Las proteínas de unión a elementos sensibles al hierro , también conocidas como IRE-BP , IRBP , IRP e IFR , [1] se unen a elementos sensibles al hierro (IRE) en la regulación del metabolismo del hierro humano . [2]
ACO1 , o IRP1 , es una proteína bifuncional que funciona como una proteína de unión al elemento sensible al hierro (IRE) involucrada en el control del metabolismo del hierro al unirse al ARNm para reprimir la traducción o degradación. Funciona también como isoforma citoplasmática de aconitasa . Las aconitasas son proteínas de hierro y azufre que requieren un grupo 4Fe-4S para su actividad enzimática, en la que catalizan la conversión de citrato en isocitrato . [2] Esta estructura se basó en la difracción de cristales de rayos X. La resolución fue de 2,80 Å. Esta proteína se obtuvo de la especie Oryctolagus cuniculus , más comúnmente conocida como conejo. Esta proteína tiene un par de cambios conformacionales asociados para explicar las funciones alternativas como regulador de ARNm o como enzima. Esta información se obtuvo del sitio web del banco de datos de proteínas RCSB.
IRP2 es menos abundante que IRP1 en la mayoría de las células. [3] La expresión más fuerte se produce en el intestino y el cerebro. [4] En relación con IRP1, IRP2 tiene una inserción de 73 aminoácidos, y esta inserción media la degradación de IRP2 en células repletas de hierro. [5] IRP2 está regulado por el F-Box FBXL5 que activa la ubiquitinación y luego la degradación de IRP2. IRP2 no tiene actividad aconitasa. [6] [7]
Todas las células utilizan algo de hierro y deben obtenerlo de la sangre circulante . Dado que el hierro está estrechamente unido a la transferrina, las células de todo el cuerpo tienen receptores para los complejos de transferrina-hierro en sus superficies. Estos receptores engullen e internalizan tanto la proteína como el hierro adherido a ella. Una vez dentro, la célula transfiere el hierro a ferritina , la molécula de almacenamiento interno de hierro.
Las células tienen mecanismos avanzados para detectar su propia necesidad de hierro. En las células humanas, el mecanismo de detección de hierro mejor caracterizado es el resultado de la regulación postranscripcional del ARNm (las instrucciones químicas derivadas de los genes del ADN para producir proteínas). Las secuencias de ARNm llamadas elementos sensibles al hierro (IRE) están contenidas dentro de las secuencias de ARNm que codifican los receptores de transferrina y la ferritina. La proteína de unión a elementos sensible al hierro (IRE-BP) se une a estas secuencias de ARNm. Por sí solo, el IRE-BP se une a los IRE del ARNm del receptor de ferritina y transferrina. Pero, cuando el hierro se une al IRE-BP, el IRE-BP cambia de forma con el resultado de que los IRE-BP ya no pueden unirse al ARNm de ferritina. Esto libera el ARNm para ordenar a la célula que produzca más ferritina. En otras palabras, cuando hay un alto nivel de hierro en la célula, el hierro mismo hace que la célula produzca más moléculas de almacenamiento de hierro. (El IRE-BP es una aconitasa ; para ver un dibujo esquemático del cambio de forma, consulte aquí).
La producción del receptor de transferrina depende de un mecanismo similar. Pero éste tiene el desencadenante opuesto y el efecto final opuesto. Los IRE-BP sin hierro se unen a los IRE en el ARNm del receptor de transferrina. Pero esos IRE tienen un efecto diferente: cuando el IRE-BP se une a estos sitios, la unión no solo permite la traducción sino que también estabiliza la molécula de ARNm para que pueda permanecer intacta por más tiempo.
En condiciones bajas en hierro, los IRE-BP permiten que la célula siga produciendo receptores de transferrina. Y más receptores de transferrina facilitan que la célula absorba más hierro de los complejos de transferrina-hierro que circulan fuera de la célula. Pero, a medida que el hierro se une a más y más IRE-BP, cambian de forma y se desvinculan del ARNm del receptor de transferrina. El ARNm del receptor de transferrina se degrada rápidamente sin que se le adjunte el IRE-BP. La célula deja de producir receptores de transferrina.
Cuando la célula ha obtenido más hierro del que puede unir con ferritina o moléculas de hemo , cada vez más hierro se unirá a las IRE-BP. Eso detendrá la producción del receptor de transferrina. Y la unión hierro-IRE-BP también iniciará la producción de ferritina.
Cuando la célula tiene poco hierro, cada vez menos hierro se unirá a los IRE-BP. Los IRE-BP sin hierro se unirán al ARNm del receptor de transferrina.
