Gefitinib , vendido bajo la marca Iressa , es un medicamento utilizado para ciertos cánceres de mama, pulmón y otros tipos de cáncer . Gefitinib es un inhibidor de EGFR , como erlotinib , que interrumpe la señalización a través del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) en las células diana. Por lo tanto, sólo es eficaz en cánceres con EGFR mutado e hiperactivo , pero pueden surgir resistencias al gefitinib a través de otras mutaciones. Lo comercializan AstraZeneca y Teva .
Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [1] Está disponible como medicamento genérico . [2]
Gefitinib es el primer inhibidor selectivo del dominio tirosina quinasa del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) . Por tanto, gefitinib es un inhibidor de EGFR . La proteína diana (EGFR) es miembro de una familia de receptores ( ErbB ) que incluye Her1 (EGFR), Her2 (erb-B2), Her3 (erb-B3) y Her4 (Erb-B4). El EGFR se sobreexpresa en las células de ciertos tipos de carcinomas humanos , por ejemplo en el cáncer de pulmón y de mama. Esto conduce a una activación inapropiada de la cascada de señalización antiapoptótica Ras , lo que eventualmente conduce a una proliferación celular descontrolada. La investigación sobre cánceres de pulmón de células no pequeñas sensibles a gefitinib ha demostrado que una mutación en el dominio tirosina quinasa EGFR es responsable de activar las vías antiapoptóticas. [3] [4] Estas mutaciones tienden a conferir una mayor sensibilidad a los inhibidores de la tirosina quinasa como gefitinib y erlotinib. De los tipos de histologías de cáncer de pulmón de células no pequeñas, el adenocarcinoma es el tipo que con mayor frecuencia alberga estas mutaciones. Estas mutaciones se observan con mayor frecuencia en asiáticos, mujeres y no fumadores (que también tienden a tener adenocarcinoma con mayor frecuencia).
Gefitinib inhibe la tirosina quinasa EGFR uniéndose al sitio de unión de trifosfato de adenosina (ATP) de la enzima. [5] Por lo tanto, se inhibe la función de la tirosina quinasa EGFR en la activación de la cascada de transducción de señales Ras antiapoptótica y se inhiben las células malignas. [6]
Gefitinib es actualmente [ ¿cuándo? ] comercializado en más de 64 países.
Iressa fue aprobada y comercializada en julio de 2002 en Japón, convirtiéndose en el primer país en importar el medicamento.
La FDA aprobó gefitinib en mayo de 2003 para el cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC). [7] Fue aprobado como monoterapia para el tratamiento de pacientes con NSCLC localmente avanzado o metastásico después del fracaso de las quimioterapias basadas en platino y docetaxel, [7] es decir, como terapia de tercera línea.
En junio de 2005, la FDA retiró la aprobación para su uso en nuevos pacientes debido a la falta de evidencia de que prolongara la vida. [8]
En Europa, gefitinib está indicado desde 2009 en el NSCLC avanzado en todas las líneas de tratamiento para pacientes que albergan mutaciones de EGFR. Esta etiqueta se otorgó después de que se demostró que gefitinib es un tratamiento de primera línea que mejora significativamente la supervivencia libre de progresión frente a un régimen doble de platino en pacientes que albergan tales mutaciones. IPASS ha sido el primero de cuatro ensayos de fase III que han confirmado la superioridad de gefitinib en esta población de pacientes. [9] [10]
En la mayoría de los demás países donde se comercializa actualmente gefitinib, está aprobado para pacientes con NSCLC avanzado que habían recibido al menos un régimen de quimioterapia previo. Sin embargo, actualmente se están tramitando solicitudes para ampliar su etiqueta como tratamiento de primera línea en pacientes que albergan mutaciones de EGFR, basadas en la evidencia científica más reciente. [11] [12] En agosto de 2012, Nueva Zelanda aprobó gefitinib como tratamiento de primera línea para pacientes con mutación EGFR para NSCLC irresecable localmente avanzado o metastásico sin tratamiento previo. Esto se financia con fondos públicos por un período inicial de 4 meses y se renueva si no hay progresión. [13]
El 13 de julio de 2015, la FDA aprobó gefitinib como tratamiento de primera línea para el NSCLC. [14]
En agosto de 2013, la BBC informó que investigadores de Edimburgo y Melbourne descubrieron, en un ensayo a pequeña escala con 12 pacientes, que la eficacia del metotrexato para tratar el embarazo ectópico mejoraba cuando también se administraba gefitinib. [15]
IPASS (Estudio IRESSA Pan-Asia) fue un estudio aleatorizado, a gran escala y doble ciego que comparó gefitinib versus carboplatino/paclitaxel como tratamiento de primera línea en el NSCLC avanzado. [16] IPASS estudió a 1217 pacientes con histología de adenocarcinoma confirmado que eran ex fumadores o nunca habían fumado. Un análisis de subgrupos planificado previamente mostró que la supervivencia libre de progresión (SSP) fue significativamente más prolongada con gefitinib que con quimioterapia en pacientes con tumores positivos para la mutación EGFR (HR 0,48, IC del 95 por ciento: 0,36 a 0,64, p menos de 0,0001), y significativamente más tiempo para la quimioterapia que gefitinib en pacientes con tumores negativos para la mutación EGFR (HR 2,85, IC del 95 por ciento: 2,05 a 3,98, p menos de 0,0001). Esta, en 2009, fue la primera vez que una monoterapia dirigida demostró una SSP significativamente más prolongada que la quimioterapia doble.
Roche Diagnostics, Genzyme, QIAGEN, Argenomics SA y otras empresas realizan pruebas para detectar mutaciones de EGFR , diseñadas para ayudar a predecir qué pacientes con cáncer de pulmón pueden responder mejor a algunas terapias, incluidas gefitinib y erlotinib .
Las pruebas examinan la genética de los tumores extirpados para biopsia en busca de mutaciones que los hagan susceptibles al tratamiento.
La prueba de mutación EGFR también puede ayudar a AstraZeneca a obtener la aprobación regulatoria para el uso de sus medicamentos como terapias iniciales. Actualmente, los inhibidores de TK están aprobados para su uso sólo después de que otros medicamentos fallan. [ cita necesaria ] En el caso de gefitinib, el medicamento funciona solo en aproximadamente el 10% de los pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado, el tipo más común de cáncer de pulmón.
Como gefitinib es un agente quimioterapéutico selectivo, su perfil de tolerabilidad es mejor que el de los agentes citotóxicos anteriores . Las reacciones adversas a los medicamentos (RAM) son aceptables para una enfermedad potencialmente mortal.
Se informa con mucha frecuencia una erupción similar al acné . Otros efectos adversos comunes (≥1% de los pacientes) incluyen: diarrea , náuseas, vómitos , anorexia , estomatitis , deshidratación , reacciones cutáneas, paroniquia , elevaciones asintomáticas de las enzimas hepáticas , astenia , conjuntivitis , blefaritis . [17]
Los efectos adversos poco frecuentes (0,1 a 1% de los pacientes) incluyen: enfermedad pulmonar intersticial , erosión corneal , crecimiento aberrante de pestañas y cabello. [17]
Gefitinib y otros inhibidores de EGFR de primera generación se unen de manera reversible a la proteína receptora, compitiendo efectivamente por la bolsa de unión de ATP. Pueden surgir mutaciones secundarias que alteren el sitio de unión, siendo la mutación más común T790M , donde una treonina se reemplaza por una metionina en la posición del aminoácido 790, que se encuentra en el dominio de unión al ligando que normalmente se une al ATP. [18] La treonina 790 es el residuo guardián, lo que significa que es clave para determinar la especificidad en el bolsillo de unión. Cuando se muta en metionina, los investigadores originalmente plantearon la hipótesis de que causaba inhibición del fármaco debido al impedimento estérico de la metionina más voluminosa que seleccionaba la unión de ATP en lugar de gefitinib. [19] A partir de 2008, el mecanismo hipotético actual es que la resistencia a gefitinib se transmite aumentando la afinidad por ATP de EGFR a nivel enzimático, lo que significa que la proteína se une preferentemente a ATP sobre gefitinib. [20]
Para combatir esta resistencia adquirida al gefitinib y otros inhibidores de primera generación, los investigadores han utilizado inhibidores irreversibles del EGFR como neratinib o dacomitinib , llamados inhibidores de la tirosina quinasa (TKI). Estos nuevos fármacos se unen covalentemente a la bolsa de unión de ATP, de modo que cuando se unen al EGFR, el ATP no puede desplazarlos. [21] Incluso si las versiones mutadas de EGFR tienen una mayor afinidad por el ATP, eventualmente usarán inhibidores irreversibles como ligandos, lo que efectivamente detiene su actividad. Cuando se hayan unido suficientes ligandos irreversibles al EGFR, se detendrá la proliferación y se desencadenará la apoptosis a través de múltiples vías; por ejemplo, Bim puede activarse después de que ERK, una de las quinasas en la vía de señalización de EGFR, ya no lo inhiba. [22] Incluso cuando gefitinib detiene la progresión del NSCLC, el desarrollo del cáncer progresa después de 9 a 13 meses debido a resistencias adquiridas como la mutación T790M. Estos TKI, como el dacomitinib, ampliaron la supervivencia general en casi un año. [23]
