En biología molecular , un riboswitch es un segmento regulador de una molécula de ARN mensajero que se une a una molécula pequeña , lo que resulta en un cambio en la producción de las proteínas codificadas por el ARNm. [1] [2] [3] [4] Así, un ARNm que contiene un riboswitch participa directamente en la regulación de su propia actividad, en respuesta a las concentraciones de su molécula efectora . El descubrimiento de que los organismos modernos utilizan el ARN para unir moléculas pequeñas y discriminar análogos estrechamente relacionados amplió las capacidades naturales conocidas del ARN más allá de su capacidad para codificar proteínas , catalizar reacciones o unirse a otros ARN o macromoléculas proteicas .
La definición original del término "riboswitch" especificaba que detectan directamente concentraciones de metabolitos de moléculas pequeñas . [5] Aunque esta definición sigue siendo de uso común, algunos biólogos han utilizado una definición más amplia que incluye otros ARN reguladores en cis . Sin embargo, este artículo analizará únicamente los riboswitches de unión a metabolitos.
La mayoría de los riboswitches conocidos ocurren en bacterias , pero se han descubierto riboswitches funcionales de un tipo (el riboswitch TPP ) en arqueas, plantas y ciertos hongos . Los riboswitches de TPP también se han predicho en arqueas , [6] pero no se han probado experimentalmente.
Historia y descubrimiento
Antes del descubrimiento de los riboswitches, el mecanismo por el cual se regulaban algunos genes implicados en múltiples vías metabólicas seguía siendo un misterio. La evidencia acumulada sugería cada vez más la idea, entonces sin precedentes, de que los ARNm involucrados podrían unirse a los metabolitos directamente, para afectar su propia regulación. Estos datos incluyeron estructuras secundarias de ARN conservadas que a menudo se encuentran en las regiones no traducidas ( UTR ) de los genes relevantes y el éxito de los procedimientos para crear ARN artificiales de unión a moléculas pequeñas llamados aptámeros . [7] [8] [9] [10] [11] En 2002, se publicaron las primeras pruebas exhaustivas de múltiples clases de ribointerruptores, incluidos ensayos de unión sin proteínas, y se establecieron riboswitches de unión a metabolitos como un nuevo mecanismo de transmisión genética. regulación. [5] [12] [13] [14]
Muchos de los primeros riboswitches descubiertos correspondían a "motivos" (patrones) de secuencia conservados en 5'UTR que parecían corresponder a un ARN estructurado. Por ejemplo, el análisis comparativo de regiones aguas arriba de varios genes que se esperaba que estuvieran coregulados condujo a la descripción de la caja S [15] (ahora el riboswitch SAM-I), la caja THI [9] (una región dentro del riboswitch TPP), el elemento RFN [8] (ahora el riboswitch FMN) y la caja B 12 [16] (una parte del riboswitch cobalamina), y en algunos casos demostraciones experimentales de que estaban involucrados en la regulación genética a través de una vía desconocida. mecanismo. La bioinformática ha desempeñado un papel en descubrimientos más recientes, con una creciente automatización de la estrategia básica de genómica comparada . Barrick et al. (2004) [17] utilizaron BLAST para encontrar UTR homólogas a todas las UTR en Bacillus subtilis . Se inspeccionó la estructura conservada de algunos de estos conjuntos homólogos, lo que dio como resultado 10 motivos similares a ARN. Posteriormente, se confirmó experimentalmente que tres de ellos eran los riboswitches glmS, glicina y PreQ1-I (ver más abajo). Los esfuerzos posteriores de genómica comparativa que utilizan taxones adicionales de bacterias y algoritmos informáticos mejorados han identificado más ribointerruptores que se confirman experimentalmente, así como estructuras de ARN conservadas que, según la hipótesis, funcionan como ribointerruptores. [18] [19] [20]
Mecanismos
Los riboswitches a menudo se dividen conceptualmente en dos partes: un aptámero y una plataforma de expresión. El aptámero se une directamente a la molécula pequeña y la plataforma de expresión sufre cambios estructurales en respuesta a los cambios en el aptámero. La plataforma de expresión es lo que regula la expresión genética.
Las plataformas de expresión suelen desactivar la expresión genética en respuesta a la molécula pequeña, pero algunas la activan. Se han demostrado experimentalmente los siguientes mecanismos de riboswitch.
El riboswitch es una ribozima que se escinde a sí misma en presencia de concentraciones suficientes de su metabolito.
Las estructuras alternativas de Riboswitch afectan el empalme del pre-ARNm.
Un riboswitch TPP en Neurospora crassa (un hongo) controla el empalme alternativo para producir condicionalmente un marco de lectura abierto ascendente (uORF), afectando así la expresión de genes descendentes [21]
Un riboswitch TPP en plantas modifica el empalme y el procesamiento alternativo del extremo 3' [22] [23]
Un riboswitch en Clostridium acetobutylicum regula un gen adyacente que no forma parte de la misma transcripción de ARNm. En esta regulación, el riboswitch interfiere con la transcripción del gen. El mecanismo es incierto, pero puede deberse a choques entre dos unidades de ARN polimerasa que transcriben simultáneamente el mismo ADN. [24]
Un riboswitch en Listeria monocytogenes regula la expresión de su gen posterior. Sin embargo, las transcripciones de riboswitch posteriormente modulan la expresión de un gen ubicado en otra parte del genoma. [25] Esta regulación trans se produce mediante el emparejamiento de bases con el ARNm del gen distal. A medida que aumenta la temperatura de la bacteria, el riboswitch se derrite, permitiendo la transcripción. Una investigación universitaria no publicada creó un riboswitch o "termosensor" similar mediante mutagénesis aleatoria de la secuencia de Listeria monocytogenes. [26]
Los riboswitches AMP-GMP cíclico se unen a la molécula de señalización AMP-GMP cíclico. Estos riboswitches están relacionados estructuralmente con los riboswitches cíclicos di-GMP-I (ver también "di-GMP cíclico" a continuación).
Los riboswitches de di-GMP cíclico se unen a la molécula de señalización di-GMP cíclico para regular una variedad de genes controlados por este segundo mensajero. Se conocen dos clases de riboswitches cíclicos di-GMP: riboswitches cíclicos di-GMP-I y riboswitches cíclicos di-GMP-II . Estas clases no parecen estar relacionadas estructuralmente.
Los ribointerruptores de glutamina se unen a la glutamina para regular genes implicados en el metabolismo de la glutamina y el nitrógeno , así como péptidos cortos de función desconocida. Se conocen dos clases de riboswitches de glutamina: el motivo de ARN glnA y el motivo peptídico Downstream . Se cree que estas clases están relacionadas estructuralmente (consulte las discusiones en esos artículos).
El riboswitch de glicina se une a la glicina para regular los genes del metabolismo de la glicina, incluido el uso de la glicina como fuente de energía. Antes de 2012, se pensaba que este riboswitch era el único que exhibía unión cooperativa , ya que contiene aptámeros duales contiguos. Aunque ya no se ha demostrado que cooperan, la causa de los aptámeros duales sigue siendo ambigua. [27]
Los ribointerruptores PreQ1 se unen a la pre-queuosina 1 para regular los genes implicados en la síntesis o el transporte de este precursor a la queuosina . Se conocen tres clases completamente distintas de ribosinterruptores PreQ1: ribosinterruptores PreQ1-I , ribosinterruptores PreQ1-II y ribosinterruptores PreQ1-III . El dominio de unión de los riboswitches PreQ1-I es inusualmente pequeño entre los riboswitches naturales. Los ribosinterruptores PreQ1-II, que sólo se encuentran en determinadas especies de los géneros Streptococcus y Lactococcus , tienen una estructura completamente diferente y son más grandes, al igual que los ribosinterruptores PreQ1-III.
Los ribointerruptores de purina se unen a las purinas para regular el metabolismo y el transporte de las mismas. Diferentes formas del riboswitch de purina se unen a guanina (una forma originalmente conocida como caja G ) o adenina . La especificidad para la guanina o la adenina depende completamente de las interacciones de Watson-Crick con una sola pirimidina en el riboswitch en la posición Y74. En el riboswitch de guanina, este residuo es siempre una citosina (es decir, C74), en el residuo de adenina siempre es un uracilo (es decir, U74). Los tipos homólogos de ribointerruptores de purina se unen a la desoxiguanosina , pero tienen diferencias más significativas que una mutación de un solo nucleótido.
Los ribointerruptores SAM se unen a S-adenosil metionina (SAM) para regular la metionina y la biosíntesis y el transporte de SAM. Se conocen tres riboswitches SAM distintos: SAM-I (originalmente llamado S-box ), SAM-II y el riboswitch de caja S MK . SAM-I está muy extendido entre las bacterias, pero SAM-II se encuentra solo en alfa , beta y algunas gammaproteobacterias . El riboswitch de caja S MK se encuentra únicamente en el orden Lactobacillales . Estas tres variedades de riboswitch no tienen similitudes obvias en términos de secuencia o estructura. Una cuarta variedad, los riboconmutadores SAM-IV , parecen tener un núcleo de unión a ligando similar al de los riboconmutadores SAM-I, pero en el contexto de una estructura distinta.
Los riboswitches SAM-SAH se unen tanto a SAM como a SAH con afinidades similares. Dado que siempre se encuentran en condiciones de regular genes que codifican la metionina adenosiltransferasa , se propuso que sólo su unión a SAM es fisiológicamente relevante.
Se presume que el motivo de ARN Moco se une al cofactor de molibdeno , para regular los genes implicados en la biosíntesis y el transporte de esta coenzima, así como las enzimas que la utilizan o sus derivados como cofactor.
Los ribointerruptores de unión a metabolitos candidatos se han identificado mediante bioinformática y tienen estructuras secundarias moderadamente complejas y varias posiciones de nucleótidos altamente conservadas , ya que estas características son típicas de los ribointerruptores que deben unirse específicamente a una molécula pequeña. Los candidatos a riboswitch también se ubican consistentemente en las UTR 5' de los genes que codifican proteínas, y estos genes sugieren unión de metabolitos, ya que estas también son características de la mayoría de los riboswitches conocidos. Los candidatos hipotéticos a riboswitch altamente consistentes con los criterios anteriores son los siguientes: motivo de ARN crcB , motivo de ARN manA , motivo de ARN pfl , líder ydaO/yuaA , motivo de ARN yjdF , líder ykkC-yxkD (y motivo de ARN relacionado ykkC-III) y yybP -ykoY líder . Las funciones de estos hipotéticos riboswitches siguen siendo desconocidas.
Modelos computacionales
También se han investigado los riboswitches utilizando métodos in-silico. [29] [30] [31] En particular, las soluciones para la predicción riboswitch se pueden dividir en dos amplias categorías:
buscadores de genes de riboswitch , es decir, sistemas destinados a descubrir riboswitches mediante inspecciones genómicas, basadas principalmente en mecanismos de búsqueda de motivos. Este grupo contiene Infernal, el componente fundador de la base de datos Rfam , [32] y herramientas más específicas como RibEx [33] o RiboSW. [34]
predictores de cambio conformacional , es decir, métodos basados en una clasificación estructural de estructuras alternativas, como paRNAss, [35] RNAshapes [36] y RNAbor. [37] Además, también se han propuesto enfoques específicos de familia para la predicción de estructuras ON/OFF. [38]
La herramienta SwiSpot [39] de alguna manera cubre ambos grupos, ya que utiliza predicciones conformacionales para evaluar la presencia de riboswitches.
La hipótesis del mundo del ARN
Los riboswitches demuestran que el ARN natural puede unirse específicamente a moléculas pequeñas, una capacidad que muchos creían anteriormente que era dominio de proteínas o ARN construidos artificialmente llamados aptámeros . Por lo tanto, la existencia de riboswitches en todos los ámbitos de la vida añade cierto apoyo a la hipótesis del mundo del ARN , que sostiene que la vida existió originalmente utilizando únicamente ARN, y que las proteínas llegaron más tarde; Esta hipótesis requiere que todas las funciones críticas realizadas por las proteínas (incluida la unión de moléculas pequeñas) puedan realizarse mediante ARN. Se ha sugerido que algunos riboswitches podrían representar sistemas reguladores antiguos, o incluso restos de ribozimas del mundo del ARN cuyos dominios de unión están conservados. [13] [18] [40]
Como objetivos de antibióticos
Los riboswitches podrían ser un objetivo para nuevos antibióticos . De hecho, se ha demostrado que algunos antibióticos cuyo mecanismo de acción se desconocía durante décadas funcionan dirigiéndose a riboswitches. [41] Por ejemplo, cuando el antibiótico piritiamina ingresa a la célula, se metaboliza en pirofosfato de piritiamina. Se ha demostrado que el pirofosfato de piritiamina se une y activa el riboswitch de TPP, lo que hace que la célula deje de sintetizar e importar TPP. Debido a que el pirofosfato de piritiamina no sustituye al TPP como coenzima, la célula muere.
Riboswitches diseñados
Dado que los riboswitches son un método eficaz para controlar la expresión genética en organismos naturales, ha habido interés en diseñar riboswitches artificiales [42] [43] [44]
para aplicaciones industriales y médicas como la terapia génica . [45] [46]
Ver también
Termómetro de ARN : otra clase de segmentos reguladores de ARNm que cambian de conformación en respuesta a las fluctuaciones de temperatura, exponiendo u ocluyendo así el sitio de unión del ribosoma.
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Otras lecturas
Ferré-D'Amaré, Adrian R.; Winkler, Wade C. (2011). "Capítulo 5. Las funciones de los iones metálicos en la regulación mediante riboswitches". En Astrid Sigel, Helmut Sigel y Roland KO Sigel (ed.). Funciones estructurales y catalíticas de los iones metálicos en el ARN . Iones metálicos en ciencias biológicas. vol. 9. Cambridge, Reino Unido: RSC Publishing. págs. 141-173. doi :10.1039/9781849732512-00141. ISBN 978-1-84973-094-5. PMC 3454353 . PMID 22010271.
