la baja potencia, que a menudo significa baja especificidad, puede disminuir el margen de seguridad, aumentando así las posibilidades de efectos secundarios . Además, aunque una potencia baja suele acelerar el inicio de la acción , no garantiza un inicio rápido. La galamina , por ejemplo, es débil y lenta. Cuando es necesario un inicio rápido, generalmente son preferibles la succinilcolina o el rocuronio . [20]
Eliminación
Los relajantes musculares pueden tener vías metabólicas muy diferentes y es importante que el fármaco no se acumule si determinadas vías de eliminación no están activas, por ejemplo en la insuficiencia renal .
La administración de agentes bloqueadores neuromusculares (NMBA) durante la anestesia puede facilitar la intubación endotraqueal . [12] Esto puede disminuir la incidencia de ronquera postintubación y lesión de las vías respiratorias. [12]
Se eligen agentes bloqueadores neuromusculares de acción corta para la intubación endotraqueal en procedimientos cortos (< 30 minutos), y se requiere neuromonitorización poco después de la intubación. [12] Las opciones incluyen succinilcolina , rocuronio o vecuronio si sugammadex está disponible para un bloqueo de reversión rápida. [12]
Se puede aplicar cualquier agente bloqueante neuromuscular de acción corta o intermedia para la intubación endotraqueal en procedimientos prolongados (≥ 30 minutos). [12] Las opciones incluyen succinilcolina, rocuronio, vecuronio, mivacurio , atracurio y cisatracurio . [12] La elección entre estos NMBA depende de la disponibilidad, el costo y los parámetros del paciente que afectan el metabolismo de los fármacos .
La relajación intraoperatoria se puede mantener según sea necesario con una dosis adicional de NMBA no despolarizante. [12]
Entre todos los NMBA, la succinilcolina establece las condiciones de intubación más estables y rápidas, por lo que se considera el NMBA preferido para la inducción e intubación de secuencia rápida (RSII). [12] Las alternativas a la succinilcolina para RSII incluyen dosis altas de rocuronio (1,2 mg/kg, que es una dosis 4 X ED95), o evitar los NMBA con una intubación de remifentanilo en dosis altas . [12]
Los NMBA no despolarizantes se pueden utilizar para inducir una relajación muscular que mejora las condiciones quirúrgicas, incluidos los procedimientos laparoscópicos , robóticos , abdominales y torácicos . [12] Puede reducir el movimiento del paciente, el tono muscular, la respiración o la tos contra el ventilador y permitir una presión de insuflación más baja durante la laparoscopia. [12] La administración de NMBA debe individualizarse según los parámetros del paciente. Sin embargo, muchas operaciones se pueden realizar sin la necesidad de aplicar NMBA, ya que una anestesia adecuada durante la cirugía puede lograr muchos de los beneficios teóricos del bloqueo neuromuscular. [12]
Dado que estos medicamentos pueden causar parálisis del diafragma , se debe contar con ventilación mecánica para proporcionar respiración.
Además, estos fármacos pueden presentar efectos cardiovasculares , ya que no son completamente selectivos para el receptor nicotínico y, por tanto, pueden tener efectos sobre los receptores muscarínicos . [11] Si los receptores nicotínicos de los ganglios autónomos o de la médula suprarrenal están bloqueados, estos medicamentos pueden causar síntomas autónomos. Además, los bloqueadores neuromusculares pueden facilitar la liberación de histamina , lo que provoca hipotensión, enrojecimiento y taquicardia.
La succinilcolina también puede desencadenar hipertermia maligna en casos raros en pacientes que pueden ser susceptibles.
Al despolarizar la musculatura, el suxametonio puede desencadenar una liberación transitoria de grandes cantidades de potasio de las fibras musculares. Esto pone al paciente en riesgo de sufrir complicaciones potencialmente mortales, como hiperpotasemia y arritmias cardíacas . Otros efectos incluyen mialgia , aumento de la presión intragástrica, aumento de la presión intraocular, aumento de la presión intracraneal, arritmias cardíacas ( la bradicardia es el tipo más común) y reacciones alérgicas . [12] Como resultado, está contraindicado para pacientes con susceptibilidad a hipertermia maligna, condiciones denervantes , quemaduras graves después de 48 horas e hiperpotasemia grave.
Los NMBA no despolarizantes, excepto vecuronio, pipecuronio, doxacurio, cisatracurio, rocuronio y rapacuronio, producen cierto grado de efecto cardiovascular. [14] Además, la tubocurarina puede producir un efecto de hipotensión, mientras que el pancuronio puede provocar un aumento moderado de la frecuencia cardíaca y un pequeño aumento del gasto cardíaco con poco o ningún aumento de la resistencia vascular sistémica , lo cual es único en los NMBA que no deploarizan. [14]
Ciertos fármacos, como los antibióticos aminoglucósidos y la polimixina , y algunas fluoroquinolonas, también tienen como efecto secundario una acción bloqueante neuromuscular. [26]
Algunos fármacos mejoran o inhiben la respuesta a los NMBA y requieren un ajuste de dosis guiado por seguimiento.
En algunas circunstancias clínicas, se puede administrar succinilcolina antes y después de un NMBA no despolarizante o se administran dos NMBA no despolarizantes diferentes en secuencia. [12] La combinación de diferentes NMBA puede dar como resultado diferentes grados de bloqueo neuromuscular y el manejo debe guiarse con el uso de un monitor de función neuromuscular .
La administración de un agente bloqueante neuromuscular no despolarizante tiene un efecto antagonista sobre el bloqueo despolarizante posterior inducido por la succinilcolina. [12] Si se administra un NMBA no despolarizante antes de la succinicolina, se debe aumentar la dosis de succinilcolina.
La administración de succinilcolina seguida de la administración de un bloqueo neuromuscular no despolarizante depende del fármaco utilizado. Los estudios han demostrado que la administración de succinilcoliano antes de un NMBA no despolarizante no afecta la potencia del mivacurio o del rocuronio . [12] Pero en el caso del vecuronio y el cisatracurio , acelera la aparición, aumenta la potencia y prolonga la duración de la acción. [12]
La combinación de dos NMBA no despolarizantes de la misma clase química (p. ej., rocuronio y vecuronio) produce un efecto aditivo, mientras que la combinación de dos NMBA no despolarizantes de diferente clase química (p. ej., rocuronio y cisatracurio) produce una respuesta sinérgica. [12]
Los anestésicos inhalados inhiben los receptores nicotínicos de acetilcolina (nAChR) y potencian el bloqueo neuromuscular con NMBA no despolarizantes. [12] Depende del tipo de anestésico volátil ( desflurano > sevoflurano > isoflurano > óxido nitroso ), la concentración y la duración de la exposición. [12]
La tetraciclina , los aminoglucósidos , las polimixinas y la clindamicina potencian el bloqueo neuromuscular al inhibir la liberación de ACh o la desensibilización de los nAChR postsinpáticos a la ACh. [12] Esta interacción ocurre principalmente durante el mantenimiento de la anestesia. Como los antibióticos normalmente se administran después de una dosis de NMBA, es necesario considerar esta interacción al volver a administrar la dosis de NMBA. [12]
Los pacientes que reciben tratamiento crónico tienen relativamente resistencia a los NMBA no despolarizantes debido a su aclaramiento acelerado . [12]
El litio es estructuralmente similar a otros cationes como el sodio, potasio, magnesio y calcio, esto hace que el litio active los canales de potasio que inhiben la transmisión neuromuscular. [12] Los pacientes que toman litio pueden tener una respuesta prolongada a los NMBA tanto despolarizantes como no despolarizantes.
La sertralina y la amitriptilina inhiben la butirilcolinesterasa y causan parálisis prolongada . [12] El mivacurio causa parálisis prolongada en pacientes que toman sertralina de forma crónica. [12]
Los AL pueden mejorar los efectos de la despolarización y los NMBA no despolarizantes a través de interacciones pre y postsinápticas en la UNM. [12] Puede provocar niveles en sangre lo suficientemente altos como para potenciar el bloqueo neuromuscular inducido por NMBA. [12] La levobupivacaína y la mepivacaína administradas por vía epidural potencian los NMBA aminoesteroides y retrasan la recuperación del bloqueo neuromuscular. [12]
Los métodos para estimar el grado de bloqueo neuromuscular incluyen la valoración de la respuesta muscular a los estímulos de los electrodos de superficie, como en la prueba del tren de cuatro , en la que cuatro de dichos estímulos se administran en rápida sucesión. Sin bloqueo neuromuscular, las contracciones musculares resultantes son de igual fuerza, pero disminuyen gradualmente en caso de bloqueo neuromuscular. [27] Se recomienda durante el uso de agentes bloqueadores neuromusculares en infusión continua en cuidados intensivos . [28]
El efecto de los bloqueadores neuromusculares no despolarizantes puede revertirse con inhibidores de la acetilcolinesterasa , neostigmina y edrofonio , como ejemplos comúnmente utilizados. De estos, el edrofonio tiene un inicio de acción más rápido que la neostigmina, pero no es confiable cuando se usa para antagonizar el bloqueo neuromuscular profundo. [29] Los inhibidores de la acetilcolinesterasa aumentan la cantidad de acetilcolina en la unión neuromuscular, por lo que un requisito previo para su efecto es que el bloqueo neuromuscular no sea completo, porque en caso de que todos los receptores de acetilcolina estén bloqueados, no importa cuánta acetilcolina esté presente.
Sugammadex es un fármaco más nuevo para revertir el bloqueo neuromuscular mediante rocuronio y vecuronio en anestesia general . Es el primer agente vinculante relajante selectivo (SRBA). [30]
El curare es un extracto crudo de ciertas plantas sudamericanas de los géneros Strychnos y Chondrodendron , originalmente traído a Europa por exploradores como Walter Raleigh [31] Edward Bancroft , un químico y médico del siglo XVI trajo muestras de curare crudo de América del Sur . al Viejo Mundo. Sir Benjamin Brodie experimentó con el efecto del curare cuando inyectó curare a animales pequeños y descubrió que los animales dejaban de respirar pero podían mantenerse con vida inflando sus pulmones con fuelles . Esta observación llevó a la conclusión de que el curare puede paralizar los músculos respiratorios. También fue experimentado por Charles Waterton en 1814 cuando inyectó curare a tres burros. Al primer burro le inyectaron en el hombro y murió después. Al segundo burro se le aplicó un torniquete en la pata delantera y se le inyectó distal al torniquete. El burro vivió mientras el torniquete estuvo colocado, pero murió después de que se lo quitaron. El tercer burro, después de que le inyectaran curare, parecía estar muerto, pero fue reanimado con fuelles. El experimento de Charles Waterton confirmó el efecto paralizante del curare.
En el siglo XIX se sabía que tenía un efecto paralizante , debido en parte a los estudios de científicos como Claude Bernard . [32] La D-tubocurarina, un alcaloide monocuaternario , se aisló del Chondrodendron tomentosum en 1942 y se demostró que era el principal constituyente del curare responsable de producir el efecto paralizante. En aquella época se sabía que el curare y, por tanto, la d-tubocurarina actuaban en la unión neuromuscular . El aislamiento de la tubocurarina y su comercialización como fármaco Intocostrin dio lugar a más investigaciones en el campo de los fármacos bloqueadores neuromusculares. Los científicos descubrieron que la potencia de la tubocurarina estaba relacionada con la distancia de separación entre las dos cabezas de amonio cuaternario . [9] [33]
El neurólogo Walter Freeman conoció el curare y le sugirió a Richard Gill , un paciente que padecía esclerosis múltiple , que intentara utilizarlo. Gill trajo 25 libras de curare crudo desde Ecuador. Luego, el curare crudo se entregó a Squibb and Sons para obtener un antídoto eficaz contra el curare. En 1942, Wintersteiner y Dutcher (dos científicos que trabajaban para Squibb and Sons) aislaron el alcaloide d-tubocurarina . Poco después, desarrollaron una preparación de curare llamada Intocostrin .
Al mismo tiempo, en Montreal, Harold Randall Griffith y su residente Enid Johnson en el Hospital Homeopático administraron curare a un paciente joven sometido a apendicectomía . Este fue el primer uso de NMBA como relajante muscular en anestesia.
Las décadas de 1940, 1950 y 1960 vieron el rápido desarrollo de varios NMBA sintéticos. La galamina fue el primer NMBA sintético utilizado clínicamente. Investigaciones posteriores llevaron al desarrollo de moléculas sintetizadas con diferentes efectos curariformes, dependiendo de la distancia entre los grupos de amonio cuaternario . Uno de los biscuaternarios sintetizados fue el decametonio, un compuesto biscuaternario de 10 carbonos . Tras la investigación con decametonio, los científicos desarrollaron suxametonio , que es una molécula doble de acetilcolina que estaba conectada en el extremo acetilo . El descubrimiento y desarrollo del suxametonio le valió el Premio Nobel de Medicina en 1957. El suxametonio mostró un efecto de bloqueo diferente en el sentido de que su efecto se lograba más rápidamente y aumentaba la respuesta del músculo antes del bloqueo. Además, se sabía que los efectos de la tubocurarina eran reversibles con los inhibidores de la acetilcolinesterasa , mientras que el bloqueo del decametonio y el suxametonio no eran reversibles. [9] [5]
Otro compuesto malouétina que era un esteroide biscuaternario se aisló de la planta Malouetia bequaertiana y mostró actividad curariforme. Esto dio lugar a la droga sintética pancuronio , un esteroide biscuaternario , y posteriormente a otras drogas que tenían mejores propiedades farmacológicas. [9] [34] La investigación sobre estas moléculas ayudó a mejorar la comprensión de la fisiología de las neuronas y los receptores .
El trietioduro de galamina se desarrolló originalmente para prevenir las contracciones musculares durante los procedimientos quirúrgicos. Sin embargo, ya no se comercializa en Estados Unidos según el libro naranja de la FDA .