Spitz es una proteína de las especies de Drosophila que es el principal activador de su receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR). [1]
Spitz se produce como una proteína transmembrana en el retículo endoplásmico . Allí se asocia con un receptor de carga llamado Estrella y es transportado al Golgi . En el Golgi, Spitz es escindido por una proteasa llamada Romboide , que libera a Spitz para que sea transportado a la membrana celular y liberado fuera de la célula. [1] Desde aquí puede unirse al EGFR en la superficie de otras células, activando el receptor. Alternativamente, Spitz puede unirse e inactivarse por Argos , inhibiendo la activación de EGFR. [2]
Spitz es responsable de activar la señalización del receptor del factor de crecimiento epidérmico (DER) de Drosophila y participa en el desarrollo de los embriones, los ojos y las alas de las moscas de la fruta. La proteína Argos (Aos) puede secuestrar a Spitz y evitar que se una a DER, que luego inhibe la vía del receptor del factor de crecimiento epidérmico. [3] La sobreexpresión de los receptores del factor de crecimiento epidérmico contribuye a los cánceres humanos, por lo que el secuestro de ligandos activadores puede ser útil para desarrollar formas de disminuir los ligandos de EGFR para el tratamiento del cáncer. [2]
La proteína Spitz es estructuralmente similar al factor de crecimiento transformante-α ( TGF-α ) y es un homólogo del TGF-α, junto con otras proteínas que se encuentran en Drosophila como Gurken y Keren. [1] Estas proteínas son procesadas por Star, una proteína transmembrana, y Rhomboid (Rho), una proteasa . Spitz se une y regula el receptor del factor de crecimiento epidérmico. [4]
EGFR existe como un dímero y dos proteínas de Spitz se unen al receptor para regular su función. El dímero se conoce como dos subunidades: la subunidad izquierda y la subunidad derecha. [5] La unión de las dos proteínas de Spitz en cualquiera de las subunidades no es idéntica, ya que diferentes residuos de aminoácidos participan en la unión en cada lado. En el lado derecho, Arg21 y Arg26 de EGFR interactúan con los residuos Asn50 e Ile51 de Spitz. En el lado izquierdo, Arg21 y Arg26 de la otra parte del dímero interactúan con Glu53 e Ile51 de otra proteína Spitz. La proteína Spitz puede separar los dominios I y III de una de las subunidades de EGFR, reubicando posteriormente el dominio I lejos del dominio III y provocando nuevas interacciones entre las cadenas laterales de la subunidad de EGFR. [5] La investigación ha demostrado que existe una cooperatividad negativa en la unión de los ligandos de Spitz al EGFR, donde el evento de unión del segundo ligando al dímero disminuye la afinidad de los receptores entre sí. La especificidad, la autofosforilación , el mecanismo y otros comportamientos del dímero pueden cambiar significativamente cuando se debilita por la doble ocupación de las proteínas de Spitz. [5]