Una proteína quinasa es una quinasa que modifica selectivamente otras proteínas añadiéndoles fosfatos de forma covalente ( fosforilación ), a diferencia de las quinasas que modifican lípidos, carbohidratos u otras moléculas. La fosforilación generalmente resulta en un cambio funcional de la proteína diana ( sustrato ) al cambiar la actividad enzimática , la ubicación celular o la asociación con otras proteínas. El genoma humano contiene alrededor de 500 genes de proteína quinasa y constituyen aproximadamente el 2% de todos los genes humanos. [1] Hay dos tipos principales de proteína quinasa. La gran mayoría son serina/treonina quinasas , que fosforilan los grupos hidroxilo de las serinas y treoninas en sus objetivos. La mayoría de las demás son tirosina quinasas , aunque existen tipos adicionales. [2] Las proteínas quinasas también se encuentran en bacterias y plantas . Hasta el 30% de todas las proteínas humanas pueden modificarse mediante la actividad quinasa, y se sabe que las quinasas regulan la mayoría de las vías celulares, especialmente aquellas involucradas en la transducción de señales .
La actividad química de una proteína quinasa implica eliminar un grupo fosfato del ATP y unirlo covalentemente a uno de los tres aminoácidos que tienen un grupo hidroxilo libre . La mayoría de las quinasas actúan tanto sobre la serina como sobre la treonina , otras actúan sobre la tirosina y algunas ( quinasas de especificidad dual ) actúan sobre las tres. [3] También existen proteínas quinasas que fosforilan otros aminoácidos, incluidas las histidina quinasas que fosforilan residuos de histidina. [4]
Las proteínas quinasas eucariotas son enzimas que pertenecen a una familia muy extensa de proteínas que comparten un núcleo catalítico conservado. [5] [6] [7] [8] Se han determinado las estructuras de más de 280 proteínas quinasas humanas. [9]
Hay varias regiones conservadas en el dominio catalítico de las proteínas quinasas. En el extremo N-terminal del dominio catalítico hay un tramo de residuos rico en glicina en las proximidades de un aminoácido de lisina , que se ha demostrado que está implicado en la unión de ATP. En la parte central del dominio catalítico se encuentra el ácido aspártico conservado , que es importante para la actividad catalítica de la enzima. [10]
Las proteínas quinasas de serina/treonina ( EC 2.7.11.1) fosforilan el grupo OH de la serina o treonina (que tienen cadenas laterales similares). La actividad de estas proteínas quinasas puede regularse mediante eventos específicos (p. ej., daño al ADN), así como mediante numerosas señales químicas, incluidos cAMP / cGMP , diacilglicerol y Ca 2+ / calmodulina . Un grupo muy importante de proteínas quinasas son las MAP quinasas (acrónimo de "proteínas quinasas activadas por mitógenos"). Subgrupos importantes son las quinasas de la subfamilia ERK, típicamente activadas por señales mitogénicas, y las proteínas quinasas JNK y p38 activadas por estrés . Si bien las MAP quinasas son específicas de serina/treonina, se activan mediante fosforilación combinada en residuos de serina/treonina y tirosina. La actividad de las MAP quinasas está restringida por una serie de proteínas fosfatasas, que eliminan los grupos fosfato que se agregan a residuos específicos de serina o treonina de la quinasa y son necesarios para mantener la quinasa en una conformación activa. [ cita necesaria ]
Las proteínas quinasas específicas de tirosina ( EC 2.7.10.1 y EC 2.7.10.2) fosforilan residuos de aminoácidos de tirosina y las quinasas específicas de serina/treonina similares se utilizan en la transducción de señales . Actúan principalmente como receptores de factores de crecimiento y en la señalización posterior de los factores de crecimiento. [11] Algunos ejemplos incluyen:
Estas quinasas constan de dominios extracelulares, una hélice alfa transmembrana y un dominio de tirosina quinasa intracelular que sobresale hacia el citoplasma . Desempeñan funciones importantes en la regulación de la división celular , la diferenciación celular y la morfogénesis . Se conocen más de 50 receptores tirosina quinasas en los mamíferos. [ cita necesaria ]
Los dominios extracelulares sirven como parte de la molécula que se une al ligando , y a menudo inducen a los dominios a formar homo o heterodímeros . El elemento transmembrana es una única hélice α. El dominio de proteína quinasa intracelular o citoplasmático es responsable de la actividad quinasa (altamente conservada), así como de varias funciones reguladoras. [ cita necesaria ]
La unión del ligando provoca dos reacciones:
La autofosforilación estabiliza la conformación activa del dominio quinasa. Cuando varios aminoácidos adecuados para la fosforilación están presentes en el dominio quinasa (p. ej., el receptor del factor de crecimiento similar a la insulina), la actividad de la quinasa puede aumentar con el número de aminoácidos fosforilados; en este caso, la primera fosforilación cambia la quinasa de "apagada" a "en espera".
La tirosina quinasa activa fosforila proteínas diana específicas, que a menudo son enzimas. Un objetivo importante es la cadena de transducción de señales de la proteína ras . [ cita necesaria ]
Las tirosina quinasas reclutadas en un receptor después de la unión hormonal son tirosina quinasas asociadas a receptores y participan en varias cascadas de señalización, en particular aquellas involucradas en la señalización de citocinas (pero también otras, incluida la hormona del crecimiento ). Una de esas tirosina quinasas asociadas a receptores es la Janus quinasa (JAK), muchos de cuyos efectos están mediados por proteínas STAT . ( Ver vía JAK-STAT ) .
Algunas quinasas tienen actividades quinasas de especificidad dual . Por ejemplo, MEK (MAPKK), que participa en la cascada de MAP quinasa , es tanto una serina/treonina como una tirosina quinasa.
Las histidina quinasas son estructuralmente distintas de la mayoría de las otras proteínas quinasas y se encuentran principalmente en procariotas como parte de mecanismos de transducción de señales de dos componentes. Primero se añade un grupo fosfato de ATP a un residuo de histidina dentro de la quinasa y luego se transfiere a un residuo de aspartato en un "dominio receptor" de una proteína diferente o, a veces, en la propia quinasa. El residuo de aspartil fosfato es entonces activo en la señalización.
Las histidina quinasas se encuentran ampliamente en procariotas, así como en plantas, hongos y eucariotas. La familia de quinasas piruvato deshidrogenasa en animales está estructuralmente relacionada con las histidina quinasas, pero en cambio fosforilan residuos de serina y probablemente no utilizan un intermediario fosfohistidina.
La actividad desregulada de la quinasa es una causa frecuente de enfermedades, en particular cáncer, en el que las quinasas regulan muchos aspectos que controlan el crecimiento, el movimiento y la muerte celular. Se están desarrollando medicamentos que inhiben quinasas específicas para tratar varias enfermedades, y algunos se encuentran actualmente en uso clínico, incluidos Gleevec ( imatinib ) e Iressa ( gefitinib ).
El desarrollo de fármacos para inhibidores de quinasas se inicia a partir de ensayos de quinasas; los compuestos principales generalmente se perfilan para determinar su especificidad antes de pasar a pruebas adicionales. Hay muchos servicios de elaboración de perfiles disponibles, desde ensayos basados en fluorescencia hasta detecciones basadas en radioisótopos y ensayos de unión competitiva.
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