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Receptor del factor de crecimiento epidérmico

El receptor del factor de crecimiento epidérmico ( EGFR ; ErbB-1 ; HER1 en humanos) es una proteína transmembrana que es un receptor para miembros de la familia del factor de crecimiento epidérmico (familia EGF) de ligandos de proteínas extracelulares . [5]

El receptor del factor de crecimiento epidérmico es un miembro de la familia de receptores ErbB , una subfamilia de cuatro receptores de tirosina quinasa estrechamente relacionados : EGFR (ErbB-1), HER2/neu (ErbB-2), Her 3 (ErbB-3) y Her 4 (ErbB-4). En muchos tipos de cáncer, las mutaciones que afectan la expresión o actividad de EGFR podrían provocar cáncer . [6]

El factor de crecimiento epidérmico y su receptor fueron descubiertos por Stanley Cohen de la Universidad de Vanderbilt . Cohen compartió el Premio Nobel de Medicina de 1986 con Rita Levi-Montalcini por su descubrimiento de los factores de crecimiento .

La señalización deficiente del EGFR y de otras tirosina quinasas receptoras  en humanos se asocia con enfermedades como el Alzheimer, mientras que la sobreexpresión se asocia con el desarrollo de una amplia variedad de tumores. La interrupción de la señalización del EGFR, ya sea mediante el bloqueo de los sitios de unión del EGFR en el dominio extracelular del receptor o mediante la inhibición de la actividad de la tirosina quinasa intracelular, puede prevenir el crecimiento de tumores que expresan EGFR y mejorar la condición del paciente [ cita requerida ] .

Función

Cascadas de señalización del EGFR
Diagrama del receptor de EGF que destaca los dominios importantes

El receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) es una proteína transmembrana que se activa mediante la unión de sus ligandos específicos , incluido el factor de crecimiento epidérmico y el factor de crecimiento transformante alfa (TGF-α). [7] ErbB2 no tiene un ligando activador directo conocido y puede estar en un estado activado de forma constitutiva o activarse tras la heterodimerización con otros miembros de la familia, como el EGFR. Tras la activación por sus ligandos del factor de crecimiento, el EGFR experimenta una transición de una forma monomérica inactiva a un homodímero activo . [8] – aunque hay alguna evidencia de que también pueden existir dímeros inactivos preformados antes de la unión del ligando. [9] Además de formar homodímeros después de la unión del ligando, el EGFR puede emparejarse con otro miembro de la familia de receptores ErbB, como ErbB2/Her2/neu , para crear un heterodímero activado . También hay evidencia que sugiere que se forman grupos de EGFR activados, aunque no está claro si esta agrupación es importante para la activación en sí o ocurre posteriormente a la activación de dímeros individuales. [10]

La dimerización del EGFR estimula su actividad intracelular intrínseca de proteína-tirosina quinasa. Como resultado, ocurre la autofosforilación de varios residuos de tirosina (Y) en el dominio C-terminal del EGFR. Estos incluyen Y992, Y1045, Y1068, Y1148 e Y1173, como se muestra en el diagrama adyacente. [11] Esta autofosforilación provoca la activación y señalización descendente por varias otras proteínas que se asocian con las tirosinas fosforiladas a través de sus propios dominios SH2 de unión a fosfotirosina . Estas proteínas de señalización descendente inician varias cascadas de transducción de señales , principalmente las vías MAPK , Akt y JNK , que conducen a la síntesis de ADN y la proliferación celular. [12] Dichas proteínas modulan fenotipos como la migración celular , la adhesión y la proliferación . La activación del receptor es importante para la respuesta inmune innata en la piel humana. Además, el dominio quinasa del EGFR puede fosforilar de forma cruzada los residuos de tirosina de otros receptores con los que está agregado y, de ese modo, activarse.

Roles biológicos

El EGFR es esencial para el desarrollo ductal de las glándulas mamarias , [13] [14] [15] y los agonistas del EGFR como la anfiregulina , el TGF-α y la heregulina inducen el desarrollo ductal y lobuloalveolar incluso en ausencia de estrógeno y progesterona . [16] [17]

Papel en las enfermedades humanas

Cáncer

Las mutaciones que conducen a la sobreexpresión de EGFR (conocida como regulación positiva o amplificación) se han asociado con una serie de cánceres , incluidos el adenocarcinoma de pulmón (40% de los casos), cánceres anales , [18] glioblastoma (50%) y tumores epiteliales de cabeza y cuello (80-100%). [19] Estas mutaciones somáticas que involucran a EGFR conducen a su activación constante, lo que produce una división celular descontrolada. [20] En el glioblastoma, a menudo se observa una mutación específica de EGFR, llamada EGFRvIII . [21] Las mutaciones, amplificaciones o desregulaciones de EGFR o miembros de la familia están implicadas en aproximadamente el 30% de todos los cánceres epiteliales . [22]

Enfermedad inflamatoria

La señalización aberrante del EGFR se ha relacionado con la psoriasis, el eczema y la aterosclerosis. [23] [24] Sin embargo, sus funciones exactas en estas afecciones no están bien definidas.

Enfermedad monogénica

Se descubrió que un niño que presentaba una inflamación epitelial multiorgánica tenía una mutación homocigótica de pérdida de función en el gen EGFR . La patogenicidad de la mutación EGFR fue apoyada por experimentos in vitro y análisis funcional de una biopsia de piel. Su fenotipo grave refleja muchos hallazgos de investigación previos sobre la función del EGFR. Sus características clínicas incluían una erupción papulopustulosa, piel seca, diarrea crónica, anomalías en el crecimiento del cabello, dificultades respiratorias y desequilibrios electrolíticos. [25]

Cicatrización de heridas y fibrosis

Se ha demostrado que el EGFR desempeña un papel fundamental en la diferenciación de fibroblastos a miofibroblastos dependiente de TGF-beta1 . [26] [27] La ​​persistencia aberrante de miofibroblastos dentro de los tejidos puede conducir a una fibrosis tisular progresiva , lo que perjudica la función de los tejidos u órganos (por ejemplo, cicatrices hipertróficas o queloides en la piel , cirrosis hepática , fibrosis miocárdica , enfermedad renal crónica ).

Aplicaciones médicas

Objetivo del fármaco

La identificación del EGFR como un oncogén ha llevado al desarrollo de terapias contra el cáncer dirigidas contra el EGFR (llamadas "inhibidores del EGFR", EGFRi), incluyendo gefitinib , [28] erlotinib , [29] afatinib , brigatinib e icotinib [30] [31] para el cáncer de pulmón, y cetuximab para el cáncer de colon . Más recientemente, AstraZeneca ha desarrollado Osimertinib , un inhibidor de la tirosina quinasa de tercera generación. [32] [31]

Muchos enfoques terapéuticos están dirigidos al EGFR. Cetuximab y panitumumab son ejemplos de inhibidores de anticuerpos monoclonales . Sin embargo, el primero es del tipo IgG1 , el segundo del tipo IgG2 ; las consecuencias sobre la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos pueden ser bastante diferentes. [33] Otros monoclonales en desarrollo clínico son zalutumumab , nimotuzumab y matuzumab . Los anticuerpos monoclonales bloquean el dominio de unión del ligando extracelular. Con el sitio de unión bloqueado, las moléculas de señal ya no pueden unirse allí y activar la tirosina quinasa.

Otro método consiste en utilizar pequeñas moléculas para inhibir la tirosina quinasa del EGFR, que se encuentra en el lado citoplasmático del receptor. Sin la actividad de la quinasa, el EGFR no puede activarse a sí mismo, lo que es un requisito previo para la unión de las proteínas adaptadoras posteriores. Aparentemente, al detener la cascada de señalización en las células que dependen de esta vía para el crecimiento, se reduce la proliferación y la migración tumoral. Gefitinib , erlotinib , brigatinib y lapatinib (inhibidor mixto de EGFR y ERBB2) son ejemplos de inhibidores de la quinasa de molécula pequeña .

CimaVax-EGF , una vacuna activa que tiene como objetivo al EGF como su principal ligando , utiliza un enfoque diferente, generando anticuerpos contra el propio EGF, negando así a los cánceres dependientes del EGFR un estímulo proliferativo; [34] se utiliza como terapia contra el cáncer de pulmón de células no pequeñas (la forma más común de cáncer de pulmón) en Cuba, y se está sometiendo a más ensayos para su posible autorización en Japón, Europa y los Estados Unidos. [35]

Hay varios métodos cuantitativos disponibles que utilizan la detección de la fosforilación de proteínas para identificar inhibidores de la familia EGFR. [36]

Nuevos fármacos como osimertinib , gefitinib , erlotinib y brigatinib actúan directamente sobre el EGFR. Los pacientes se han dividido en EGFR-positivos y EGFR-negativos, en función de si una prueba de tejido muestra una mutación. Los pacientes EGFR-positivos han mostrado una tasa de respuesta del 60%, que supera la tasa de respuesta de la quimioterapia convencional. [37]

Sin embargo, muchos pacientes desarrollan resistencia. Dos fuentes principales de resistencia son la mutación T790M y el oncogén MET . [37] Sin embargo, hasta 2010 no había consenso sobre un enfoque aceptado para combatir la resistencia ni la aprobación de la FDA de una combinación específica. Se informaron los resultados de la fase II del ensayo clínico de brigatinib dirigido a la mutación T790M, y brigatinib recibió el estatus de terapia innovadora por parte de la FDA en febrero de 2015.

El efecto adverso más común de los inhibidores del EGFR, que se encuentra en más del 90% de los pacientes, es una erupción papulopustulosa que se extiende por la cara y el torso; la presencia de la erupción se correlaciona con el efecto antitumoral del fármaco. [38] En el 10% al 15% de los pacientes los efectos pueden ser graves y requerir tratamiento. [39] [40]

Algunas pruebas tienen como objetivo predecir el beneficio del tratamiento con EGFR, como Veristrat . [41]

En 2014 se informó que una investigación de laboratorio que utilizó células madre modificadas genéticamente para atacar al EGFR en ratones mostró resultados prometedores. [42] El EGFR es un objetivo bien establecido para los anticuerpos monoclonales y los inhibidores específicos de la tirosina quinasa. [43]

Objetivo para agentes de imagen

Se han desarrollado agentes de diagnóstico por imágenes que identifican cánceres dependientes de EGFR utilizando EGF marcado. [44] La viabilidad de la obtención de imágenes in vivo de la expresión de EGFR se ha demostrado en varios estudios. [45] [46]

Se ha propuesto que ciertos hallazgos de tomografía computarizada, como opacidades en vidrio esmerilado, broncograma aéreo, márgenes espiculados, convergencia vascular y retracción pleural, pueden predecir la presencia de mutación de EGFR en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas. [47]

Interacciones

Se ha demostrado que el receptor del factor de crecimiento epidérmico interactúa con:

En las moscas de la fruta, el receptor del factor de crecimiento epidérmico interactúa con Spitz . [105]

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