El adenocarcinoma de pulmón es el tipo más común de cáncer de pulmón y, al igual que otras formas de cáncer de pulmón , se caracteriza por características celulares y moleculares distintas. [1] Se clasifica como uno de varios cánceres de pulmón de células no pequeñas (CPCNP), para distinguirlo del cáncer de pulmón de células pequeñas , que tiene un comportamiento y un pronóstico diferentes. El adenocarcinoma de pulmón se clasifica además en varios subtipos y variantes. [2] Los signos y síntomas de este tipo específico de cáncer de pulmón son similares a los de otras formas de cáncer de pulmón, y los pacientes se quejan con mayor frecuencia de tos persistente y dificultad para respirar.
El adenocarcinoma es más común en pacientes con antecedentes de tabaquismo y es la forma más común de cáncer de pulmón en mujeres más jóvenes y poblaciones asiáticas. La fisiopatología del adenocarcinoma es complicada, pero generalmente sigue una progresión histológica desde células que se encuentran en pulmones sanos hasta células claramente dismórficas o irregulares. Hay varias vías moleculares y genéticas distintas que contribuyen a esta progresión. Como muchos cánceres de pulmón, el adenocarcinoma de pulmón suele estar avanzado en el momento del diagnóstico. Una vez que se identifica una lesión o tumor con diversas modalidades de imagen, como la tomografía computarizada (TC) o la radiografía , se requiere una biopsia para confirmar el diagnóstico.
El tratamiento de este cáncer de pulmón se basa en el subtipo específico y el grado de diseminación desde el tumor primario. La resección quirúrgica, la quimioterapia , la radioterapia , la terapia dirigida y la inmunoterapia se utilizan en un intento de erradicar las células cancerosas en función de estos factores. [3]
La mayoría de los pacientes a los que se les diagnostica cáncer de pulmón suelen presentar una enfermedad localmente avanzada o metastásica. Sólo alrededor de un tercio de los pacientes tienen la enfermedad en etapa I cuando se les diagnostica. [4] Los síntomas que presenta el paciente generalmente reflejan el grado de propagación del cáncer. Los cánceres de pulmón que se descubren temprano pueden causar síntomas localizados en el sistema respiratorio. Sin embargo, el cáncer de pulmón avanzado hará que los pacientes experimenten signos y síntomas adicionales secundarios a la propagación del cáncer a otros sistemas de órganos. [5] En orden de mayor frecuencia, los signos más comunes de cáncer de pulmón incluyen: [6]
Los médicos deben tener un alto nivel de sospecha de cáncer de pulmón, especialmente en pacientes con antecedentes de tabaquismo. Los pacientes con infecciones pulmonares recurrentes o que no se resuelven (por ejemplo, bronquitis y neumonía) que no responden a los antibióticos también deben ser evaluados más a fondo para detectar cáncer de pulmón. Entre los no fumadores, las mujeres y los asiáticos orientales tienen más probabilidades de presentar síntomas de un cáncer de pulmón subyacente a edades más tempranas. [5] Es importante destacar que muchos de estos signos comúnmente se deben a otras causas que no son el cáncer. [6]
Los síndromes paraneoplásicos más comunes asociados con el adenocarcinoma de pulmón se describen a continuación:
Según el Nurses' Health Study , el riesgo de adenocarcinoma de pulmón aumenta sustancialmente después de un largo período de tabaquismo : los fumadores que han fumado durante 30 a 40 años tienen más del doble de probabilidades de desarrollar adenocarcinoma de pulmón en comparación con los que nunca fumaron ( riesgo relativo de aproximadamente 2,4); una duración de más de 40 años aumenta el riesgo relativo a 5. [8]
Este cáncer generalmente se observa periféricamente en los pulmones, a diferencia del cáncer de pulmón de células pequeñas y el cáncer de pulmón de células escamosas , que tienden a tener una ubicación más central, [9] [10] aunque también puede ocurrir como lesiones centrales. [10] Por razones desconocidas, a menudo surge en relación con cicatrices pulmonares periféricas. La teoría actual es que la cicatriz probablemente fue secundaria al tumor, en lugar de causar el tumor. [10] El adenocarcinoma tiene una mayor incidencia en fumadores y es el tipo más común de cáncer de pulmón observado en no fumadores y mujeres. [10] La inhalación más profunda del humo del cigarrillo produce lesiones periféricas que suelen ser el caso de los adenocarcinomas de pulmón. Generalmente, el adenocarcinoma crece más lentamente y forma masas más pequeñas que los otros subtipos. [10] Sin embargo, tiende a metastatizar en una etapa temprana. [10]
Estudios a gran escala, como el Atlas del genoma del cáncer (TCGA), han caracterizado sistemáticamente alteraciones somáticas recurrentes que probablemente impulsan la iniciación y el desarrollo del adenocarcinoma de pulmón. [11]
Dado que el tabaquismo es un potente factor mutagénico, el adenocarcinoma de pulmón es uno de los tipos de tumores con mayor número de mutaciones. [12] Las mutaciones somáticas comunes en el adenocarcinoma de pulmón afectan a muchos oncogenes y genes supresores de tumores , incluidos TP53 (mutado en el 46 % de los casos), EGFR (27 %), KRAS (32 %), KEAP1 , STK11 y NF1 . [3] Las mutaciones de EGFR y KRAS tienden a aparecer de forma mutuamente excluyente. Las mutaciones de KRAS están asociadas con el hábito de fumar, mientras que las mutaciones de EGFR ocurren con mayor frecuencia en mujeres, personas de etnia asiática y quienes nunca han fumado. [2]
Se han informado amplificaciones del número de copias en oncogenes como TERT , Mdm2 , EGFR, MET y Myc , así como deleciones de genes supresores de tumores como CDKN2A . [11]
Se producen alteraciones frecuentes en genes que pertenecen a la vía del receptor tirosina quinasa , de los cuales EGFR es el ejemplo más destacado. Esta vía está implicada en la proliferación y supervivencia celular y, a menudo, está desregulada en el cáncer. Como consecuencia, se han desarrollado terapias dirigidas para inhibir los componentes mutantes de la vía. [11] [13]
Tres receptores de tirosina quinasa asociados a la membrana participan de forma recurrente en fusiones o reordenamientos en adenocarcinomas : ALK , ROS1 y RET , y también se han informado más de ochenta translocaciones más en adenocarcinomas de pulmón. [14]
En los reordenamientos de ALK, el gen asociado más común es EML4. [3]
El tracto respiratorio se puede dividir en dos componentes principales: las vías respiratorias de conducción y las vías respiratorias de intercambio de gases . Las vías respiratorias de intercambio de gases están formadas por alvéolos , pequeños sacos de aire microscópicos que son responsables del intercambio de oxígeno y dióxido de carbono durante la respiración normal . Los alvéolos están compuestos por dos tipos de células, neumocitos tipo I y tipo II. Los neumocitos tipo I cubren el 95% de las superficies alveolares y no son capaces de regenerarse. Los neumocitos tipo II son más comunes y constituyen el 60% de las células del epitelio alveolar, pero constituyen sólo el 3% de la superficie alveolar. [15]
Hay varios factores que contribuyen a la transformación del epitelio alveolar normal en lesiones displásicas o precancerosas. El adenocarcinoma de pulmón se desarrolla en una progresión gradual a medida que los neumocitos tipo II experimentan cambios moleculares consecutivos que alteran la regulación y el recambio celular normales. La hiperplasia adenomatosa atípica (HAA) se considera una lesión precancerosa y se cree que progresa aún más hasta convertirse en adenocarcinoma in situ y adenocarcinoma invasivo de pulmón. Las lesiones de la AAH miden <5 mm, pueden ser únicas o múltiples y tienen apariencia de vidrio esmerilado en las imágenes por TC. A medida que se acumulan más mutaciones genéticas y desregulación de las vías de señalización celular normales, la AAH puede progresar a adenocarcinoma in situ (AIS). Las lesiones AIS se clasifican como tumores pequeños <3 cm con crecimiento anormal de células de neumocitos tipo II que se limita a los espacios alveolares, es decir, sin invasión del estroma, la pleura o la vasculatura. Este tipo de crecimiento se denomina "lepídico" y es característico del adenocarcinoma de pulmón en sus primeras etapas. [15]
Se puede sospechar un diagnóstico de cáncer de pulmón basándose en los síntomas típicos, especialmente en una persona con antecedentes de tabaquismo. Síntomas como tos con sangre y pérdida de peso involuntaria pueden requerir más investigaciones, como imágenes médicas .
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La mayoría de los cánceres de pulmón se pueden caracterizar como cáncer de pulmón de células pequeñas (SCLC) o cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC). El adenocarcinoma de pulmón es uno de los tres subtipos principales de NSCLC, que también incluye el carcinoma escamoso y el carcinoma de células grandes . [15]
Históricamente, ha habido mucho debate sobre cuál es el método más preciso para describir el adenocarcinoma de pulmón y se han publicado varias revisiones de los sistemas de clasificación. Más recientemente, en 2011 se publicó la Clasificación Multidisciplinaria Internacional del Adenocarcinoma de Pulmón y representa el consenso de varias organizaciones para describir con mayor precisión este tipo específico de cáncer de pulmón. [2] El sistema de clasificación actual tiene como objetivo predecir de manera más confiable el pronóstico y la determinación del manejo terapéutico. [4]
Para determinar la clasificación se tienen en cuenta el tamaño del tumor, el patrón de crecimiento celular y la profundidad de la invasión celular en el tejido pulmonar normal. Los siguientes nombres representan una progresión patológica gradual en el curso natural del desarrollo del adenocarcinoma; Adenocarcinoma in situ (AIS), adenocarcinoma mínimamente invasivo (MIA) y adenocarcinoma invasivo. [15] El adenocarcinoma invasivo de pulmón incluye una mezcla heterogénea de subtipos y variantes.
El consenso de 2011 describe cinco subtipos de adenocarcinomas invasivos según el patrón celular más predominante. Estos subtipos se describen a continuación:
Los patrones celulares que identifican subtipos se asocian con el pronóstico, que va desde favorable (lepídico) hasta intermedio (acinar y papilar) y malo (micropapilar y sólido). [2]
En la clasificación actual también se incluyen cuatro variantes discretas de adenocarcinomas invasivos no asignables a estos cinco subtipos:
La tomografía computarizada proporciona una mejor evaluación de los pulmones, con mayor sensibilidad y especificidad para el cáncer de pulmón en comparación con la radiografía de tórax (aunque sigue siendo significativa la tasa de falsos positivos [27] ). La tomografía computarizada (TC) que está dirigida específicamente a evaluar el cáncer de pulmón incluye el tórax y la parte superior del abdomen. Esto permite la evaluación de otras estructuras anatómicas relevantes, como los ganglios linfáticos cercanos, las glándulas suprarrenales, el hígado y los huesos, que pueden mostrar evidencia de diseminación metastásica de la enfermedad. [4] De hecho, el Grupo de Trabajo de Servicios Preventivos de EE. UU. recomienda la detección anual con TC de dosis baja en adultos de 55 a 80 años que tengan un historial de tabaquismo de 30 paquetes al año y que actualmente fumen o hayan dejado de fumar en los últimos 15 años, con ciertas advertencias. (ver Detección de cáncer de pulmón ). [28]
Las imágenes de medicina nuclear, como la PET/CT y la gammagrafía ósea , también pueden ser útiles para diagnosticar y detectar enfermedades metastásicas en otras partes del cuerpo. [7] La PET/CT utiliza un marcador metabólicamente activo que permite a los médicos identificar áreas del cuerpo que son hipermetabólicas. Se produce una mayor captación del marcador en células malignas y áreas de inflamación o infección. La integración de imágenes que reflejan la actividad metabólica con imágenes de TC normales permite una mayor sensibilidad y especificidad en comparación con la PET sola. [4]
La resonancia magnética se reserva para pacientes con enfermedad avanzada donde es probable que haya afectación intracraneal o cerebral. También es útil para evaluar la extensión de la pared torácica, el diafragma, el plexo braquial (como en el caso de los tumores del surco superior ) o la afectación de la columna. [4]
Si es posible, se realiza una biopsia de cualquier tumor pulmonar sospechoso para realizar una evaluación microscópica de las células involucradas y, en última instancia, es necesaria para confirmar el diagnóstico. [7] Primero se debe intentar una biopsia en las lesiones distantes para establecer un diagnóstico histológico y confirmar simultáneamente la estadificación metastásica. El material de la biopsia también se utiliza para analizar si el tumor expresa alguna mutación específica adecuada para la terapia marcada (por ejemplo, mutación EGFR o mutación ALK). La biopsia se puede realizar mediante broncoscopia, biopsia con aguja transtorácica y cirugía torascópica asistida por video (VATS). [4]
Si bien se ha demostrado que la citología del esputo tiene una utilidad limitada, cuando hay derrame pleural se debe realizar una toracocentesis o aspiración de líquido pleural con una aguja guiada por ultrasonido . Cuando se identifican células malignas en el aspirado pleural de pacientes con alta sospecha de cáncer de pulmón, se establece un diagnóstico y estadificación definitivos (adenocarcinoma de pulmón en estadio IV). [4]
El adenocarcinoma de pulmón tiende a teñir de forma positiva la mucina , ya que se deriva de las glándulas productoras de moco de los pulmones. Al igual que otros adenocarcinomas, si este tumor está bien diferenciado (grado bajo) se parecerá a la estructura glandular normal. El adenocarcinoma pobremente diferenciado no se parecerá a las glándulas normales (alto grado) y se detectará al ver que tienen una tinción positiva para mucina (que producen las glándulas). El adenocarcinoma también se puede distinguir mediante la tinción de TTF-1 , un marcador celular del adenocarcinoma. [29]
Como se analizó anteriormente, la categoría de adenocarcinoma incluye una variedad de subtipos, y cualquier tumor tiende a tener una composición heterogénea. Actualmente, la Organización Mundial de la Salud (OMS) [1] y la Asociación Internacional para el Estudio del Cáncer de Pulmón (IASLC) / Sociedad Torácica Americana (ATS) / Sociedad Respiratoria Europea (ERS) reconocen varios subtipos principales : [30] [31 ] [32] adenocarcinoma de predominio lepídico, adenocarcinoma de predominio acinar, adenocarcinoma de predominio papilar, adenocarcinoma de predominio micropapilar, adenocarcinoma de predominio sólido y predominio sólido con producción de mucina. Hasta en el 80% de estos tumores se reconocerán componentes de más de un subtipo. Los tumores resecados quirúrgicamente deben clasificarse mediante subtipificación histológica integral, describiendo patrones de afectación en incrementos del 5%. Luego se utiliza el subtipo histológico predominante para clasificar el tumor en general. [2] El subtipo predominante tiene un pronóstico de supervivencia después de la resección completa. [33]
Para revelar el linaje adenocarcinomatoso de la variante sólida, se puede realizar una demostración de la producción intracelular de mucina. Puede haber focos de metaplasia y displasia escamosas en el epitelio proximal a los adenocarcinomas, pero éstas no son las lesiones precursoras de este tumor. Más bien, el precursor de los adenocarcinomas periféricos se ha denominado hiperplasia adenomatosa atípica (AAH). [10] Microscópicamente, la AAH es un foco bien delimitado de proliferación epitelial, que contiene células cúbicas a columnares bajas que se asemejan a células club o neumocitos tipo II . [10] Estos demuestran diversos grados de atipia citológica, que incluyen hipercromasia , pleomorfismo y nucléolos prominentes . [10] Sin embargo, la atipia no es tan grande como la que se observa en los adenocarcinomas francos. [10] Las lesiones de AAH son monoclonales y comparten muchas de las aberraciones moleculares (como las mutaciones KRAS ) que se asocian con los adenocarcinomas. [10]
El adenocarcinoma en anillo de sello y de células claras ya no son subtipos histológicos, sino características citológicas que pueden ocurrir en células tumorales de múltiples subtipos histológicos, con mayor frecuencia en el adenocarcinoma sólido. [30]
El tratamiento del adenocarcinoma de pulmón depende de varios factores que incluyen el estadio , la resecabilidad, el estado funcional , la histología y las alteraciones genómicas adquiridas por el tumor individual. [34]
Los adenocarcinomas de pulmón en etapa temprana (I, II y IIIA) generalmente se tratan quirúrgicamente para extirpar el tumor con neumonectomía o lobectomía , si se determina que es resecable mediante estudios de imágenes y biopsias y si se considera que el paciente puede tolerar la cirugía. [10] A menudo se adopta la cirugía torascópica asistida por video (VATS), que consiste en la inserción de un torascopio dentro de una pequeña incisión realizada en el tórax; Se puede extraer un lóbulo a través del endoscopio a través de esta pequeña incisión. [34]
Para los tumores de pulmón avanzados (estadio IV) e irresecables, la terapia de primera línea es la quimioterapia doble basada en platino, que combina cisplatino o carboplatino con otro agente citotóxico. [3] Los regímenes dependen en gran medida del estado funcional y la respuesta de cada paciente, y cuando el riesgo de eventos adversos podría empeorar significativamente la calidad de vida, se recomienda más atención básica de apoyo. La quimioterapia también se utiliza como terapia adyuvante después de la cirugía para eliminar las células cancerosas restantes en pacientes con NSCLC en estadio IIA, IIB y IIIA. [34]
El adenocarcinoma es un carcinoma de pulmón de células no pequeñas y no responde tan bien a la radioterapia en comparación con el carcinoma de pulmón de células pequeñas . [10] Sin embargo, la radioterapia se puede utilizar como terapia adyuvante en pacientes que se han sometido a una cirugía de resección para reducir el riesgo de recaída del cáncer de pulmón. También puede beneficiar a los tumores inoperables que se localizan en el tórax y ser parte de los cuidados paliativos para mejorar la calidad de vida de los pacientes que no responden a la cirugía o la quimioterapia. [34]
La terapia dirigida está disponible para los adenocarcinomas de pulmón con ciertas características moleculares. Se han desarrollado inhibidores de la tirosina quinasa (TKI) para atacar componentes mutantes de la vía del receptor de tirosina quinasa, como EGFR, ALK [36] y ROS1, que muestran alteraciones frecuentes en los adenocarcinomas de pulmón.
Se ha demostrado que los TKI de EGFR de primera generación, incluidos gefitinib y erlotinib , son más eficaces en el tratamiento de pacientes con mutación de EGFR con respecto a la quimioterapia citotóxica. Los inhibidores de segunda generación, como afatinib y dacomitinib, proporcionaron un ámbito de aplicación más amplio, ya que pueden atacar no solo la proteína EGFR en sí sino también otros miembros de la familia EGFR , como HER2 y HER4 (también conocidos como ERBB2 y ERBB4). y han mostrado una mejor supervivencia libre de progresión en comparación con gefitinib. Como la causa más común de resistencia adquirida a los TKI de primera generación es una segunda mutación de EGFR en el codón 790, se ha desarrollado un TKI de EGFR de tercera generación, osimertinib , para atacar también esta nueva mutación. [3] La amplificación de MET es otro mecanismo conocido de resistencia adquirida. [2]
Los inhibidores de ALK como crizotinib demostraron ser eficaces contra tumores que albergan fusiones de ALK. La mayoría de los pacientes tratados previamente con crizotinib se beneficiaron de los inhibidores de ALK de segunda generación, incluidos ceritinib , alectinib y brigatinib . La resistencia a los inhibidores de ALK puede ocurrir con nuevas mutaciones o amplificaciones adquiridas de ALK. [3]
Además, los tumores positivos para ROS1 han mostrado una alta sensibilidad a los inhibidores de ALK debido a la alta homología entre los dominios quinasa de ROS1 y ALK. [3]
Se han aprobado inhibidores de puntos de control inmunológico para el NSCLC, incluidos nivolumab anti-PD-1 y pembrolizumab . Los agentes anti-PD-1 se utilizan en pacientes con NSCLC avanzado cuyos tumores progresan después de la quimioterapia citotóxica de primera línea. Pembrolizumab se estableció como un nuevo estándar de atención para pacientes con NSCLC avanzado o metastásico con altos niveles de expresión de PD-L1, y las respuestas son aún más pronunciadas para tumores con una alta carga mutacional (es decir, que tienen un número elevado de mutaciones). [3]
Los enfoques terapéuticos que combinan múltiples inhibidores de puntos de control inmunológico o un inhibidor de puntos de control inmunológico y un agente citotóxico se están sometiendo a ensayos clínicos a partir de 2018. [3] [37] Sin embargo, el ensayo de fase III KEYNOTE-598 informó en 2021 que agregar ipilimumab a pembrolizumab para el NSCLC los pacientes con una puntuación de proporción tumoral PD-L1 ≥50% no confiere ningún beneficio de eficacia, pero puede introducir una mayor toxicidad. [38] También se está investigando el papel potencial de los agentes anti-PD-1 como terapia neoadyuvante en NSCLC resecables. [39]
En cuanto a otros subtipos de cáncer de pulmón, la incidencia del adenocarcinoma de pulmón está fuertemente asociada con el tabaquismo.
La incidencia del adenocarcinoma pulmonar ha aumentado en muchas naciones occidentales desarrolladas en las últimas décadas, con una participación que alcanzó el 43,3 % de todos los cánceres de pulmón en los EE. UU. en 2012, [40] reemplazando así al carcinoma de pulmón de células escamosas como el tipo más común de cáncer. cáncer de pulmón. Esto se puede atribuir en gran medida a la disminución de las tasas de tabaquismo, lo que favorece la histología del adenocarcinoma. De hecho, aunque fumar sigue siendo el factor de riesgo más importante, el adenocarcinoma de pulmón es, con diferencia, el más común entre los no fumadores de toda la vida (<100 cigarrillos en toda la vida). [41]
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