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FOXA2

La proteína Forkhead Box A2 (FOXA2) , también conocida como factor nuclear de hepatocitos 3-beta (HNF-3B) , es un factor de transcripción que desempeña un papel importante durante el desarrollo, en tejidos maduros y, cuando está desregulado o mutado, también en el cáncer. [5]

Estructura

FOXA2 pertenece a una subfamilia de factores de transcripción Forkhead box (FOX), siendo los otros miembros FOXA1 y FOXA3. Esta subfamilia de proteínas FOX de mamíferos se identificó por primera vez debido a su capacidad para unirse al ADN en extractos nucleares de hígado de rata. Por lo tanto, las proteínas originalmente se denominaron factor nuclear 3 alfa, beta y gamma de los hepatocitos. [6] Estos factores de transcripción contienen un dominio forkhead (también conocido como dominio de hélice alada) flanqueado por secuencias necesarias para la localización nuclear. [7] Sus extremos N y C también se conservan y sirven como dominios de transactivación. [8] [9]

Funciones

Los factores de transcripción FOXA tienen propiedades "pioneras", es decir, pueden unirse directamente a la cromatina condensada. [5] Esta característica se ha observado tanto in vitro como in vivo , donde los factores de transcripción FOXA pueden unirse a secuencias de ADN diana unidas a nucleosomas. [10] [11] La propiedad pionera la confiere el dominio de unión al ADN altamente conservado de los factores, que es estructuralmente similar a las histonas enlazadoras H1 y H5 [12] [13] Esta característica permite a FOXA2 acceder a la cromatina cerrada y desplazar al enlazador. histonas. De esta forma, FOXA2 promueve la apertura local de la cromatina, permite el reclutamiento de histonas alternativas y facilita la posterior unión de otros factores de transcripción. [10] [14] [15] Por lo tanto, FOXA2 tiene funciones importantes en la especificación del tipo de célula al promover la accesibilidad a la cromatina para la unión de factores específicos de linaje o tejido [16] Los factores FOXA también facilitan el mantenimiento de la identidad celular al marcar las células como favoritos. genes de tipo específico para que estos genes puedan reactivarse rápidamente después de la citocinesis. [17] Un ejemplo es que la expresión ectópica de FOXA2 junto con HNF4A impulsa la transdiferenciación de fibroblastos a células similares a hepatocitos. [18]


En consonancia con su papel como factor de transcripción pionero, FOXA2 se expresa en las primeras etapas del desarrollo y es esencial para el desarrollo y la homeostasis de diversos tipos de células y tejidos. En ratones, la expresión de Foxa2 emerge en la raya primitiva y el nódulo en el día embrionario (E) 6.5, y en el mesodermo y el endodermo definitivo en E7.5. [19] [20] Su expresión se mantiene posteriormente en los tejidos derivados del endodermo, incluidos el páncreas, el hígado, la próstata, la tiroides y los pulmones, durante todo el desarrollo y en los tejidos maduros. [7] Además, Foxa2 se expresa en tejidos neurales derivados del ectodermo . [21] La desactivación de Foxa2 es embrionariamente letal para los ratones, que mueren entre E10 y E11 y muestran defectos en las tres capas germinales. [22] [23] Los ratones con heterocigosidad para la desactivación de Foxa2 son viables y exhiben un fenotipo similar a la enfermedad de Parkinson al envejecer. [24] Los estudios de eliminación condicional muestran que Foxa2 es importante para la formación de islotes pancreáticos y la maduración de las células alfa y beta, por lo que es esencial para la homeostasis de la glucosa. [25] [26]

La desregulación de los factores de transcripción FOXA se ha relacionado con varios tipos de cánceres humanos, incluida la leucemia mieloide aguda y el cáncer de esófago, pulmón, tiroides, páncreas, mama y próstata. [27] Los polimorfismos de un solo nucleótido en el gen FOXA2 están asociados con el carcinoma hepatocelular, especialmente en hombres. Esta asociación se ha replicado en ratones y puede depender de la regulación mediada por receptores de andrógenos [28]

Referencias

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  2. ^ abc GRCm38: Ensembl lanzamiento 89: ENSMUSG00000037025 - Ensembl , mayo de 2017
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enlaces externos

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de Estados Unidos , que se encuentra en el dominio público .