El factor de crecimiento transformante alfa ( TGF-α ) es una proteína que en los humanos está codificada por el gen TGFA . [5] Como miembro de la familia del factor de crecimiento epidérmico (EGF) , el TGF-α es un polipéptido mitogénico . [6] La proteína se activa cuando se une a receptores capaces de realizar actividad de proteína quinasa para la señalización celular.
El TGF-α se sintetiza internamente como parte de un precursor transmembrana de 160 (humano) o 159 (rata) aminoácidos. [7] El precursor está compuesto por un dominio extracelular que contiene un dominio transmembrana hidrofóbico, 50 aminoácidos de TGF-α y un dominio citoplásmico de 35 residuos de longitud. [7] En su forma más pequeña, el TGF-α tiene seis cisteínas unidas entre sí mediante tres puentes disulfuro. Colectivamente, todos los miembros de la familia EGF/TGF-α comparten esta estructura. Sin embargo, la proteína no está directamente relacionada con el TGF-β.
Los intentos de sintetizar una molécula reductora de TGF-α que muestre un perfil biológico similar han tenido un éxito limitado. [8]
Síntesis en el estómago.
En el estómago, el TGF-α se fabrica dentro de la mucosa gástrica normal. [9] Se ha demostrado que el TGF-α inhibe la secreción de ácido gástrico.
Función
El TGF-α se puede producir en macrófagos , células cerebrales y queratinocitos . TGF-α induce el desarrollo epitelial . Teniendo en cuenta que el TGF-α es miembro de la familia EGF, las acciones biológicas del TGF-α y del EGF son similares. Por ejemplo, TGF-α y EGF se unen al mismo receptor. Cuando el TGF-α se une al EGFR, puede iniciar múltiples eventos de proliferación celular. [8] Los eventos de proliferación celular que involucran al TGF-α unido al EGFR incluyen la cicatrización de heridas y la embriogénesis. El TGF-α también participa en la tumerogénesis y se cree que promueve la angiogénesis. [7]
Una proteína glicosilada de 170 kDa conocida como receptor de EGF se une al TGF-α permitiendo que el polipéptido funcione en diversas vías de señalización. [6] El receptor de EGF se caracteriza por tener un dominio extracelular que tiene numerosos motivos de aminoácidos . EGFR es esencial para un único dominio transmembrana, un dominio intracelular (que contiene actividad tirosina quinasa) y el reconocimiento de ligandos. [6] Como factor de crecimiento anclado a la membrana, el TGF-α puede escindirse de una glicoproteína integral de membrana mediante una proteasa. [7] Las formas solubles de TGF-α resultantes de la escisión tienen la capacidad de activar EGFR. El EGFR también puede activarse a partir de un factor de crecimiento anclado a la membrana.
Cuando el TGF-α se une al EGFR, se dimeriza provocando la fosforilación de una proteína tirosina quinasa. La actividad de la proteína tirosina quinasa provoca que se produzca una autofosforilación entre varios residuos de tirosina dentro del EGFR, lo que influye en la activación y señalización de otras proteínas que interactúan en muchas vías de transducción de señales.
En un modelo animal de la enfermedad de Parkinson en el que las neuronas dopaminérgicas han sido dañadas por la 6-hidroxidopamina , la infusión de TGF-α en el cerebro provocó un aumento en el número de células precursoras neuronales. [10] Sin embargo, el tratamiento con TGF-α no resultó en la neurogénesis de las neuronas dopaminérgicas. [11]
estudios humanos
sistema neuroendocrino
Se ha demostrado que la familia EGF/TGF-α regula la hormona liberadora de hormona luteinizante (LHRH) a través de un proceso interactivo glial-neuronal. [6] Producido en astrocitos hipotalámicos, el TGF-α estimula indirectamente la liberación de LHRH a través de varios intermediarios. Como resultado, el TGF-α es un componente fisiológico esencial para el proceso de inicio de la pubertad femenina. [6]
Núcleo supraquiasmático
También se ha observado que el TGF-α se expresa altamente en el núcleo supraquiasmático (SCN) (5). Este hallazgo sugiere un papel de la señalización de EGFR en la regulación del RELOJ y los ritmos circadianos dentro del SCN. [12] Estudios similares han demostrado que cuando se inyecta en el tercer ventrículo, el TGF-α puede suprimir el comportamiento locomotor circadiano junto con las actividades de beber o comer. [12]
Tumores
Esta proteína muestra un uso potencial como biomarcador pronóstico en diversos tumores, como el carcinoma gástrico . [13] o se ha sugerido melanoma . [14] El TGF-α elevado está asociado con la enfermedad de Menetrier , una afección precancerosa del estómago. [15]
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