La RNasa MRP (también llamada RMRP ) es una ribonucleoproteína enzimáticamente activa con dos funciones distintas en eucariotas . RNAse MRP significa RNAsa para el procesamiento de ARN mitocondrial. En las mitocondrias juega un papel directo en el inicio de la replicación del ADN mitocondrial . En el núcleo participa en el procesamiento del ARNr precursor , donde escinde el espaciador interno transcrito 1 entre los ARNr 18S y 5,8S. [1] A pesar de sus distintas funciones, se ha demostrado que la RNasa MRP está relacionada evolutivamente con la RNasa P. Al igual que la RNasa P eucariota, la RNasa MRP no es catalíticamente activa sin subunidades proteicas asociadas . [2]
Las mutaciones en el componente de ARN de la RNasa MRP causan hipoplasia de cartílago-cabello , una enfermedad humana pleiotrópica . La responsable de esta enfermedad es una mutación en el gen ARNasa MRP (RMRP), un gen de ARN no codificante. RMRP fue el primer gen de ARN nuclear no codificante que causa enfermedad. [3]
La RNasa MRP y su papel en el procesamiento del pre-ARNr se han estudiado previamente en células de levadura. Se ha demostrado que la RNasa MRP escinde un espaciador transcrito interno , específicamente ITS1 en el sitio específico A3 del precursor del ARNr, lo que lleva, después de un recorte adicional, a la formación del extremo 5' maduro del ARNr 5.8S . Se han recopilado datos recientes utilizando varios mutantes de RNasa MRP sensibles a la temperatura que mostraron que la inactivación de RNasa MRP conduce a una reducción severa de la abundancia de todos los intermediarios tempranos en la ruta típica de procesamiento de ARNr. Sin embargo, la transcripción del precursor del ARNr no se ve afectada, lo que sugiere que la RNasa MRP desempeña un papel clave en el procesamiento del ARNr más allá de la escisión del sitio A3 en ITS1. Investigaciones adicionales en la ARNasa MRP de células de levadura han demostrado un papel potencial en la regulación del ciclo celular. Las mutaciones de la RNasa MRP provocaron una segregación errónea de los plásmidos y provocaron un retraso en el ciclo celular al final de la mitosis , seguido de una acumulación de la proteína ciclina B2 (CLB2) (como resultado del aumento de la concentración de ARNm de CLB2 que codifica la proteína CLB2). La RNasa MRP también demostró la capacidad de escisión de la 5'-UTR del ARNm de CLB2 que permite una rápida degradación de 5' a 3' por XRN1 , una enzima exoribonucleasa . [4]
La RNasa P y la RNAsa MRP son complejos de ribonucleoproteínas que son importantes en el procesamiento del ARN . Ambas subunidades tienen una región helicoidal P4 altamente conservada, que es un tipo de estructura terciaria de ácido nucleico . Esta región es necesaria para la función catalítica y probablemente sea una parte importante del sitio activo de la enzima . La ARNasa P se encuentra tanto en eucariotas como en procariotas y escinde un pre-ARNt para generar el extremo 5' maduro del ARNt . La RNasa MRP se encuentra solo en eucariotas y participa en el procesamiento de ARNr, que es la conversión de ARN preribosomal en ARNr maduro mediante empalme, modificaciones y escisión. El mecanismo exacto se describe arriba. [5]
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Lo más probable es que estas dos ribonucleasas estén relacionadas evolutivamente a través de un ancestro común, ya que tienen subunidades proteicas comunes y pueden plegarse en estructuras secundarias muy similares . Hay muchas regiones conservadas en estas dos ribonucleasas . Las secuencias de los genes CR-I, CR-V y CR-IV en el dominio 1 de la región helicoidal P4 están conservadas, siendo la secuencia consenso en CR-IV AGNNNNA para RNAsa P y AGNNA para RNase MRP. CR-II y CR-III también se conservan en el dominio 2 del ARN P. La hélice P3 también se conserva en ambas ribonucleasas en todos los eucariotas, pero la función de esta hélice aún no está clara. Estas regiones conservadas son evidencia de la estrecha relación filogenética entre estos dos importantes complejos de ribonucleoproteínas. [5]
La displasia metafisaria sin hipotricosis (MDWH), la displasia anauxética (AD), la displasia cifomélica (KD), el síndrome de Omenn (OS) son enfermedades asociadas con la actividad de la ARNasa MRP mutada y (o) disfuncional, de ahí el gen RMRP.
Las mutaciones en el componente de ARN de la RNasa MRP causan hipoplasia de cartílago-cabello (CHH), una enfermedad humana pleiotrópica . Se han identificado dos categorías de mutaciones que involucran a la RNAsa MRP en pacientes con CHH. El primer tipo es cuando se produce una inserción , duplicación o triplicación en el promotor del gen RNAsa MRP entre la caja TATA y el sitio de inicio de la transcripción. Esto hace que el inicio de la RNAsa MRP sea lento o no ocurra en absoluto. La segunda categoría consiste en mutaciones que se encuentran en el ARN transcrito elaborado por la ARNasa MRP. Se ha identificado que los pacientes con CHH tienen más de 70 mutaciones diferentes en la transcripción de ARN producida por la RNAsa MRP, mientras que se han identificado alrededor de 30 mutaciones distintas en la región promotora del gen RNAse MRP. La mayoría de los pacientes con CHH tienen una combinación de una mutación del promotor en un alelo junto con una mutación del ARN de la ARNasa MRP en el otro alelo, o una combinación de dos mutaciones del ARN de la ARNasa MRP en ambos alelos. El hecho de que no suele haber una mutación en la región promotora en ambos alelos muestra la letalidad de no tener presente este ARN que se transcribe por la ARNasa MRP. [6] [7] [8]
Los pacientes con displasia metafisaria sin hipotricosis (MDWH) no pueden producir estructuras tubulares nuevas y normales en las metáfisis de los huesos largos. Por lo tanto, las personas diagnosticadas con MDWH tenderán a experimentar huesos largos porosos y expandidos. La mutación ocurre en el gen RMRP en MDWH; siendo la inserción común (-21-20 insTCTGTGAAAGCTGGGGAC) en el alelo paterno y una mutación puntual 218A→G que ocurre en el alelo materno. Lo más probable es que MDWH sea una variante de CHH. Son iguales en que ambos muestran baja estatura. Algunos de los mismos genes implicados en las mutaciones en CHH son los mismos genes que están mutados en MDWH. [9] Estas dos enfermedades difieren en que la MDWH carece de inmunodeficiencia y otras características esqueléticas que se encuentran en los pacientes con CHH. [3]
La EA es una displasia espondilometaepifisaria autosómica recesiva que se caracteriza típicamente por un inicio temprano (prenatal) de estatura extremadamente baja y adultos que no suelen superar los 85 cm de altura. Una cantidad de dientes inferior a la normal y un ligero retraso mental también son típicos de la EA. Las mutaciones asociadas son una mutación de inserción homocigota y dos mutaciones heterocigotas compuestas. [3] Las mutaciones en la región reguladora 5' del promotor se han asociado con esta grave enfermedad esquelética. Otros nombres utilizados para describir esta afección son displasia espondilometaepifisaria, tipo anauxético, displasia espondilometaepifisaria, tipo Menger. [10]
KD es una forma de enanismo de extremidades cortas. Las características de la EK son arqueamiento de huesos largos, dismorfia, vértebras aplanadas y costillas cortas. La curvatura femoral es la característica diagnóstica distintiva de la EK. Se han descubierto nuevas mutaciones en el gen RMRP de un solo paciente con EK, específicamente, una mutación (inserción) de T en el alelo paterno 194-195 y una mutación puntual 63C-->T del alelo materno. Al igual que con la OS, el gen MSRP no se ha relacionado estrictamente con las enfermedades, pero las investigaciones actuales sugieren que el gen MSRP es un factor. La EK se ha observado en muy pocos pacientes, pero esta enfermedad subletal sigue siendo relevante en las discusiones sobre las distintas manifestaciones de la enfermedad de cambios mínimos . La KD es bastante similar a varias formas de MCD en el sentido de que presenta una combinación de inmunodeficiencia y anemia aplásica. [3]
El síndrome de Omenn (OS) es una enfermedad de inmunodeficiencia grave, caracterizada principalmente por eritrodermia escamosa y enrojecimiento intenso de la piel. La OS también suele ir acompañada de agrandamiento de los tejidos linfoides, diarrea prolongada, retraso del crecimiento y eosinofilia . Las secuencias genéticas de personas con OS revelan tres nuevas mutaciones en el gen RMRP, lo que sugiere un vínculo con el gen RMRP, pero se están realizando investigaciones para determinar mejor la causa del OS. Por el momento sólo existe un tratamiento para la OS que es el trasplante de médula ósea. Si no se realiza ningún tratamiento, la OS es bastante fatal y provoca la muerte en la infancia. Los pacientes con OS son inmunodeficientes, lo que significa que su sistema inmunológico está comprometido y no pueden combatir adecuadamente las infecciones que provocan enfermedades secundarias graves. [3]