La S -adenosil metionina ( SAM ), también conocida con los nombres comerciales de SAMe , SAM-e o AdoMet , es un cosustrato común que participa en las transferencias de grupos metilo , la transsulfuración y la aminopropilación. Aunque estas reacciones anabólicas ocurren en todo el cuerpo, la mayor parte de la SAM se produce y se consume en el hígado. [1] Se conocen más de 40 transferencias de metilo desde la SAM a varios sustratos como ácidos nucleicos , proteínas , lípidos y metabolitos secundarios . Se fabrica a partir de trifosfato de adenosina (ATP) y metionina por la metionina adenosiltransferasa . La SAM fue descubierta por primera vez por Giulio Cantoni en 1952. [1]
En las bacterias , la SAM está unida por el riboswitch SAM , que regula los genes implicados en la biosíntesis de metionina o cisteína . En las células eucariotas , la SAM actúa como regulador de una variedad de procesos, entre ellos la metilación del ADN , ARNt y ARNr ; la respuesta inmunitaria ; [2] el metabolismo de los aminoácidos; la transsulfuración ; y más. En las plantas, la SAM es crucial para la biosíntesis de etileno , una importante hormona vegetal y molécula de señalización. [3]
La S -adenosil metionina está formada por el grupo adenosilo unido al azufre de la metionina, lo que le proporciona una carga positiva. Se sintetiza a partir de ATP y metionina por la enzima S -adenosilmetionina sintetasa mediante la siguiente reacción:
El grupo funcional sulfonio presente en la S -adenosil metionina es el centro de su reactividad peculiar. Dependiendo de la enzima, la S -adenosil metionina puede convertirse en uno de tres productos:
Las reacciones que producen, consumen y regeneran SAM se denominan ciclo SAM. En el primer paso de este ciclo, las metilasas dependientes de SAM (EC 2.1.1) que utilizan SAM como sustrato producen S -adenosil homocisteína como producto. [4] La S -adenosil homocisteína es un fuerte regulador negativo de casi todas las metilasas dependientes de SAM a pesar de su diversidad biológica. Esta es hidrolizada a homocisteína y adenosina por la S -adenosilhomocisteína hidrolasa EC 3.3.1.1 y la homocisteína se recicla de nuevo a metionina a través de la transferencia de un grupo metilo del 5-metiltetrahidrofolato , por una de las dos clases de metionina sintasas (es decir, dependiente de cobalamina (EC 2.1.1.13) o independiente de cobalamina (EC 2.1.1.14)). Esta metionina puede luego convertirse nuevamente en SAM, completando el ciclo. [5] En el paso limitante de la velocidad del ciclo SAM, la MTHFR (metilentetrahidrofolato reductasa) reduce irreversiblemente el 5,10-metilentetrahidrofolato a 5-metiltetrahidrofolato. [6]
Un gran número de enzimas escinden el SAM de forma reductiva para producir radicales: radical 5′-desoxiadenosilo 5′ , radical metilo y otros. Estas enzimas se denominan radicales SAM . Todas presentan un grupo hierro-azufre en sus sitios activos. [7] La mayoría de las enzimas con esta capacidad comparten una región de homología de secuencia que incluye el motivo CxxxCxxC o una variante cercana. Esta secuencia proporciona tres ligandos de tiolato de cisteinilo que se unen a tres de los cuatro metales en el grupo 4Fe-4S. El cuarto Fe se une al SAM.
Los intermediarios radicales generados por estas enzimas realizan una amplia variedad de reacciones químicas inusuales. Los ejemplos de enzimas SAM radicales incluyen la liasa de fotoproducto de esporas , las activasas de la liasa de formato de piruvato y las sulfatasas anaeróbicas, la lisina 2,3-aminomutasa y varias enzimas de biosíntesis de cofactores, modificación de péptidos, formación de grupos de metaloproteínas , modificación de ARNt , metabolismo de lípidos, etc. Algunas enzimas SAM radicales utilizan una segunda SAM como donante de metilo. Las enzimas SAM radicales son mucho más abundantes en bacterias anaeróbicas que en organismos aeróbicos. Se pueden encontrar en todos los dominios de la vida y están en gran parte inexploradas. Un estudio bioinformático reciente concluyó que esta familia de enzimas incluye al menos 114.000 secuencias que incluyen 65 reacciones únicas. [8]
Las deficiencias en las enzimas SAM radicales se han asociado con una variedad de enfermedades, incluidas la enfermedad cardíaca congénita , la esclerosis lateral amiotrófica y una mayor susceptibilidad viral. [8]
Otra función importante de la SAM es la biosíntesis de poliaminas . En este caso, la SAM es descarboxilada por la adenosilmetionina descarboxilasa (EC 4.1.1.50) para formar S -adenosilmetioninamina . Este compuesto luego dona su grupo n -propilamina en la biosíntesis de poliaminas como la espermidina y la espermina a partir de la putrescina . [9]
La SAM es necesaria para el crecimiento y la reparación celular. También participa en la biosíntesis de varias hormonas y neurotransmisores que afectan el estado de ánimo, como la epinefrina . Las metiltransferasas también son responsables de la adición de grupos metilo a los hidroxilos 2′ del primer y segundo nucleótidos junto a la tapa 5′ en el ARN mensajero . [10] [11]
En 2012, la evidencia no era concluyente en cuanto a si el SAM puede mitigar el dolor de la osteoartritis ; los ensayos clínicos que se habían realizado eran demasiado pequeños como para generalizar. [12]
El ciclo SAM ha estado estrechamente vinculado al hígado desde 1947 porque las personas con cirrosis alcohólica del hígado acumularían grandes cantidades de metionina en su sangre. [13] Si bien múltiples líneas de evidencia de pruebas de laboratorio en células y modelos animales sugieren que SAM podría ser útil para tratar varias enfermedades hepáticas , hasta 2012 SAM no se había estudiado en ningún ensayo clínico aleatorizado controlado con placebo a gran escala que permitiera una evaluación de su eficacia y seguridad. [14] [15]
Una revisión Cochrane de 2016 concluyó que, en el caso del trastorno depresivo mayor , "dada la ausencia de evidencia de alta calidad y la incapacidad de sacar conclusiones firmes basadas en esa evidencia, se debería investigar más a fondo el uso de SAMe para el tratamiento de la depresión en adultos". [16]
Una revisión sistemática de 2020 determinó que funcionó significativamente mejor que el placebo y tuvo resultados similares a otros antidepresivos de uso común (imipramina y escitalopram). [17]
Recientemente se ha demostrado que la SAM desempeña un papel en la regulación epigenética . La metilación del ADN es un regulador clave en la modificación epigenética durante el desarrollo y la diferenciación de las células de los mamíferos. En modelos de ratón, los niveles excesivos de SAM se han implicado en patrones de metilación erróneos asociados con la neuropatía diabética. La SAM actúa como donante de metilo en la metilación de la citosina, que es un proceso regulador epigenético clave. [18] Debido a este impacto en la regulación epigenética, la SAM se ha probado como un tratamiento contra el cáncer. En muchos cánceres, la proliferación depende de tener niveles bajos de metilación del ADN. Se ha demostrado que la adición in vitro en dichos cánceres remetila las secuencias promotoras de oncogenes y disminuye la producción de protooncogenes. [19] En cánceres como el cáncer colorrectal, la hipermetilación global aberrante puede inhibir las regiones promotoras de genes supresores de tumores. Contrariamente a la información anterior, los cánceres colorrectales (CCR) se caracterizan por hipometilación global y metilación del ADN específica del promotor. [20]
La SAM oral alcanza concentraciones plasmáticas máximas entre tres y cinco horas después de la ingestión de un comprimido con cubierta entérica (400–1000 mg). La vida media es de unos 100 minutos. [21]
En Canadá, el Reino Unido [22] y los Estados Unidos, el SAM se vende como suplemento dietético bajo el nombre comercial SAM-e (también escrito SAME o SAMe). [23] Se introdujo en los EE. UU. en 1999, después de que se aprobara la Ley de Salud y Educación sobre Suplementos Dietéticos en 1994. [24]
Se introdujo como medicamento de prescripción en Italia en 1979, en España en 1985 y en Alemania en 1989. [24] A partir de 2012, se vendió como medicamento de prescripción en Rusia, India, China, Italia, Alemania, Vietnam y México. [15]
El consumo de SAM puede provocar trastornos gastrointestinales, dispepsia y ansiedad . [21] Se desconocen los efectos a largo plazo. El SAM es un agente alquilante de ADN débil. [25]
Otro efecto secundario del SAM es el insomnio , por lo que el suplemento suele tomarse por la mañana. Otros efectos secundarios leves incluyen falta de apetito, estreñimiento, náuseas, sequedad de boca, sudoración y ansiedad/nerviosismo, pero en estudios controlados con placebo, estos efectos secundarios se producen con una incidencia similar en los grupos de placebo. [ cita médica requerida ]
Tomar SAM al mismo tiempo que algunos medicamentos puede aumentar el riesgo de síndrome serotoninérgico , una afección potencialmente peligrosa causada por un exceso de serotonina. Estos medicamentos incluyen, entre otros, dextrometorfano (Robitussin), meperidina (Demerol), pentazocina (Talwin) y tramadol (Ultram). [26]
El SAM también puede interactuar con muchos medicamentos antidepresivos, incluidos el triptófano y la medicina herbal Hypericum perforatum (hierba de San Juan), lo que aumenta el potencial de síndrome serotoninérgico u otros efectos secundarios, y puede reducir la eficacia de la levodopa para la enfermedad de Parkinson. [27] El SAM puede aumentar el riesgo de episodios maníacos en personas que tienen trastorno bipolar . [27]
Un estudio de 2022 concluyó que la SAMe podría ser tóxica. Jean-Michel Fustin, de la Universidad de Manchester, dijo que los investigadores descubrieron que el exceso de SAMe se descompone en adenina y metiltioadenosina en el cuerpo, ambas produciendo el efecto paradójico de inhibir la metilación. Esto se encontró en ratones de laboratorio , causando daños a la salud, y en pruebas in vitro en células humanas. [28] [22]
