Proteína encontrada en humanos
El receptor tirosina-proteína quinasa erbB-3 , también conocido como HER3 ( receptor 3 del factor de crecimiento epidérmico humano ), es una proteína unida a membrana que en los humanos está codificada por el gen ERBB3 .
ErbB3 es un miembro de la familia de receptores tirosina quinasas del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR/ERBB) . Se sabe que ErbB3 con deficiencia de quinasa forma heterodímeros activos con otros miembros de la familia ErbB, más notablemente ErbB2 con unión de ligando deficiente .
Gen y expresión
El gen humano ERBB3 se encuentra en el brazo largo del cromosoma 12 (12q13). Está codificado por 23.651 pares de bases y se traduce en 1342 aminoácidos. [5]
Durante el desarrollo humano, ERBB3 se expresa en la piel, los huesos, los músculos, el sistema nervioso, el corazón, los pulmones y el epitelio intestinal. [6] ERBB3 se expresa en el tracto gastrointestinal, el sistema reproductivo, la piel, el sistema nervioso, el tracto urinario y el sistema endocrino de humanos adultos normales. [7]
Estructura
ErbB3, al igual que los otros miembros de la familia del receptor tirosina quinasa ErbB, consta de un dominio extracelular, un dominio transmembrana y un dominio intracelular. El dominio extracelular contiene cuatro subdominios (I-IV). Los subdominios I y III son ricos en leucina y participan principalmente en la unión del ligando. Los subdominios II y IV son ricos en cisteína y muy probablemente contribuyen a la conformación y estabilidad de las proteínas mediante la formación de enlaces disulfuro. El subdominio II también contiene el bucle de dimerización necesario para la formación del dímero. [8] El dominio citoplasmático contiene un segmento yuxtamembrana, un dominio quinasa y un dominio C-terminal. [9]
El receptor no ligando adopta una conformación que inhibe la dimerización. La unión de la neuregulina a los subdominios de unión del ligando (I y III) induce un cambio conformacional en ErbB3 que provoca la protrusión del bucle de dimerización en el subdominio II, activando la proteína para la dimerización. [9]
Función
Se ha demostrado que ErbB3 se une a los ligandos heregulina [10] y NRG-2 . [11] La unión del ligando provoca un cambio en la conformación que permite la dimerización, la fosforilación y la activación de la transducción de señales. ErbB3 puede heterodimerizarse con cualquiera de los otros tres miembros de la familia ErbB. El homodímero teórico de ErbB3 no sería funcional porque la proteína quinasa alterada requiere transfosforilación por parte de su pareja de unión para estar activa. [9]
A diferencia de los otros miembros de la familia de tirosina quinasa del receptor ErbB que se activan mediante autofosforilación tras la unión del ligando, se encontró que ErbB3 tenía quinasa alterada, tenía solo 1/1000 la actividad de autofosforilación de EGFR y no tenía capacidad para fosforilar otras proteínas. [12] Por lo tanto, ErbB3 debe actuar como un activador alostérico .
Interacción con ErbB2
El dímero ErbB2-ErbB3 se considera el más activo de los posibles dímeros de ErbB, en parte porque ErbB2 es el socio de dimerización preferido de todos los miembros de la familia ErbB, y ErbB3 es el socio preferido de ErbB2. [13] Esta conformación de heterodímero permite que el complejo de señalización active múltiples vías, incluidas MAPK, PI3K/Akt y PLCγ. [14] También hay evidencia de que el heterodímero ErbB2-ErbB3 puede unirse y ser activado por ligandos similares a EGF. [15] [16]
Activación de laVía PI3K/Akt
El dominio intracelular de ErbB3 contiene 6 sitios de reconocimiento para el dominio SH2 de la subunidad p85 de PI3K . [17] La unión de ErbB3 provoca la activación alostérica de p110α , la subunidad de lípido quinasa de PI3K, [14] una función que no se encuentra ni en EGFR ni en ErbB2.
Papel en el cáncer
Si bien no se ha encontrado evidencia de que la sobreexpresión, activación constitutiva o mutación de ErbB3 por sí solas sea oncogénica, [18] la proteína como pareja de heterodimerización, más críticamente con ErbB2, está implicada en el crecimiento, la proliferación, la resistencia a la quimioterapia y la promoción de la invasión y metástasis. [19] [20]
ErbB3 se asocia con resistencia terapéutica dirigida en numerosos cánceres, incluida la resistencia a:
- Inhibidores de HER2 en cánceres de mama HER2+ [21]
- terapia antiestrógeno en ER + cánceres de mama [22] [23]
- Inhibidores de EGFR en cánceres de pulmón y de cabeza y cuello [24] [25]
- hormonas en el cáncer de próstata [26]
- Inhibidores de IGF1R en hepatomas [27]
- Inhibidores de BRAF en melanoma [28]
La sobreexpresión de ErbB2 puede promover la formación de heterodímeros activos con ErbB3 y otros miembros de la familia ErbB sin necesidad de unión al ligando, lo que da como resultado una actividad de señalización débil pero constitutiva. [14]
Papel en el desarrollo normal.
ERBB3 se expresa en el mesénquima del cojín endocárdico, que luego se convertirá en las válvulas del corazón. Los embriones de ratón nulos ErbB3 muestran válvulas auriculoventriculares muy poco desarrolladas, lo que provoca la muerte en el día embrionario 13,5. Aunque esta función de ErbB3 depende de la neuregulina, no parece requerir ErbB2, que no se expresa en el tejido. [29]
ErbB3 también parece ser necesario para la diferenciación de la cresta neural y el desarrollo del sistema nervioso simpático [30] y derivados de la cresta neural como las células de Schwann . [31]
Ver también
Referencias
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