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NK2 homeobox 1

NK2 homeobox 1 ( NKX2-1 ), también conocido como factor de transcripción tiroidea 1 ( TTF-1 ), es una proteína que en los humanos está codificada por el gen NKX2-1 . [5] [6]

Función

El factor de transcripción tiroidea 1 (TTF-1) es una proteína que regula la transcripción de genes específicos de la tiroides , los pulmones y el diencéfalo . También se la conoce como proteína de unión potenciadora específica de la tiroides. Se utiliza en patología anatómica como marcador para determinar si un tumor surge del pulmón o de la tiroides. NKX2.1 puede ser inducido por activina A mediante la señalización SMAD2 en un modelo de diferenciación de células madre embrionarias humanas. [7]

NKX2.1 es clave para el desarrollo fetal de las estructuras pulmonares. El patrón dorsal-ventral de expresión de NKX2.1 forma el límite ventral en el intestino anterior anterior. NKX2.1 se expresa solo en células seleccionadas en la pared ventral del intestino anterior y no se expresa en la pared dorsal, de donde emergerá el esófago . La desactivación de NKX2.1 en ratones da como resultado el desarrollo de una tráquea acortada que se fusiona con el esófago, y los bronquios conectan directamente este tubo compartido con los pulmones. Esto se asemeja a una fístula traqueoesofágica completa , que es una afección congénita poco común en humanos. Además, las estructuras pulmonares distales no se desarrollan en estos ratones knockout. La ramificación de los pulmones en estos ratones no ocurrió más allá de los bronquios del tallo principal, lo que resultó en pulmones que eran más pequeños en tamaño en aproximadamente un 50% en comparación con los ratones de tipo salvaje . El revestimiento epitelial de estas estructuras distales no mostró evidencia de diferenciación en células especializadas. Este revestimiento está compuesto por células epiteliales columnares y células epiteliales ciliadas dispersas. [8] El epitelio proximal de los pulmones mostró una diferenciación normal, lo que indica que la diferenciación proximal es independiente de NKX2.1. NKX2.1 se expresa inicialmente en todo el epitelio, pero se suprime en un patrón proximal-distal a medida que el pulmón continúa desarrollándose. [9]

Significación clínica

TTF-1 necesita tener tinción nuclear en inmunohistoquímica para contar como positivo. La tinción citoplasmática no se tiene en cuenta con fines diagnósticos. [10]
Micrografía de un adenocarcinoma de pulmón metastásico (que se encuentra en el cerebro) que muestra tinción nuclear (marrón) para TTF-1 .

Las células positivas para TTF-1 se encuentran en el pulmón como neumocitos tipo II y células club . En la tiroides, las células foliculares y parafoliculares también son positivas para TTF-1.

Para los cánceres de pulmón , los adenocarcinomas suelen ser positivos, mientras que los carcinomas de células escamosas y los carcinomas de células grandes rara vez son positivos. Los carcinomas de células pequeñas (de cualquier sitio primario) suelen ser positivos. TTF1 es más que un simple marcador clínico de adenocarcinoma de pulmón. Desempeña un papel activo en el mantenimiento de las células de cáncer de pulmón en vista de la observación experimental de que está mutado en el cáncer de pulmón. [11] [12] [13] [14]

Se ha observado que una pérdida de Nkx2-1 permite la desregulación de los factores de transcripción FOXA1/2 (al relajar la desacetilación de histonas y la represión mediada por metilación de Foxa1/2 por Nkx2-1), provocando la reactivación de un programa de diferenciación gástrica embrionaria en las células pulmonares. . Esto da como resultado un adenocarcinoma mucinoso de pulmón , una fuente de malos resultados clínicos para los pacientes. [15]

Sin embargo, otros han descubierto que la tinción con TTF-1 suele ser positiva en adenocarcinomas pulmonares, carcinomas de células grandes, carcinomas de pulmón de células pequeñas, tumores neuroendocrinos distintos de los carcinomas de pulmón de células pequeñas y carcinomas de células pequeñas extrapulmonares. [dieciséis]

También es positivo en el cáncer de tiroides y se utiliza para controlar la metástasis y la recurrencia. [17]

Interacciones

Se ha demostrado que NK2 homeobox 1 interactúa con calreticulina [18] y PAX8 . [19]

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl lanzamiento 89: ENSG00000136352 - Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl lanzamiento 89: ENSMUSG00000001496 - Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia humana de PubMed:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia de PubMed del ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  5. ^ "Entrez Gene: NKX2-1".
  6. ^ Guazzi S, Price M, De Felice M, Damante G, Mattei MG, Di Lauro R (noviembre de 1990). "El factor nuclear tiroideo 1 (TTF-1) contiene un homeodominio y muestra una nueva especificidad de unión al ADN". La Revista EMBO . 9 (11): 3631–9. doi :10.1002/j.1460-2075.1990.tb07574.x. PMC 552115 . PMID  1976511. 
  7. ^ Li Y, Eggermont K, Vanslembrouck V, Verfaillie CM (mayo de 2013). "Activación de NKX2-1 mediante señalización SMAD2 después de la diferenciación definitiva del endodermo en células madre embrionarias humanas". Células madre y desarrollo . 22 (9): 1433–42. doi :10.1089/scd.2012.0620. PMC 3629846 . PMID  23259454. 
  8. ^ Minoo P, Su G, Drum H, Bringas P, Kimura S (mayo de 1999). "Defectos en la morfogénesis traqueoesofágica y pulmonar en embriones de ratón Nkx2.1 (-/-)". Biología del desarrollo . 209 (1): 60–71. doi : 10.1006/dbio.1999.9234 . PMID  10208743.
  9. ^ Yuan B, Li C, Kimura S, Engelhardt RT, Smith BR, Minoo P (febrero de 2000). "Inhibición de la morfogénesis del pulmón distal en embriones Nkx2.1 (-/-)". Dinámica del desarrollo . 217 (2): 180–90. doi : 10.1002/(SICI)1097-0177(200002)217:2<180::AID-DVDY5>3.0.CO;2-3 . PMID  10706142.
  10. ^ Imagen de Mikael Häggström, MD. Fuente de importancia: Bejarano PA, Mousavi F (2003). "Incidencia e importancia de la inmunorreactividad del factor 1 de transcripción tiroidea citoplasmática". Laboratorio Arch Pathol Med . 127 (2): 193–5. doi :10.5858/2003-127-193-IASOCT. PMID  12562233.
  11. ^ Kendall J, Liu Q, Bakleh A, Krasnitz A, Nguyen KC, Lakshmi B, et al. (octubre de 2007). "Cooperación oncogénica y coamplificación de genes de factores de transcripción del desarrollo en el cáncer de pulmón". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 104 (42): 16663–8. Código Bib : 2007PNAS..10416663K. doi : 10.1073/pnas.0708286104 . PMC 2034240 . PMID  17925434. 
  12. ^ Tanaka H, ​​Yanagisawa K, Shinjo K, Taguchi A, Maeno K, Tomida S, et al. (Julio de 2007). "Dependencia específica del linaje de los adenocarcinomas de pulmón del regulador del desarrollo pulmonar TTF-1". Investigación sobre el cáncer . 67 (13): 6007–11. doi : 10.1158/0008-5472.CAN-06-4774 . PMID  17616654.
  13. ^ Weir BA, Woo MS, Getz G, Perner S, Ding L, Beroukhim R, et al. (Diciembre de 2007). "La caracterización del genoma del cáncer en el adenocarcinoma de pulmón". Naturaleza . 450 (7171): 893–8. Código Bib :2007Natur.450..893W. doi : 10.1038/naturaleza06358. PMC 2538683 . PMID  17982442. 
  14. ^ Kwei KA, Kim YH, Girard L, Kao J, Pacyna-Gengelbach M, Salari K, et al. (junio de 2008). "El perfil genómico identifica TITF1 como un oncogén específico de linaje amplificado en el cáncer de pulmón". Oncogén . 27 (25): 3635–40. doi : 10.1038/sj.onc.1211012. PMC 2903002 . PMID  18212743. 
  15. ^ Snyder EL, Watanabe H, Magendantz M, Hoersch S, Chen TA, Wang DG y col. (Abril 2013). "Nkx2-1 reprime un programa de diferenciación gástrica latente en el adenocarcinoma de pulmón". Célula molecular . 50 (2): 185–99. doi :10.1016/j.molcel.2013.02.018. PMC 3721642 . PMID  23523371. 
  16. ^ Kalhor N, Zander DS, Liu J (agosto de 2006). "TTF-1 y p63 para distinguir el carcinoma pulmonar de células pequeñas del carcinoma de células escamosas poco diferenciado en material citológico previamente teñido con Papanicolaou". Patología Moderna . 19 (8): 1117–23. doi : 10.1038/modpathol.3800629 . PMID  16680154.
  17. ^ Espinoza CR, Schmitt TL, Loos U (agosto de 2001). "El factor de transcripción tiroidea 1 y Pax8 activan sinérgicamente el promotor del gen de la tiroglobulina humana". Revista de Endocrinología Molecular . 27 (1): 59–67. doi : 10.1677/jme.0.0270059 . PMID  11463576.
  18. ^ Perrone L, Tell G, Di Lauro R (febrero de 1999). "La calreticulina mejora la actividad transcripcional del factor de transcripción 1 de la tiroides al unirse a su homeodominio". La Revista de Química Biológica . 274 (8): 4640–5. doi : 10.1074/jbc.274.8.4640 . PMID  9988700.
  19. ^ Di Palma T, Nitsch R, Mascia A, Nitsch L, Di Lauro R, Zannini M (enero de 2003). "El factor Pax8 que contiene un dominio emparejado y el factor TTF-1 que contiene un homeodominio interactúan directamente y activan sinérgicamente la transcripción". La Revista de Química Biológica . 278 (5): 3395–402. doi : 10.1074/jbc.M205977200 . PMID  12441357.

Otras lecturas

enlaces externos

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de Estados Unidos , que se encuentra en el dominio público .