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ARN no codificante

Las funciones de los ARN no codificantes: las ribonucleoproteínas se muestran en rojo, los ARN no codificantes en azul.

Un ARN no codificante ( ncRNA ) es una molécula de ARN funcional que no se traduce en una proteína . La secuencia de ADN a partir de la cual se transcribe un ARN funcional no codificante suele denominarse gen de ARN . Los tipos abundantes y funcionalmente importantes de ARN no codificantes incluyen ARN de transferencia (ARNt) y ARN ribosómicos (ARNr), así como ARN pequeños como microARN , ARNip , ARNpi , ARNsno , ARNsn , exARN , scaARN y los ncRNA largos como Xist . y AIRE CALIENTE .

Se desconoce el número de ARN no codificantes dentro del genoma humano; sin embargo, estudios transcriptómicos y bioinformáticos recientes sugieren que existen miles de transcripciones no codificantes. [1] [2] [3] [4] [5] [6] [7] Muchos de los ncRNA identificados recientemente no han sido validados para su función. [8] No hay consenso en la literatura sobre qué cantidad de transcripción no codificante es funcional. Algunos investigadores han argumentado que muchos ncRNA son transcripciones espurias y no funcionales (a veces denominados "ARN basura"). [9] [10] Otros, sin embargo, no están de acuerdo, argumentando en cambio que muchas transcripciones no codificantes tienen funciones y que esas funciones se están descubriendo y se seguirán descubriendo. [11] [12]

Historia y descubrimiento

Los ácidos nucleicos fueron descubiertos por primera vez en 1868 por Friedrich Miescher , [13] y en 1939, el ARN había sido implicado en la síntesis de proteínas . [14] Dos décadas más tarde, Francis Crick predijo un componente de ARN funcional que mediaba la traducción ; razonó que el ARN se adapta mejor al par de bases con una transcripción de ARNm que un polipéptido puro . [15]

La estructura de hoja de trébol del ARNt Phe de levadura ( recuadro ) y la estructura 3D determinada mediante análisis de rayos X.

El primer ARN no codificante que se caracterizó fue un ARNt de alanina que se encuentra en la levadura de panadería ; su estructura se publicó en 1965. [16] Para producir una muestra de ARNt de alanina purificada, Robert W. Holley et al. utilizaron 140 kg de levadura de panadería comercial para obtener solo 1 g de ARNt Ala purificado para el análisis. [17] El ARNt de 80 nucleótidos se secuenció digiriéndolo primero con ribonucleasa pancreática (que produce fragmentos que terminan en citosina o uridina ) y luego con ribonucleasa takadiastasa Tl (que produce fragmentos que terminan en guanosina ). La cromatografía y la identificación de los extremos 5' y 3' ayudaron a organizar los fragmentos para establecer la secuencia de ARN. [17] De las tres estructuras propuestas originalmente para este ARNt, [16] la estructura de "hoja de trébol" se propuso de forma independiente en varias publicaciones siguientes. [18] [19] [20] [21] La estructura secundaria de la hoja de trébol se finalizó tras un análisis de cristalografía de rayos X realizado por dos grupos de investigación independientes en 1974. [22] [23]

El ARN ribosomal fue el siguiente en descubrirse, seguido por el URNA a principios de los años 1980. Desde entonces, el descubrimiento de nuevos ARN no codificantes ha continuado con snoRNA , Xist , CRISPR y muchos más. [24] Las adiciones notables recientes incluyen riboswitches y miARN ; El descubrimiento del mecanismo de ARNi asociado con este último le valió a Craig C. Mello y Andrew Fire el Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 2006 . [25]

Los descubrimientos recientes de ncRNA se han logrado mediante métodos tanto experimentales como bioinformáticos .

Roles biológicos

Los ARN no codificantes pertenecen a varios grupos y participan en muchos procesos celulares. [26] Estos van desde ncRNA de importancia central que se conservan en toda o la mayor parte de la vida celular hasta ncRNA más transitorios específicos de una o algunas especies estrechamente relacionadas. Se cree que los ncRNA más conservados son fósiles moleculares o reliquias del último ancestro común universal y del mundo del ARN , y sus funciones actuales siguen siendo principalmente la regulación del flujo de información del ADN a las proteínas. [27] [28] [29]

En traducción

Estructura atómica de la Subunidad 50S de Haloarcula marismortui . Las proteínas se muestran en azul y las dos cadenas de ARN en naranja y amarillo. [30] La pequeña mancha verde en el centro de la subunidad es el sitio activo.

Muchos de los ncRNA conservados, esenciales y abundantes participan en la traducción . Las partículas de ribonucleoproteína (RNP), llamadas ribosomas , son las "fábricas" donde tiene lugar la traducción en la célula. El ribosoma está formado por más del 60% de ARN ribosómico ; estos están formados por 3 ncRNA en procariotas y 4 ncRNA en eucariotas . Los ARN ribosómicos catalizan la traducción de secuencias de nucleótidos en proteínas. Otro conjunto de ncRNA, los ARN de transferencia , forman una "molécula adaptadora" entre el ARNm y la proteína. Los snoRNA de caja H/ACA y caja C/D son ncRNA que se encuentran en arqueas y eucariotas. La RNasa MRP está restringida a eucariotas. Ambos grupos de ncRNA están involucrados en la maduración del rRNA. Los snoRNA guían modificaciones covalentes de rRNA, tRNA y snRNA ; La RNasa MRP escinde el espaciador 1 transcrito interno entre los ARNr 18S y 5,8S. El omnipresente ncRNA, RNase P , es un pariente evolutivo de RNase MRP. [31] La RNasa P madura las secuencias de ARNt generando extremos 5' maduros de ARNt mediante la escisión de los elementos líderes 5' de los ARNt precursores. Otra RNP ubicua llamada SRP reconoce y transporta proteínas nacientes específicas al retículo endoplasmático en eucariotas y a la membrana plasmática en procariotas . En las bacterias, el ARN mensajero de transferencia (ARNtm) es un RNP involucrado en el rescate de ribosomas estancados, el etiquetado de polipéptidos incompletos y la promoción de la degradación de ARNm aberrante. [ cita necesaria ]

En el empalme de ARN

Imágenes de microscopía electrónica del espliceosoma de levadura. Tenga en cuenta que la mayor parte del complejo es, de hecho, ncRNA.

En eucariotas, el espliceosoma realiza las reacciones de empalme esenciales para eliminar secuencias de intrones ; este proceso es necesario para la formación de ARNm maduro . El espliceosoma es otra RNP conocida como snRNP o tri-snRNP. Hay dos formas diferentes de espliceosoma, la forma mayor y la menor. Los componentes de ncRNA del espliceosoma principal son U1 , U2 , U4 , U5 y U6 . Los componentes de ncRNA del espliceosoma menor son U11 , U12 , U5 , U4atac y U6atac . [ cita necesaria ]

Otro grupo de intrones puede catalizar su propia eliminación de las transcripciones del huésped; estos se denominan ARN que se autoempalman. Hay dos grupos principales de ARN que se autoempalman: el intrón catalítico del grupo I y el intrón catalítico del grupo II . Estos ncRNA catalizan su propia escisión a partir de precursores de mRNA, tRNA y rRNA en una amplia gama de organismos. [ cita necesaria ]

En mamíferos se ha descubierto que los snoRNA también pueden regular el corte y empalme alternativo del ARNm; por ejemplo, el snoRNA HBII-52 regula el corte y empalme del receptor de serotonina 2C . [32]

En los nematodos, el ncRNA de SmY parece estar involucrado en el trans-empalme del mRNA . [ cita necesaria ]

En la replicación del ADN

La proteína autoantígeno Ro (blanca) se une al extremo de un ARN Y bicatenario (rojo) y a un ARN monocatenario (azul). (PDB: 1YVP [1]). [33]

Los ARN Y son bucles de tallo, necesarios para la replicación del ADN a través de interacciones con la cromatina y las proteínas de iniciación (incluido el complejo de reconocimiento del origen ). [34] [35] También son componentes de la partícula de ribonucleoproteína Ro60 [36] , que es un objetivo de los anticuerpos autoinmunes en pacientes con lupus eritematoso sistémico . [37]

En la regulación genética

La expresión de muchos miles de genes está regulada por ncRNA. Esta regulación puede darse en trans o en cis . Cada vez hay más pruebas de que un tipo especial de ncRNA llamados RNA potenciadores , transcritos a partir de la región potenciadora de un gen, actúan para promover la expresión génica. [ cita necesaria ]

Transacción

En eucariotas superiores, los microARN regulan la expresión genética. Un solo miARN puede reducir los niveles de expresión de cientos de genes. El mecanismo por el que actúan las moléculas de miARN maduras es mediante complementariedad parcial con una o más moléculas de ARN mensajero (ARNm), generalmente en 3'UTR . La función principal de los miARN es regular negativamente la expresión genética.

También se ha demostrado que el ncRNA RNase P influye en la expresión genética. En el núcleo humano, la ARNasa P es necesaria para la transcripción normal y eficiente de varios ncRNA transcritos por la ARN polimerasa III . Estos incluyen genes de ARNt, ARNr 5S , ARN SRP y ARNsn U6 . La RNasa P ejerce su papel en la transcripción mediante asociación con Pol III y cromatina de genes de ARNt activo y ARNr 5S. [38]

Se ha demostrado que el ARN 7SK , un ARNnc de metazoo , actúa como regulador negativo del factor de elongación de la ARN polimerasa II P-TEFb , y que esta actividad está influenciada por las vías de respuesta al estrés. [ cita necesaria ]

El ncRNA bacteriano, 6S RNA , se asocia específicamente con la holoenzima de la ARN polimerasa que contiene el factor de especificidad sigma70 . "Esta interacción reprime la expresión de un promotor dependiente de sigma70 durante la fase estacionaria ". [ cita necesaria ]

Otro ncRNA bacteriano, el OxyS RNA, reprime la traducción uniéndose a secuencias de Shine-Dalgarno, ocluyendo así la unión a ribosomas. El ARN OxyS se induce en respuesta al estrés oxidativo en Escherichia coli. [ cita necesaria ]

El ARN B2 es un pequeño transcrito de ARN polimerasa III no codificante que reprime la transcripción del ARNm en respuesta al choque térmico en células de ratón. El ARN B2 inhibe la transcripción uniéndose al núcleo Pol II. A través de esta interacción, el ARN B2 se ensambla en complejos de preiniciación en el promotor y bloquea la síntesis de ARN. [39]

Un estudio reciente ha demostrado que el simple acto de transcripción de la secuencia de ncRNA puede influir en la expresión genética. "La transcripción de los ncRNA por la ARN polimerasa II es necesaria para la remodelación de la cromatina en Schizosaccharomyces pombe ". La cromatina se convierte progresivamente a una configuración abierta, a medida que se transcriben varias especies de ncRNA. [40]

Cis-actuando

Varios ncRNA están incrustados en las 5'UTR ( regiones no traducidas) de genes codificantes de proteínas e influyen en su expresión de diversas maneras. Por ejemplo, un riboswitch puede unirse directamente a una pequeña molécula objetivo ; la unión del objetivo afecta la actividad del gen. [ cita necesaria ]

Las secuencias líderes de ARN se encuentran aguas arriba del primer gen de los operones biosintéticos de aminoácidos. Estos elementos de ARN forman una de dos estructuras posibles en regiones que codifican secuencias peptídicas muy cortas que son ricas en el aminoácido producto final del operón. Se forma una estructura terminadora cuando hay un exceso del aminoácido regulador y no se impide el movimiento de los ribosomas sobre la transcripción líder. Cuando hay una deficiencia del ARNt cargado del aminoácido regulador, el ribosoma que traduce el péptido líder se detiene y se forma la estructura antiterminadora. Esto permite que la ARN polimerasa transcriba el operón. Los líderes de ARN conocidos son el líder del operón histidina , el líder del operón leucina , el líder del operón treonina y el líder del operón triptófano . [ cita necesaria ]

Los elementos de respuesta al hierro (IRE) están unidos por proteínas de respuesta al hierro (IRP). El IRE se encuentra en las UTR de diversos ARNm cuyos productos intervienen en el metabolismo del hierro . Cuando la concentración de hierro es baja, las IRP se unen al ARNm de ferritina IRE, lo que provoca la represión de la traducción. [ cita necesaria ]

Los sitios internos de entrada a los ribosomas (IRES) son estructuras de ARN que permiten el inicio de la traducción en medio de una secuencia de ARNm como parte del proceso de síntesis de proteínas . [ cita necesaria ]

En defensa del genoma

Los ARN que interactúan con Piwi (piRNA) expresados ​​en testículos de mamíferos y células somáticas forman complejos de ARN-proteína con proteínas Piwi . Estos complejos de ARNpi (piRC) se han relacionado con el silenciamiento de genes transcripcionales de retrotransposones y otros elementos genéticos en células de la línea germinal , particularmente aquellas en la espermatogénesis .

Las repeticiones palindrómicas cortas agrupadas regularmente interespaciadas (CRISPR) son repeticiones que se encuentran en el ADN de muchas bacterias y arqueas . Las repeticiones están separadas por espaciadores de longitud similar. Se ha demostrado que estos espaciadores pueden derivarse de fagos y posteriormente ayudar a proteger la célula de la infección.

Estructura cromosómica

La telomerasa es una enzima RNP que añade repeticiones de secuencias de ADN específicas ("TTAGGG" en los vertebrados) a las regiones teloméricas , que se encuentran en los extremos de los cromosomas eucariotas . Los telómeros contienen material de ADN condensado, lo que da estabilidad a los cromosomas. La enzima es una transcriptasa inversa que transporta el ARN de la telomerasa , que se utiliza como plantilla cuando alarga los telómeros, que se acortan después de cada ciclo de replicación .

Xist (transcripción específica inactiva de X) es un gen de ARNnc largo en el cromosoma X de los mamíferos placentarios que actúa como efector principal del proceso de inactivación del cromosoma X formando cuerpos de Barr . Un ARN antisentido , Tsix , es un regulador negativo de Xist. Los cromosomas X que carecen de expresión Tsix (y por lo tanto tienen altos niveles de transcripción Xist) se inactivan con más frecuencia que los cromosomas normales. En los drosofílidos , que también utilizan un sistema de determinación del sexo XY , los ARN roX (ARN en X) participan en la compensación de dosis. [41] Tanto Xist como roX operan mediante regulación epigenética de la transcripción mediante el reclutamiento de enzimas modificadoras de histonas .

ARN bifuncional

Los ARN bifuncionales , o ARN de doble función , son ARN que tienen dos funciones distintas. [42] [43] La mayoría de los ARN bifuncionales conocidos son ARNm que codifican tanto una proteína como ARNnc. Sin embargo, un número creciente de ncRNA se dividen en dos categorías diferentes de ncRNA; por ejemplo, snoRNA y miRNA de caja H/ACA . [44] [45]

Dos ejemplos bien conocidos de ARN bifuncionales son el ARN SgrS y el ARNIII . Sin embargo, se sabe que existen otros ARN bifuncionales (p. ej., activador del receptor de esteroides/SRA, [46] ARN VegT, [47] [48] ARN Oskar, [49] ENOD40 , [50] ARN p53 [51] SR1 ARN , [52] y ARN Spot 42. [53] ) Los ARN bifuncionales fueron el tema de un número especial de 2011 de Biochimie . [54]

como hormona

Existe un vínculo importante entre ciertos ARN no codificantes y el control de las vías reguladas por hormonas. En Drosophila , hormonas como la ecdisona y la hormona juvenil pueden promover la expresión de ciertos miARN. Además, esta regulación ocurre en distintos puntos temporales dentro del desarrollo de Caenorhabditis elegans . [55] En los mamíferos, miR-206 es un regulador crucial del receptor alfa de estrógeno . [56]

Los ARN no codificantes son cruciales en el desarrollo de varios órganos endocrinos, así como en enfermedades endocrinas como la diabetes mellitus . [57] Específicamente en la línea celular MCF-7, la adición de 17β- estradiol aumentó la transcripción global de los ARN no codificantes llamados lncRNA cerca de los genes codificantes activados por estrógenos. [58]

En la evitación de patógenos

Se demostró que C. elegans aprende y hereda la evitación patógena después de la exposición a un único ARN no codificante de un patógeno bacteriano . [59] [60]

Roles en la enfermedad

Al igual que con las proteínas , las mutaciones o desequilibrios en el repertorio de ncRNA dentro del cuerpo pueden causar una variedad de enfermedades.

Cáncer

Muchos ncRNA muestran patrones de expresión anormales en tejidos cancerosos . [6] Estos incluyen miARN , ncRNA largos similares a ARNm , [61] [62] GAS5 , [63] SNORD50 , [64] ARN de telomerasa y ARN Y. [65] Los miARN participan en la regulación a gran escala de muchos genes codificantes de proteínas, [66] [67] los ARN Y son importantes para el inicio de la replicación del ADN, [34] el ARN de telomerasa que sirve como cebador para la telomerasa, un RNP que extiende las regiones teloméricas en los extremos de los cromosomas (consulte telómeros y enfermedades para obtener más información). La función directa de los ncRNA largos similares a ARNm es menos clara.

Se ha demostrado que las mutaciones de la línea germinal en los precursores primarios de miR-16-1 y miR-15 son mucho más frecuentes en pacientes con leucemia linfocítica crónica en comparación con las poblaciones de control. [68] [69]

Se ha sugerido que un SNP raro (rs11614913) que se superpone a hsa-mir-196a-2 está asociado con el carcinoma de pulmón de células no pequeñas . [70] Asimismo, una prueba de detección de 17 miARN que se ha predicho que regulan varios genes asociados al cáncer de mama encontró variaciones en los microARN miR-17 y miR-30c-1 de los pacientes; Estos pacientes no eran portadores de mutaciones BRCA1 o BRCA2 , lo que plantea la posibilidad de que el cáncer de mama familiar pueda ser causado por una variación en estos miARN. [71] El supresor de tumores p53 es posiblemente el agente más importante para prevenir la formación y progresión de tumores. La proteína p53 funciona como un factor de transcripción con un papel crucial en la orquestación de la respuesta celular al estrés. Además de su papel crucial en el cáncer, p53 ha sido implicado en otras enfermedades como la diabetes, la muerte celular después de la isquemia y diversas enfermedades neurodegenerativas como Huntington, Parkinson y Alzheimer. Los estudios han sugerido que la expresión de p53 está sujeta a regulación por ARN no codificante. [5]

Otro ejemplo de ARN no codificante desregulado en células cancerosas es el ARN largo no codificante Linc00707. Linc00707 está regulado positivamente y absorbe los miARN en células madre mesenquimales derivadas de la médula ósea humana, [72] en el carcinoma hepatocelular, [73] en el cáncer gástrico [74] o en el cáncer de mama, [75] [76] y, por lo tanto, promueve la osteogénesis y contribuye al carcinoma hepatocelular. progresión, promueve la proliferación y la metástasis, o regula indirectamente la expresión de proteínas implicadas en la agresividad del cáncer, respectivamente.

Síndrome de Prader-Willi

Se ha demostrado que la eliminación de las 48 copias del snoRNA SNORD116 de la caja C/D es la causa principal del síndrome de Prader-Willi . [77] [78] [79] [80] Prader-Willi es un trastorno del desarrollo asociado con comer en exceso y dificultades de aprendizaje. SNORD116 tiene sitios diana potenciales dentro de varios genes codificadores de proteínas y podría desempeñar un papel en la regulación del empalme alternativo. [81]

Autismo

El locus cromosómico que contiene el pequeño grupo de genes de ARN nucleolar SNORD115 se ha duplicado en aproximadamente el 5% de las personas con rasgos autistas . [82] [83] Un modelo de ratón diseñado para tener una duplicación del grupo SNORD115 muestra un comportamiento similar al autista. [84] Un pequeño estudio reciente de tejido cerebral post-mortem demostró una expresión alterada de ARN largos no codificantes en la corteza prefrontal y el cerebelo de cerebros autistas en comparación con los controles. [85]

Hipoplasia cartílago-cabello

Se ha demostrado que las mutaciones en la RNasa MRP causan hipoplasia del cartílago y el cabello , una enfermedad asociada con una variedad de síntomas como baja estatura, cabello escaso, anomalías esqueléticas y un sistema inmunológico debilitado que es frecuente entre los amish y los finlandeses . [86] [87] [88] La variante mejor caracterizada es una transición de A a G en el nucleótido 70 que se encuentra en una región de bucle de dos bases en 5' de un pseudonudo conservado . Sin embargo, muchas otras mutaciones dentro de la RNasa MRP también causan CHH.

enfermedad de alzheimer

El ARN antisentido, BACE1-AS , se transcribe de la cadena opuesta a BACE1 y está regulado positivamente en pacientes con enfermedad de Alzheimer . [89] BACE1-AS regula la expresión de BACE1 aumentando la estabilidad del ARNm de BACE1 y generando BACE1 adicional a través de un mecanismo de retroalimentación postranscripcional. Por el mismo mecanismo también eleva las concentraciones de beta amiloide , principal constituyente de las placas seniles. Las concentraciones de BACE1-AS están elevadas en sujetos con enfermedad de Alzheimer y en ratones transgénicos de la proteína precursora de amiloide.

miR-96 y la pérdida auditiva

La variación dentro de la región de la semilla del miR-96 maduro se ha asociado con una pérdida auditiva progresiva autosómica dominante en humanos y ratones. Los ratones mutantes homocigotos eran profundamente sordos y no mostraban respuestas cocleares . Los ratones heterocigotos y los humanos pierden progresivamente la capacidad de oír. [90] [91] [92]

ARN de transferencia mitocondrial

Varias mutaciones dentro de los ARNt mitocondriales se han relacionado con enfermedades como el síndrome MELAS , el síndrome MERRF y la oftalmoplejía externa crónica progresiva . [93] [94] [95] [96]

Distinción entre ARN funcional (ARNf) y ARNnc

Los científicos han comenzado a distinguir el ARN funcional ( ARNf ) del ARNnc, para describir regiones funcionales a nivel de ARN que pueden ser o no transcripciones de ARN independientes. [97] [98] [99] Esto implica que el ARNf (como los ribointerruptores, los elementos SECIS y otras regiones reguladoras en cis) no es ARNnc. Sin embargo, el ARNf también podría incluir ARNm , ya que es un ARN que codifica proteínas y, por tanto, es funcional. Además, los ARN evolucionados artificialmente también se incluyen en el término general de ARNf. Algunas publicaciones [24] afirman que ncRNA y fRNA son casi sinónimos, sin embargo, otras han señalado que una gran proporción de ncRNA anotados probablemente no tengan ninguna función. [9] [10] También se ha sugerido utilizar simplemente el término ARN , ya que la distinción de un ARN codificante de proteínas ( ARN mensajero ) ya viene dada por el calificador ARNm . [100] Esto elimina la ambigüedad al abordar un gen que "codifica un ARN no codificante". Además, puede haber una serie de ncRNA que estén mal anotados en la literatura y los conjuntos de datos publicados. [101] [102] [103]

Ver también

Referencias

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enlaces externos

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