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ARN que interactúa con piwi

El ARN que interactúa con piwi ( piRNA ) es la clase más grande de pequeñas moléculas de ARN no codificantes expresadas en células animales. [1] [2] [3] Los ARNpi forman complejos ARN- proteína a través de interacciones con proteínas Argonautas de la subfamilia piwi . Estos complejos de ARNpi participan principalmente en el silenciamiento epigenético y postranscripcional de elementos transponibles y otras transcripciones espurias o derivadas de forma repetida, pero también pueden participar en la regulación de otros elementos genéticos en las células de la línea germinal . [4] [5] [6]

Los piRNA se crean principalmente a partir de loci que funcionan como trampas de transposones que proporcionan un tipo de inmunidad adaptativa mediada por ARN contra las expansiones e invasiones de transposones. [7] Se diferencian de los microARN (miARN) en tamaño (26 a 31 nucleótidos en lugar de 21 a 24 nt), falta de conservación de secuencia, mayor complejidad e independencia de Dicer para la biogénesis, al menos en animales. [5] [1] [2] (La planta Dcl2 puede desempeñar un papel en la biogénesis de rasi/piRNA). [8] [9]

En Drosophila se propusieron ARN bicatenarios capaces de silenciar elementos repetidos, entonces conocidos como pequeños ARN de interferencia asociados a repetición (rasiRNA). [10] En 2008 , todavía no estaba claro cómo se generaban los piRNA, pero se habían sugerido métodos potenciales. , y era seguro que su vía de biogénesis es distinta de la de miARN y siARN , mientras que el rasiARN ahora se considera una subespecie de piARN. [11]

Características

Estructura de piRNA propuesta, con el extremo 3 ′ 2′-O-metilación

Se han identificado piRNA tanto en vertebrados como en invertebrados , y aunque la biogénesis y los modos de acción varían algo entre especies, se conservan varias características. Los piRNA no tienen motivos claros de estructura secundaria , [1] [12] debido al hecho de que la longitud de un piRNA varía entre especies (de 21 a 31 nucleótidos ), y el sesgo por una uridina 5' es común a los piRNA en ambos vertebrados. e invertebrados. Los ARNpi en Caenorhabditis elegans tienen un monofosfato 5' y una modificación 3' que actúa bloqueando el oxígeno 2' o 3'; [13] También se ha confirmado que esto existe en Drosophila melanogaster , [14] pez cebra , [15] ratones , [16] y ratas . [15] Esta modificación 3' es una 2'-O-metilación; El motivo de esta modificación no está claro, pero se ha sugerido que aumenta la estabilidad del piRNA. [15] [17]

Se han descubierto más de 50.000 secuencias únicas de ARNpi en ratones y más de 13.000 en D. melanogaster . [18] Se cree que hay cientos de miles de especies diferentes de ARNpi en los mamíferos . [19]

Historia y lugares

A principios de la década de 1980, se descubrió que una sola mutación en el genoma de la mosca de la fruta podía activar específicamente todas las copias de un elemento similar al retrovirus llamado Gypsy en la línea germinal femenina . El lugar de las mutaciones que hacían "bailar" a estos gitanos se denominó así locus flamenco . En 2001, Aravin et al. propuso que el silenciamiento mediado por ARN bicatenario (ds) está implicado en el control de los retrotransposones en la línea germinal y en 2003 había surgido la idea de que los vestigios de transposones podrían producir los ARNds necesarios para el silenciamiento de transposones "vivos". [10] La secuenciación del locus flamenco de 200.000 pb fue difícil, ya que resultó estar lleno de fragmentos de elementos transponibles (104 inserciones de 42 transposones diferentes, incluidos múltiples gitanos), todos orientados en la misma dirección. De hecho, todos los piRNA se encuentran en grupos en todos los genomas animales; estos grupos pueden contener tan solo diez o muchos miles de ARNpi que coinciden con diferentes fragmentos de transposones en fases. Esto llevó a la idea en 2007 de que en las líneas germinales se procesa un conjunto de ARNpi primarios a partir de largas transcripciones monocatenarias codificadas por grupos de ARNpi en la orientación opuesta de los transposones, de modo que los ARNpi puedan hibridarse y complementar las transcripciones codificadas por transposones. provocando así su degradación. Cualquier transposón que aterrice en la orientación correcta en dicho grupo hará que el individuo sea más o menos inmune a ese transposón, y una mutación tan ventajosa se propagará rápidamente entre la población. Las mutaciones originales en el locus flamenco inhibieron la transcripción de la transcripción maestra, desactivando así este sistema de defensa. [7] [20] [1] [21] [22]

Se conoce un ejemplo histórico de invasión y respuesta de Piwi: el transposón del elemento P invadió un genoma de Drosophila melanogaster a mediados del siglo XX y, a través del cruzamiento, en décadas todas las moscas silvestres de la fruta en todo el mundo (aunque no las cepas de laboratorio reproductivamente aisladas) contenían el mismo elemento P. La represión de una mayor actividad del elemento P, que se propaga casi simultáneamente, parece haber ocurrido por la vía del ARN que interactúa con Piwi. [23]

Los grupos de ARNpi en los genomas ahora se pueden detectar fácilmente mediante métodos bioinformáticos . [24] Mientras que los ARNpi de D. melanogaster y de vertebrados se han localizado en áreas que carecen de genes codificadores de proteínas , [11] [20] se han identificado ARNpi en C. elegans entre genes codificadores de proteínas. [13]

En los mamíferos, los ARNpi se encuentran tanto en los testículos [25] como en los ovarios , [26] aunque sólo parecen ser necesarios en los machos. [4] En invertebrados, se han detectado ARNpi tanto en la línea germinal masculina como en la femenina . [15] [19]

A nivel celular, se han encontrado piRNA tanto en el núcleo como en el citoplasma , lo que sugiere que las vías de piRNA pueden funcionar en ambas áreas [11] y, por lo tanto, pueden tener múltiples efectos. [27]

Clasificación

Hay al menos tres subfamilias de Argonautas (Ago) que se han encontrado en eucariotas . A diferencia de la subfamilia Ago, que está presente en animales, plantas y levaduras de fisión, la subfamilia Piwi sólo se ha encontrado en animales. [28] Se ha observado rasiRNA en Drosophila y algunos eucariotas unicelulares, pero no se ha determinado su presencia en mamíferos, a diferencia del piRNA que se ha observado en muchas especies de invertebrados y vertebrados, incluidos los mamíferos; [29] sin embargo, dado que las proteínas que se asocian con el rasiRNA se encuentran tanto en vertebrados como en invertebrados, es posible que exista rasiRNA activo y aún no se haya observado en otros animales. Se han observado rasiRNA en Schizosaccharomyces pombe , una especie de levadura, así como en algunas plantas, en ninguna de las cuales se ha observado que contengan la subfamilia Piwi de proteínas Argonaute. [8] Se ha observado que tanto el rasiRNA como el piRNA están vinculados por vía materna, pero más específicamente es la subfamilia de proteínas Piwi la que está vinculada por vía materna y, por lo tanto, lleva a la observación de que el rasiRNA y el piRNA están vinculados por vía materna. [ se necesita aclaración ] [30]

Biogénesis

El mecanismo de ping-pong para la biogénesis del extremo 5 'del rasiRNA.

La biogénesis de los piRNA aún no se comprende completamente, aunque se han propuesto posibles mecanismos. Los piRNA muestran un sesgo de cadena significativo, es decir, se derivan de una sola cadena de ADN , [1] y esto puede indicar que son el producto de moléculas precursoras monocatenarias largas. [2] Se sugiere que una vía de procesamiento primario es la única vía utilizada para producir ARNpi de paquiteno ; En este mecanismo, los precursores de piRNA se transcriben dando como resultado piRNA con tendencia a apuntar a 5'uridinas . [31] [32] También se propone un mecanismo de 'ping pong' en el que los piRNA primarios reconocen sus objetivos complementarios y provocan el reclutamiento de proteínas piwi . Esto da como resultado la escisión del transcrito en un punto a diez nucleótidos del extremo 5' del ARNpi primario, produciendo el ARNpi secundario. [32] Estos ARNpi secundarios están dirigidos a secuencias que poseen una adenina en la décima posición. [31] Dado que el ARNpi involucrado en el ciclo de ping pong dirige sus ataques a las transcripciones de transposones, el ciclo de ping pong actúa solo a nivel de transcripción . [22] Uno o ambos de estos mecanismos pueden estar actuando en diferentes especies ; C. elegans , por ejemplo, tiene piRNA, pero no parece utilizar el mecanismo de ping pong en absoluto. [19]

Un número significativo de piRNA identificados en el pez cebra y D. melanogaster contienen adenina en su décima posición, [11] y esto se ha interpretado como una posible evidencia de un mecanismo biosintético conservado entre especies. [17] Se han identificado firmas de ping-pong en animales muy primitivos como esponjas y cnidarios, lo que apunta a la existencia del ciclo del ping-pong ya en las primeras ramas de los metazoos. [33]

Ping pong

La vía piRNA Ping-Pong se propuso por primera vez a partir de estudios en Drosophila donde el piRNA asociado con las dos proteínas Piwi citoplasmáticas, Berenjena (Aub) y Argonaute-3 (Ago3) exhibieron una alta frecuencia de complementariedad de secuencia en exactamente 10 nucleótidos en su extremo 5'. termina. [32] [34] Esta relación se conoce como la "firma de ping-pong" y también se observa en el ARNpi asociado de las proteínas Mili y Miwi2 aisladas de testículos de ratón. La función propuesta de Ping-Pong en Drosophila o en ratones aún no se comprende, pero una hipótesis principal es que la interacción entre Aub y Ago3 permite un refinamiento cíclico de piRNA que se adapta mejor a las secuencias de transposones activos. Los ARNpi de Aub son principalmente antisentido a las transcripciones de elementos transponibles y se cree que son el factor principal para atacar las transcripciones nocivas a través de la complementariedad. Por el contrario, las secuencias de ARNpi de Ago3 tienen predominantemente una orientación sentido para las transcripciones de elementos transponibles y se derivan del producto de la escisión de Aub del ARNm del transposón. Como tal, el ARNip de Ago3 carece de la capacidad de apuntar directamente a transcripciones de elementos transponibles. Por lo tanto, se propuso que el piRNA de Ago3 guíe la producción de piRNA que se cargan en Aub dirigiéndose a las transcripciones del grupo de piRNA recién exportadas. Varias líneas de evidencia respaldan el efecto de Ago3 en la producción de ARNpi de Aub, en particular al examinar el repertorio de ARNpi en ovarios de Drosophila que son mutantes para Ago3 y la proteína de dominio Tudor Kumo/Qin. [35] [36]

El mecanismo molecular que sustenta el Ping-Pong probablemente involucra varios factores asociados a la vía del piRNA. Se informó que Qin coordinaba la carga de Ago3 con piRNA, además de interactuar tanto con Aub como con Ago3. [36] Sin embargo, también se demostró que la proteína Tudor krimper ( A1ZAC4 ) interactúa con Aub y Ago3 a través de sus dominios Tudor y al mismo tiempo se une a sí misma a través de su dominio Krimper N-terminal. [37] Específicamente, Krimper interactúa con Ago3 en su estado sin carga de ARNpi, mientras que su interacción con Aub depende de la dimetilación simétrica de los residuos de arginina en la región N-terminal de Aub. [37] [38] En las células germinales de Silkmoth, se propuso que la proteína Vasa coordina el mecanismo de ping-pong de Silkmoth Aub (Siwi) y Ago3. [39]

Es probable que el mecanismo del Ping-Pong esté coordinado principalmente por Krimper, pero factores como Kumo/Qin y Vasa, además de otros factores, tienen funciones necesarias en el mecanismo del Ping-Pong.

Fases de ARNpi

La vía del ARNpi de Drosophila se puede separar en dos ramas: la rama citoplasmática que consta de Aub y Ago3 que opera el mecanismo de ping-pong, y la rama nuclear, relacionada con el silenciamiento cotranscripcional de loci genómicos por parte de Piwi en el núcleo. A través de estrategias complementarias, dos estudios muestran que la escisión del objetivo de Aub y Ago3 desencadena la carga "fase" de ARNpi en Piwi. [40] [41] La fase comienza con la selección y escisión de un objetivo complementario por Aub o Ago3 asociado con un ARNpi "respondedor". Una vez escindido, el transcrito objetivo se procesa aún más mediante un mecanismo que se cree que requiere la endonucleasa asociada a la mitocondria, Zucchini, que conduce a la carga de la proteína Piwi con fragmentos secuenciales del transcrito objetivo. De esta manera, la secuencia de ARNpi 'respondedor' de Aub o Ago3 escinde una diana complementaria que luego se corta a intervalos periódicos de aproximadamente 27 nucleótidos que se cargan secuencialmente en la proteína Piwi. Una vez cargado con piRNA, Piwi ingresa al núcleo de la célula germinal para silenciar cotranscripcionalmente las transcripciones nacientes con complementariedad con su guía de piRNA. [42] Actualmente se desconoce si la fase se produce en otros organismos.

Función

La amplia variación en las secuencias de piRNA y la función de piwi entre especies contribuye a la dificultad para establecer la funcionalidad de los piRNA. [43] Sin embargo, al igual que otros ARN pequeños , se cree que los ARNpi participan en el silenciamiento de genes , [1] específicamente en el silenciamiento de transposones . [44] La mayoría de los piRNA son antisentido a secuencias de transposones, [3] [22] lo que sugiere que los transposones son objetivos de los piRNA. En los mamíferos, parece que la actividad de los piRNA en el silenciamiento de transposones es más importante durante el desarrollo del embrión , [31] y tanto en C. elegans como en humanos, los piRNA son necesarios para la espermatogénesis . [43]

silenciamiento de ARN

piRNA tiene un papel en el silenciamiento del ARN mediante la formación de un complejo silenciador inducido por ARN (RISC). Los piRNA interactúan con proteínas piwi que forman parte de una familia de proteínas llamadas Argonautas . Estos están activos en los testículos de los mamíferos y son necesarios para el desarrollo de células germinales y células madre en los invertebrados . Se ha descubierto que tres proteínas de la subfamilia piwi (MIWI, MIWI2 y MILI) son esenciales para la espermatogénesis en ratones. Los piRNA dirigen las proteínas piwi a sus objetivos de transposones. [31] Una disminución o ausencia de la expresión del gen PIWI se correlaciona con una mayor expresión de transposones. [11] [31] Los transposones tienen un alto potencial para causar efectos nocivos en sus huéspedes [21] y, de hecho, se ha descubierto que las mutaciones en las vías del ARNpi reducen la fertilidad en D. melanogaster . [20] Además, se cree que el piRNA y el pequeño ARN de interferencia endógeno (endo-siRNA) pueden tener una funcionalidad comparable e incluso redundante en el control de transposones en ovocitos de mamíferos . [22]

Los piRNA parecen afectar metiltransferasas particulares que realizan las metilaciones necesarias para reconocer y silenciar los transposones, [31] pero esta relación no se comprende bien.

Efectos antivirales

En Dipterans, los ARNpi derivados de virus derivados de virus de ARN de sentido positivo se identificaron por primera vez en células de la hoja somática de ovario (OSS) de Drosophila . [45] Estudios experimentales posteriores han demostrado que la vía del ARNpi no es necesaria para la defensa antiviral en Drosophila melanogaster . [46] Sin embargo, en los mosquitos la familia de proteínas PIWI se ha expandido [47] y algunas proteínas PIWI se han identificado como antivirales, como Piwi4. [48] ​​Como tales, las infecciones virales en mosquitos comúnmente producen ARNpi derivados de virus en diversos ARN de sentido positivo, [49] ARN de sentido negativo [50] [48] y virus de ADN monocatenario. [51]

Efectos epigenéticos

Los piRNA se pueden transmitir por vía materna [15] y, según la investigación en D. melanogaster , los piRNA pueden estar involucrados en efectos epigenéticos derivados de la madre. [20] La actividad de piRNA específicos en el proceso epigenético también requiere interacciones entre las proteínas piwi y HP1a, así como otros factores. [18]

Proteínas accesorias de la vía del piRNA

Las pruebas genéticas que examinan los defectos de fertilidad identificaron una serie de proteínas que no son argonautas del clado Piwi, pero que producen los mismos fenotipos de esterilidad que los mutantes Piwi.

DrosofilaProteínas del dominio Tudor

Muchos factores necesarios para la ruta del piRNA en Drosophila contienen dominios Tudor que se sabe que se unen simétricamente a residuos de arginina dimetilados (sDMA) presentes en motivos de metilación de las proteínas Piwi. Las proteínas Piwi están dimetiladas simétricamente por el complejo metilosómico PRMT5, que consta de Valois (MEP50) y Capsulèen (dart5; PRMT5). [52] [53]

No TudorDrosofilaproteínas de la ruta del ARNpi

Drosofilaproteínas de la ruta del ARNpi nuclear

Investigación

Se han logrado importantes avances en el estudio de piRNA gracias al uso de técnicas de secuenciación de última generación , como la secuenciación en plataforma Solexa, 454 e Illumina . Estas técnicas permiten el análisis de poblaciones de ARN heterogéneas y altamente complejas como los piRNA. Debido a su pequeño tamaño, la expresión y amplificación de ARN pequeños puede ser un desafío, por lo que se han desarrollado métodos especializados basados ​​en PCR en respuesta a esta dificultad. [54] [55] Sin embargo, la investigación también ha revelado que varios ARNpi anotados pueden ser falsos positivos; por ejemplo, se consideró que la mayoría de los ARNpi que se expresaban en tejidos somáticos no gonadales derivaban de fragmentos de ARN no codificantes. [56]

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