Zalutumumab (nombre comercial propuesto HuMax-EGFR ) es un anticuerpo monoclonal (mAb) IgG1 completamente humano dirigido al receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR). Es un producto desarrollado por Genmab en Utrecht , Países Bajos. En concreto, zalutumumab está diseñado para el tratamiento del carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello ( SCCHN ), un tipo de cáncer .
Zalutumumab actúa mediante la inhibición de la señal de EGFR. El EGFR es un receptor tirosina quinasa . Su estructura incluye un dominio de unión extracelular , un segmento lipófilo transmembrana y un dominio de tirosina quinasa intracelular.
Muchas células tumorales sobreexpresan EGFR. Tras la unión de un ligando, como el factor de crecimiento epidérmico o TGF alfa , se produce la dimerización , lo que lleva a la autofosforilación de los residuos de tirosina intracelulares. Después de la fosforilación, se estimula el complejo de señalización Grb2 -SOS. Esto provoca la activación de la proteína G RAS mediante el intercambio de guanosina difosfato (PIB) por guanosina trifosfato (GTP). El intercambio de GDP por GTP induce un cambio conformacional de RAS para permitirle unirse a Raf-1 . Luego, Raf-1 se activa a través de otro mecanismo de varios pasos en el que se produce la desfosforilación de los sitios inhibidores por la proteína fosfatasa 2A (PP2A), así como la fosforilación de los sitios activadores por la quinasa activada por p21 (PAK). Después de esto, Raf-1 activa la quinasa MAPK/ERK (MEK), que luego activa la quinasa regulada por señales extracelulares (ERK). Luego, ERK puede ingresar al núcleo celular y controlar la expresión génica mediante la fosforilación de varios factores de transcripción, como Elk-1 . Es a partir de ahí que se produce la transcripción del gen específico para iniciar el ciclo celular . Mediante este mecanismo se inhibe la apoptosis , se produce angiogénesis , migración , adhesión e invasión. Cada uno de estos es un elemento funcional a la progresión y desarrollo del cáncer, el cual se define como un crecimiento anormal de células con tendencia a proliferar de forma descontrolada y, en algunos casos, a metastatizar . [1]
Para combatir el SCCHN, se diseñó zalutumumab para inhibir la señalización del EGFR. Específicamente, se une al dominio III de EGFR en la superficie celular. Esto bloquea el receptor en una conformación inactiva, lo que convierte al fármaco en un agonista inverso . Al hacer esto, también actúa como antagonista competitivo del ligando de EGF . En la conformación inactiva, la distancia entre los residuos de tirosina quinasa intracelular es mayor, lo que inhibe la dimerización. De este modo se inhibe la fosforilación, de modo que no se libera ninguna señal. Sin una señal, se inhiben las características del ciclo celular para mejorar el crecimiento tumoral y se suprime la progresión del cáncer. [2]
Esta no es la única forma en que actúa zalutumumab. También es responsable de algunos efectos antitumorales a través de la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC). El Fab, o fragmento de la región de unión al antígeno del anticuerpo, se une al antígeno en las células tumorales que expresan EGFr. A través de una respuesta inmunológica, las células asesinas naturales (NK) del cuerpo , que son un tipo de linfocito , reconocen y se unen a la porción Fc del anticuerpo a través de un receptor Fc, CD16 . Luego, la célula NK se activa mediante el entrecruzamiento de los receptores Fc, lo que envía una señal para inducir la apoptosis y la muerte celular. Luego se destruye la célula tumoral objetivo. [2]
2009: La Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. aprobó el tratamiento con zalutumumab para el estado Fast Track para pacientes que padecen SCCHN que no han respondido a las terapias estándar y no tienen otras opciones. El fármaco se ha sometido a estudios preclínicos y de Fase I y II y también se encuentra en las Fases I y II para SCCHN de primera línea con quimiorradiación y SCCHN con radiación. Además, se está llevando a cabo una Fase II para SCCHN y también se están realizando estudios de Fase III para SCCHN y SCCHN de primera línea con radioterapia. [3]
2010: Un estudio de fase III (de zalutumumab como complemento a la 'mejor atención de apoyo' en pacientes después de una quimioterapia estándar basada en platino fallida ) informó una mejora no significativa en la supervivencia general y una mejora significativa del 61 % en la supervivencia libre de progresión [ 4]
2014: Un estudio de zalutumumab como complemento a la quimiorradiación para el SCCHN no mostró ningún beneficio, [5] y el 94 % desarrolló una erupción cutánea (11 % lo suficientemente grave como para suspenderlo).
2015: Genmab no continúa con zalutumumab. [6]