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Receptor GABAA

Estructura del receptor GABA A (α1β1γ2S: PDB : 6DW1). Arriba: vista lateral del receptor GABA A incrustado en una membrana celular . Abajo: vista del receptor desde la cara extracelular de la membrana. Las subunidades están etiquetadas de acuerdo con la nomenclatura GABA A y se indican las ubicaciones aproximadas de los sitios de unión de GABA y benzodiazepina (BZ) (entre las subunidades α y β y entre las subunidades α y γ respectivamente).
Estructura esquemática del receptor GABA A. Izquierda : subunidad monomérica de GABA A embebida en una bicapa lipídica (líneas amarillas conectadas a esferas azules). Las cuatro hélices α transmembrana (1-4) se representan como cilindros. El enlace disulfuro en el dominio extracelular N-terminal, que es característico de la familia de receptores de bucle cis (que incluye el receptor GABA A ), se representa como una línea amarilla. Derecha : cinco subunidades dispuestas simétricamente alrededor del poro central de conducción del anión cloruro. Los bucles extracelulares no se representan para mayor claridad.

El receptor GABA A ( GABA A R ) es un receptor ionotrópico y un canal iónico regulado por ligando . Su ligando endógeno es el ácido γ-aminobutírico (GABA), el principal neurotransmisor inhibidor del sistema nervioso central . La regulación precisa de la transmisión GABAérgica a través de procesos de desarrollo apropiados, la especificidad para los tipos de células neuronales y la capacidad de respuesta a la actividad es crucial para el funcionamiento adecuado de casi todos los aspectos del sistema nervioso central (SNC). [1] Al abrirse, el receptor GABA A en la célula postsináptica es selectivamente permeable a los iones de cloruro ( Cl−
) y, en menor medida, iones bicarbonato ( HCO−
3). [2] [3]

Los receptores GABA A R son miembros de la superfamilia de receptores de canales iónicos regulados por ligando, que es una familia de canales de cloruro con una docena o más de subtipos heterotetramétricos y 19 subunidades distintas. Estos subtipos tienen una localización regional y subcelular cerebral distinta, una expresión dependiente de la edad y la capacidad de sufrir alteraciones plásticas en respuesta a la experiencia, incluida la exposición a fármacos. [4]

El GABA A R no es sólo el objetivo de los depresores agonistas y los convulsivos antagonistas, sino que la mayoría de los medicamentos GABA A R también actúan en sitios de unión adicionales (alostéricos) en las proteínas GABA A R. Algunos sedantes y ansiolíticos, como las benzodiazepinas y medicamentos relacionados, actúan en los sitios de dominio extracelular dependientes del subtipo GABA A R. Los alcoholes y los neuroesteroides, entre otros anestésicos generales, actúan en las ubicaciones transmembrana de la interfaz de la subunidad GABA A R. Las dosis altas de anestésico de etanol actúan en las ubicaciones del dominio transmembrana dependientes del subtipo GABA A R. El etanol actúa en las ubicaciones del dominio extracelular dependientes del subtipo GABA A R a bajas concentraciones de intoxicación. Por lo tanto, los subtipos GABA A R tienen sitios de unión a receptores farmacológicamente distintos para una amplia gama de fármacos neurofarmacológicos terapéuticamente significativos. [4]

Dependiendo del potencial de membrana y de la diferencia de concentración iónica, esto puede dar lugar a flujos iónicos a través del poro. Si el potencial de membrana es mayor que el potencial de equilibrio (también conocido como potencial de inversión) para los iones de cloruro, cuando se activa el receptor Cl−
fluirá hacia la célula. [5] Esto provoca un efecto inhibidor sobre la neurotransmisión al disminuir la posibilidad de que se produzca un potencial de acción exitoso en la célula postsináptica. El potencial de inversión del potencial postsináptico inhibidor (IPSP) mediado por GABA A en solución normal es de −70 mV, en contraste con el IPSP de GABA B (−100 mV).

El sitio activo del receptor GABA A es el sitio de unión del GABA y de varios fármacos como el muscimol , el gaboxadol y la bicuculina . [6] La proteína también contiene varios sitios de unión alostéricos diferentes que modulan la actividad del receptor de forma indirecta. Estos sitios alostéricos son el objetivo de varios otros fármacos, entre ellos las benzodiazepinas , los no benzodiazepinos , los esteroides neuroactivos , los barbitúricos , el alcohol (etanol), [7] los anestésicos inhalados , las kavalactonas , la cicutoxina y la picrotoxina , entre otros. [8]

Al igual que el receptor GABA A , el receptor GABA B es un heterodímero obligatorio que consta de subunidades GABA B1 y GABA B2 . Estas subunidades incluyen un dominio Venus Flytrap extracelular (VFT) y un dominio transmembrana que contiene siete hélices α (dominio 7TM). Estos componentes estructurales desempeñan un papel vital en la modulación intrincada de la neurotransmisión y las interacciones con los fármacos. [9]

Objetivo de las benzodiazepinas

El complejo proteico receptor ionotrópico GABA A también es el objetivo molecular de la clase de fármacos tranquilizantes benzodiazepínicos . Las benzodiazepinas no se unen al mismo sitio receptor en el complejo proteico como lo hace el ligando endógeno GABA (cuyo sitio de unión se encuentra entre las subunidades α y β), sino que se unen a sitios de unión de benzodiazepinas distintos situados en la interfaz entre las subunidades α y γ de los receptores GABA A que contienen subunidades α y γ . [10] [11] Mientras que la mayoría de los receptores GABA A (aquellos que contienen subunidades α1, α2, α3 o α5) son sensibles a las benzodiazepinas, existe una minoría de receptores GABA A (que contienen subunidades α4 o α6) que son insensibles a las 1,4-benzodiazepinas clásicas, [12] pero en cambio son sensibles a otras clases de fármacos GABAérgicos como los neuroesteroides y el alcohol. Además , existen receptores periféricos de benzodiazepina que no están asociados con los receptores GABA A. Como resultado, la IUPHAR ha recomendado que los términos " receptor BZ ", " receptor GABA/BZ " y " receptor omega " ya no se utilicen y que el término " receptor de benzodiazepina " se reemplace por " sitio de benzodiazepina ". [13] Las benzodiazepinas como el diazepam y el midazolam actúan como moduladores alostéricos positivos para los receptores GABA A. Cuando estos receptores se activan, se produce un aumento en los niveles de cloruro intracelular, lo que resulta en una hiperpolarización de la membrana celular y una disminución de la excitación. [14]

Para que los receptores GABA A sean sensibles a la acción de las benzodiazepinas, deben contener una subunidad α y una γ, entre las cuales se une la benzodiazepina. Una vez unida, la benzodiazepina bloquea el receptor GABA A en una conformación en la que el neurotransmisor GABA tiene una afinidad mucho mayor por el receptor GABA A , lo que aumenta la frecuencia de apertura del canal de iones cloruro asociado e hiperpolariza la membrana. Esto potencia el efecto inhibidor del GABA disponible, lo que produce efectos sedantes y ansiolíticos. [15]

Las diferentes benzodiazepinas tienen diferentes afinidades por los receptores GABA A compuestos por diferentes conjuntos de subunidades, y esto significa que su perfil farmacológico varía con la selectividad del subtipo. Por ejemplo, los ligandos del receptor de benzodiazepina con alta actividad en α1 y/o α5 tienden a estar más asociados con sedación , ataxia y amnesia , mientras que aquellos con mayor actividad en los receptores GABA A que contienen subunidades α2 y/o α3 generalmente tienen mayor actividad ansiolítica . [16] Los efectos anticonvulsivos pueden ser producidos por agonistas que actúan en cualquiera de los subtipos de GABA A , pero la investigación actual en esta área se centra principalmente en producir agonistas α2 - selectivos como anticonvulsivos que carecen de los efectos secundarios de los fármacos más antiguos, como la sedación y la amnesia.

El sitio de unión de las benzodiazepinas es distinto del sitio de unión de los barbitúricos y el GABA en el receptor GABA A , y también produce diferentes efectos en la unión, [17] con las benzodiazepinas aumentando la frecuencia de la apertura del canal de cloruro, mientras que los barbitúricos aumentan la duración de la apertura del canal de cloruro cuando el GABA está unido. [18] Dado que estos son efectos moduladores separados, ambos pueden ocurrir al mismo tiempo, por lo que la combinación de benzodiazepinas con barbitúricos es fuertemente sinérgica y puede ser peligrosa si la dosis no está estrictamente controlada. [19]

Tenga en cuenta también que algunos agonistas de GABA A , como el muscimol y el gaboxadol, se unen al mismo sitio en el complejo del receptor GABA A que el propio GABA y, en consecuencia, producen efectos similares pero no idénticos a los de los moduladores alostéricos positivos como las benzodiazepinas.

Estructura y función

Diagrama esquemático de una proteína receptora GABA A ((α1) 2 (β2) 2 (γ2)) que ilustra las cinco subunidades combinadas que forman la proteína, el cloruro ( Cl−
) poro del canal iónico, los dos sitios de unión activos de GABA en las interfaces α1 y β2 y el sitio de unión alostérico de la benzodiazepina (BZD) [20]
Vista lateral de la estructura electromagnética del receptor GABAA α1β3γ2. El GABA y el anestésico etomidato están coloreados en magenta. Las subunidades tienen diferentes colores. Una subunidad alfa y una beta están ocultas. Los iones de cloruro verdes se ilustran en el poro del canal. [21]

La comprensión estructural del receptor GABA A se basó inicialmente en modelos de homología, obtenidos utilizando estructuras cristalinas de proteínas homólogas como la proteína de unión a la acetilcolina (AChBP) y los receptores nicotínicos de acetilcolina (nACh) como plantillas. [22] [23] [24] La estructura tan buscada de un receptor GABA A finalmente se resolvió, con la divulgación de la estructura cristalina del receptor GABA A homopentamérico β3 humano . [25] Si bien este fue un avance importante, la mayoría de los receptores GABA A son heteroméricos y la estructura no proporcionó ningún detalle del sitio de unión de la benzodiazepina. Esto finalmente se dilucidó en 2018 con la publicación de una estructura crio-EM de alta resolución del receptor α1β1γ2S de rata [15] y el receptor α1β2γ2 humano unido con GABA y la benzodiazepina neutra flumazenil. [26]

Los receptores GABA A son receptores transmembrana pentaméricos que constan de cinco subunidades dispuestas alrededor de un poro central . Cada subunidad comprende cuatro dominios transmembrana con los extremos N y C ubicados extracelularmente. El receptor se encuentra en la membrana de su neurona , generalmente localizado en una sinapsis , postsinápticamente. Sin embargo, algunas isoformas pueden encontrarse extrasinápticamente. [27] Cuando las vesículas de GABA se liberan presinápticamente y activan los receptores GABA en la sinapsis, esto se conoce como inhibición fásica. Sin embargo, el GABA que escapa de la hendidura sináptica puede activar receptores en terminales presinápticas o en sinapsis vecinas en la misma neurona o neuronas adyacentes (un fenómeno denominado "derrame") además de las concentraciones bajas y constantes de GABA en el espacio extracelular que dan como resultado una activación persistente de los receptores GABA A conocida como inhibición tónica. [28]

El ligando GABA es el compuesto endógeno que hace que este receptor se abra; una vez unido al GABA, el receptor proteico cambia de conformación dentro de la membrana, abriendo el poro para permitir el paso de aniones cloruro ( Cl−
) y, en menor medida, iones bicarbonato ( HCO−
3) para pasar a través de su gradiente electroquímico . El sitio de unión al GABA está a unos 80 Å de la parte más estrecha del canal iónico. Estudios computacionales recientes han sugerido un mecanismo alostérico por el cual la unión del GABA conduce a la apertura del canal iónico. [29] Debido a que el potencial de inversión del cloruro en la mayoría de las neuronas maduras es cercano o más negativo que el potencial de membrana en reposo , la activación de los receptores GABA A tiende a estabilizar o hiperpolarizar el potencial en reposo y puede dificultar que los neurotransmisores excitatorios despolaricen la neurona y generen un potencial de acción . Por lo tanto, el efecto neto es típicamente inhibidor, reduciendo la actividad de la neurona, aunque se han observado corrientes despolarizantes en respuesta al GABA en neuronas inmaduras en el desarrollo temprano. Este efecto durante el desarrollo se debe a un Cl modificado.−
gradiente en el que los aniones salen de las células a través de los receptores GABA A , ya que su concentración de cloro intracelular es mayor que la extracelular. [30] Se presume que la diferencia en la concentración de aniones de cloro extracelular se debe a la mayor actividad de los transportadores de cloruro, como NKCC1 , que transporta cloruro a las células que están presentes temprano en el desarrollo, mientras que, por ejemplo, KCC2 transporta cloruro fuera de las células y es el factor dominante en el establecimiento del gradiente de cloruro más tarde en el desarrollo. Estos eventos de despolarización han demostrado ser clave en el desarrollo neuronal. [31] En la neurona madura, el canal GABA A se abre rápidamente y, por lo tanto, contribuye a la parte temprana del potencial postsináptico inhibidor (IPSP). [32] [33] El ligando endógeno que se une al sitio de la benzodiazepina es la inosina . [34]

El control adecuado de la transmisión GABAérgica, dependiente de la actividad y específico del tipo de célula neuronal, es necesario para casi todos los aspectos de la función del SNC. [1]

Se ha propuesto que el sistema GABAérgico se ve alterado en numerosas enfermedades del desarrollo neurológico, incluido el síndrome del cromosoma X frágil, el síndrome de Rett y el síndrome de Dravet, y que es un objetivo potencial crucial para la intervención terapéutica. [35]

Subunidades

Los receptores GABA A son miembros de la superfamilia de canales iónicos regulados por ligando pentaméricos grandes (anteriormente denominados receptores de " bucle Cys "), que son canales iónicos regulados por ligando evolutivamente relacionados y estructuralmente similares, y que también incluyen los receptores nicotínicos de acetilcolina , los receptores de glicina y el receptor 5HT 3 . Existen numerosas isoformas de subunidades para el receptor GABA A , que determinan la afinidad agonista del receptor, la probabilidad de apertura, la conductancia y otras propiedades. [36]

En humanos las unidades son las siguientes:

Hay tres unidades ρ ( GABRR1 , GABRR2 , GABRR3 ); sin embargo, estas no se ensamblan con las unidades GABA A clásicas enumeradas anteriormente, [37] sino que se homooligomerizan para formar receptores GABA A -ρ (anteriormente clasificados como receptores GABA C , pero ahora esta nomenclatura ha quedado obsoleta [38] ).

Matrices combinatorias

Dada la gran cantidad de receptores GABA A , es posible una gran diversidad de subtipos finales de receptores pentaméricos. Los métodos para generar acceso en el laboratorio a un mayor número de posibles combinaciones de subunidades de receptores GABA A a partir de células permiten desentrañar la contribución de subtipos específicos de receptores y su función y papel fisiológicos y patofisiológicos en el SNC y en las enfermedades. [39]

Distribución

Los receptores GABA A son responsables de la mayoría de las actividades fisiológicas del GABA en el sistema nervioso central, y los subtipos de receptores varían significativamente. La composición de las subunidades puede variar ampliamente entre regiones y los subtipos pueden estar asociados con funciones específicas. El requisito mínimo para producir un canal iónico controlado por GABA es la inclusión de una subunidad α y una β. [40] El receptor GABA A más común es un pentámero que comprende dos α, dos β y una γ (α 2 β 2 γ). En las propias neuronas, el tipo de subunidades del receptor GABA A y sus densidades pueden variar entre los cuerpos celulares y las dendritas . [41] Las benzodiazepinas y los barbitúricos amplifican los efectos inhibidores mediados por el receptor GABA A. [42] Los receptores GABA A también se pueden encontrar en otros tejidos, incluidas las células de Leydig , la placenta , las células inmunes , el hígado , las placas de crecimiento óseo y varios otros tejidos endocrinos . La expresión de subunidades varía entre el tejido "normal" y las neoplasias malignas , ya que los receptores GABA A pueden influir en la proliferación celular . [43]

Ligandos

Receptor GABA A y donde se unen varios ligandos.

Se ha descubierto que varios ligandos se unen a varios sitios del complejo receptor GABA A y lo modulan, además del propio GABA. [¿ Cuáles? ] Un ligando puede poseer una o más propiedades de los siguientes tipos. Lamentablemente, la literatura a menudo no distingue estos tipos correctamente.

Tipos

GABA unido a su sitio ortostérico en la interfaz beta-alfa de un receptor GABAA α1β2γ2. Átomos de H ocultos.

Ejemplos

Efectos

Los ligandos que contribuyen a la activación del receptor suelen tener propiedades ansiolíticas , anticonvulsivas , amnésicas , sedantes , hipnóticas , euforizantes y relajantes musculares . Algunos, como el muscimol y los fármacos z, también pueden ser alucinógenos . [ cita requerida ] Los ligandos que disminuyen la activación del receptor suelen tener efectos opuestos, como la ansiogénesis y la convulsión . [ cita requerida ] Algunos de los moduladores alostéricos negativos selectivos de subtipo, como el α 5 IA, se están investigando por sus efectos nootrópicos , así como por los tratamientos para los efectos secundarios no deseados de otros fármacos GABAérgicos. [59] Los avances en farmacología molecular y manipulación genética de genes de ratas han revelado que distintos subtipos del receptor GABA A median ciertas partes del repertorio conductual anestésico. [60]

Nuevos fármacos

Una propiedad útil de los muchos moduladores alostéricos del sitio de las benzodiazepinas es que pueden mostrar una unión selectiva a subconjuntos particulares de receptores que comprenden subunidades específicas. Esto permite determinar qué combinaciones de subunidades del receptor GABA A prevalecen en áreas cerebrales particulares y proporciona una pista sobre qué combinaciones de subunidades pueden ser responsables de los efectos conductuales de los fármacos que actúan en los receptores GABA A . Estos ligandos selectivos pueden tener ventajas farmacológicas en el sentido de que pueden permitir la disociación de los efectos terapéuticos deseados de los efectos secundarios indeseables. [61] Pocos ligandos selectivos de subtipo se han utilizado clínicamente hasta ahora, con la excepción del zolpidem, que es razonablemente selectivo para α 1 , pero se están desarrollando varios compuestos más selectivos, como el fármaco α 3 -selectivo adipiplon . Hay muchos ejemplos de compuestos selectivos de subtipo que se utilizan ampliamente en la investigación científica, incluidos:

El diazepam es un medicamento benzodiazepínico aprobado por la FDA para el tratamiento de trastornos de ansiedad, el alivio a corto plazo de los síntomas de ansiedad, la espasticidad asociada con trastornos de la neurona motora superior, la terapia complementaria para espasmos musculares, el alivio de la ansiedad preoperatoria, el manejo de ciertos pacientes epilépticos refractarios y como complemento en convulsiones recurrentes graves y estado epiléptico. [62]

Reacciones paradójicas

Existen múltiples indicios de que las reacciones paradójicas ante, por ejemplo, benzodiazepinas, barbitúricos, anestésicos inhalatorios , propofol , neuroesteroides y alcohol están asociadas con desviaciones estructurales de los receptores GABA A. La combinación de las cinco subunidades del receptor (ver imágenes arriba) puede alterarse de tal manera que, por ejemplo, la respuesta del receptor al GABA permanece inalterada pero la respuesta a una de las sustancias mencionadas es dramáticamente diferente de la normal.

Se estima que entre un 2 y un 3% de la población general puede sufrir trastornos emocionales graves debido a estas desviaciones de los receptores, y hasta un 20% padece trastornos moderados de este tipo. En general, se supone que las alteraciones de los receptores se deben, al menos en parte, a desviaciones genéticas y también epigenéticas . Hay indicios de que estas últimas pueden estar desencadenadas, entre otros factores, por el estrés social o el agotamiento laboral . [64] [65] [66] [67]

Véase también

Referencias

  1. ^ ab Luscher B, Fuchs T, Kilpatrick CL (mayo de 2011). "Plasticidad de sinapsis inhibitorias mediada por el tráfico de receptores GABAA". Neuron . 70 (3): 385–409. doi :10.1016/j.neuron.2011.03.024. PMC  3093971 . PMID  21555068.
  2. ^ Folkman, Susan. (2011). Manual de Oxford sobre estrés, salud y afrontamiento . Oxford: Oxford University Press. ISBN 978-0-19-537534-3.OCLC 540015689  .
  3. ^ Kaila K, Voipio J (18 de noviembre de 1987). "Caída postsináptica del pH intracelular inducida por la conductancia de bicarbonato activada por GABA". Nature . 330 (6144): 163–5. Bibcode :1987Natur.330..163K. doi :10.1038/330163a0. PMID  3670401. S2CID  4330077.
  4. ^ ab Olsen RW (julio de 2018). "Receptor GABAA: moduladores alostéricos positivos y negativos". Neurofarmacología . 136 (Pt A): 10–22. doi :10.1016/j.neuropharm.2018.01.036. PMC 6027637 . PMID  29407219. 
  5. ^ Kandel ER, Schwartz JH, Jessell TM, Siegelbaum S, Hudspeth AJ, Mack S (eds.). Principios de la neurociencia (quinta edición). McGraw-Hill. ISBN 978-1-283-65624-5.OCLC 919404585  .
  6. ^ Chua HC, Chebib M (2017). "Receptores GABA a y diversidad en su estructura y farmacología". Receptores GABAA y diversidad en su estructura y farmacología . Avances en farmacología. Vol. 79. págs. 1–34. doi :10.1016/bs.apha.2017.03.003. ISBN 978-0-12-810413-2. Número de identificación personal  28528665. Número de identificación personal  41704867.
  7. ^ Santhakumar V, Wallner M, Otis TS (mayo de 2007). "El etanol actúa directamente sobre los subtipos extrasinápticos de los receptores GABAA para aumentar la inhibición tónica". Alcohol . 41 (3): 211–221. doi :10.1016/j.alcohol.2007.04.011. PMC 2040048 . PMID  17591544. 
  8. ^ Johnston GA (1996). "Farmacología del receptor GABAA". Farmacología y terapéutica . 69 (3): 173–198. doi :10.1016/0163-7258(95)02043-8. PMID  8783370.
  9. ^ Evenseth LS, Gabrielsen M, Sylte I (julio de 2020). "El receptor GABAB: estructura, unión de ligandos y desarrollo de fármacos". Moléculas . 25 (13): 3093. doi : 10.3390/molecules25133093 . PMC 7411975 . PMID  32646032. 
  10. ^ Sigel E (agosto de 2002). "Mapeo del sitio de reconocimiento de benzodiazepinas en los receptores GABA(A)". Temas actuales en química medicinal . 2 (8): 833–9. doi :10.2174/1568026023393444. PMID  12171574.
  11. ^ Akabas MH (2004). Estudios de la estructura y función del receptor GABAA: una reexaminación a la luz de las nuevas estructuras del receptor de acetilcolina . Revista internacional de neurobiología. Vol. 62. págs. 1–43. doi :10.1016/S0074-7742(04)62001-0. ISBN 978-0-12-366862-2. Número de identificación personal  15530567.
  12. ^ Derry JM, Dunn SM, Davies M (marzo de 2004). "Identificación de un residuo en la subunidad alfa del receptor de ácido gamma-aminobutírico tipo A que afecta de manera diferencial la unión a sitios de benzodiazepinas sensibles e insensibles al diazepam". Journal of Neurochemistry . 88 (6): 1431–8. doi :10.1046/j.1471-4159.2003.02264.x. PMID  15009644. S2CID  83817337.
  13. ^ Barnard EA, Skolnick P, Olsen RW, Mohler H, Sieghart W, Biggio G, Braestrup C, Bateson AN, Langer SZ (junio de 1998). "Unión Internacional de Farmacología. XV. Subtipos de receptores de ácido gamma-aminobutírico A: clasificación en función de la estructura de la subunidad y la función del receptor". Pharmacological Reviews . 50 (2): 291–313. PMID  9647870.
  14. ^ Gidal B, Detyniecki K (septiembre de 2022). "Terapias de rescate para los brotes de convulsiones: farmacología y objetivo de los tratamientos". Epilepsia . 63 (Supl 1): S34–S44. doi :10.1111/epi.17341. PMC 9543841 . PMID  35999174. 
  15. ^ ab Phulera S, Zhu H, Yu J, Claxton DP, Yoder N, Yoshioka C, Gouaux E (julio de 2018). "Estructura crio-EM del receptor GABAA triheteromérico α1β1γ2S sensible a las benzodiazepinas en complejo con GABA". eLife . 7 : e39383. doi : 10.7554/eLife.39383 . PMC 6086659 . PMID  30044221. 
  16. ^ Atack JR (agosto de 2003). "Compuestos ansioselectivos que actúan en el sitio de unión de las benzodiazepinas al receptor GABA(A)". Current Drug Targets. Trastornos neurológicos y del sistema nervioso central . 2 (4): 213–232. doi :10.2174/1568007033482841. PMID  12871032.
  17. ^ Hanson SM, Czajkowski C (marzo de 2008). "Mecanismos estructurales subyacentes a la modulación del receptor GABA(A) por benzodiazepinas". The Journal of Neuroscience . 28 (13): 3490–9. doi :10.1523/JNEUROSCI.5727-07.2008. PMC 2410040 . PMID  18367615. 
  18. ^ Twyman RE, Rogers CJ, Macdonald RL (marzo de 1989). "Regulación diferencial de los canales del receptor del ácido gamma-aminobutírico por diazepam y fenobarbital". Anales de neurología . 25 (3): 213–220. doi :10.1002/ana.410250302. hdl : 2027.42/50330 . PMID  2471436. S2CID  72023197.
  19. ^ Hanson SM, Czajkowski C (marzo de 2008). "Mecanismos estructurales subyacentes a la modulación del receptor GABA(A) por benzodiazepinas". J Neurosci . 28 (13): 3490–9. doi :10.1523/JNEUROSCI.5727-07.2008. PMC 2410040 . PMID  18367615. 
  20. ^ Richter L, de Graaf C, Sieghart W, Varagic Z, Mörzinger M, de Esch IJ, Ecker GF, Ernst M (marzo de 2012). "Los modelos de receptor GABAA unido a diazepam identifican nuevos ligandos en el sitio de unión de benzodiazepinas". Biología Química de la Naturaleza . 8 (5): 455–464. doi :10.1038/nchembio.917. PMC 3368153 . PMID  22446838. 
  21. ^ Kim JJ, Gharpure A, Teng J, Zhuang Y, Howard RJ, Zhu S, et al. (septiembre de 2020). "Mecanismos estructurales compartidos de anestésicos generales y benzodiazepinas". Nature . 585 (7824): 303–308. doi :10.1038/s41586-020-2654-5. PMC 7486282 . PMID  32879488. 
  22. ^ Ernst M, Bruckner S, Boresch S, Sieghart W (noviembre de 2005). "Modelos comparativos de los dominios extracelular y transmembrana del receptor GABAA: información importante sobre farmacología y función" (PDF) . Farmacología molecular . 68 (5): 1291–1300. doi :10.1124/mol.105.015982. PMID  16103045. S2CID  15678338. Archivado desde el original (PDF) el 2019-03-03.
  23. ^ Vijayan RS, Trivedi N, Roy SN, Bera I, Manoharan P, Payghan PV, Bhattacharyya D, Ghoshal N (noviembre de 2012). "Modelado de las conformaciones de estado cerrado y abierto del canal iónico GABA(A): perspectivas estructurales plausibles para la activación de canales". Journal of Chemical Information and Modeling . 52 (11): 2958–2969. doi :10.1021/ci300189a. PMID  23116339.
  24. ^ Mokrab Y, Bavro V, Mizuguchi K, Todorov NP, Martin IL, Dunn SM, Chan SL, Chau PL (noviembre de 2007). "Explorando el reconocimiento de ligandos y el flujo de iones en modelos comparativos del receptor GABA tipo A humano". Journal of Molecular Graphics and Modelling . 26 (4): 760–774. doi :10.1016/j.jmgm.2007.04.012. PMID  17544304.
  25. ^ Miller PS, Aricescu AR (agosto de 2014). "Estructura cristalina de un receptor GABAA humano". Nature . 512 (7514): 270–275. Bibcode :2014Natur.512..270M. doi :10.1038/nature13293. PMC 4167603 . PMID  24909990. 
  26. ^ Zhu S, Noviello CM, Teng J, Walsh RM, Kim JJ, Hibbs RE (julio de 2018). "Estructura de un receptor GABAA sináptico humano". Nature . 559 (7712): 67–72. Bibcode :2018Natur.559...67Z. doi :10.1038/s41586-018-0255-3. PMC 6220708 . PMID  29950725. 
  27. ^ Wei W, Zhang N, Peng Z, Houser CR, Mody I (noviembre de 2003). "Localización perisináptica de los receptores GABA(A) que contienen la subunidad delta y su activación por el derrame de GABA en el giro dentado del ratón". The Journal of Neuroscience . 23 (33): 10650–61. doi :10.1523/JNEUROSCI.23-33-10650.2003. PMC 6740905 . PMID  14627650. 
  28. ^ Farrant M, Nusser Z (marzo de 2005). "Variaciones sobre un tema inhibidor: activación fásica y tónica de los receptores GABA(A)". Nature Reviews. Neuroscience . 6 (3): 215–29. doi :10.1038/nrn1625. PMID  15738957. S2CID  18552767.
  29. ^ Várnai C, Irwin BW, Payne MC, Csányi G, Chau PL (julio de 2020). "Movimientos funcionales del receptor GABA tipo A". Química física Química Física . 22 (28): 16023–16031. Bibcode :2020PCCP...2216023V. doi : 10.1039/D0CP01128B . PMID  32633279.
  30. ^ Ben-Ari Y, Cherubini E, Corradetti R, Gaiarsa JL (septiembre de 1989). "Potenciales sinápticos gigantes en neuronas del hipocampo CA3 de rata inmadura". La Revista de Fisiología . 416 : 303–325. doi : 10.1113/jphysiol.1989.sp017762. PMC 1189216 . PMID  2575165. 
  31. ^ Spitzer NC (marzo de 2010). "Cómo el GABA genera despolarización". The Journal of Physiology . 588 (Pt 5): 757–758. doi :10.1113/jphysiol.2009.183574. PMC 2834934 . PMID  20194137. 
  32. ^ 16. GABA y glicina 1999
  33. ^ Chen K, Li HZ, Ye N, Zhang J, Wang JJ (octubre de 2005). "El papel de los receptores GABAB en la inhibición inducida por GABA y baclofeno de las neuronas del núcleo interpuesto cerebeloso de ratas adultas in vitro". Boletín de investigación cerebral . 67 (4): 310–318. doi :10.1016/j.brainresbull.2005.07.004. PMID  16182939. S2CID  6433030.
  34. ^ Yarom M, Tang XW, Wu E, Carlson RG, Vander Velde D, Lee X, Wu J (1 de agosto de 2016). "Identificación de la inosina como modulador endógeno del sitio de unión de las benzodiazepinas de los receptores GABAA". Journal of Biomedical Science . 5 (4): 274–280. doi :10.1007/bf02255859. PMID  9691220.
  35. ^ Braat S, Kooy RF (junio de 2015). "El receptor GABAA como diana terapéutica para los trastornos del desarrollo neurológico". Neuron . 86 (5): 1119–30. doi :10.1016/j.neuron.2015.03.042. PMID  26050032.
  36. ^ Cossart R, Bernard C, Ben-Ari Y (febrero de 2005). "Múltiples facetas de las neuronas y sinapsis GABAérgicas: múltiples destinos de la señalización GABA en las epilepsias". Tendencias en neurociencias . 28 (2): 108–115. doi :10.1016/j.tins.2004.11.011. PMID  15667934. S2CID  1424286.
  37. ^ Enz R, Cutting GR (mayo de 1998). "Composición molecular de los receptores GABAC". Vision Research . 38 (10): 1431–1441. doi :10.1016/S0042-6989(97)00277-0. PMID  9667009. S2CID  14457042.
  38. ^ Olsen RW, Sieghart W (enero de 2009). "Receptores GABA A: los subtipos proporcionan diversidad de funciones y farmacología". Neurofarmacología . 56 (1): 141–148. doi :10.1016/j.neuropharm.2008.07.045. PMC 3525320 . PMID  18760291. 
  39. ^ Shekdar K, Langer J, Venkatachalan S, Schmid L, Anobile J, Shah P, et al. (marzo de 2021). "Método de ingeniería celular utilizando sondas de señalización de oligonucleótidos fluorogénicos y citometría de flujo". Biotechnology Letters . 43 (5): 949–958. doi :10.1007/s10529-021-03101-5. PMC 7937778 . PMID  33683511. 
  40. ^ Connolly CN, Krishek BJ, McDonald BJ, Smart TG, Moss SJ (enero de 1996). "Ensamblaje y expresión en la superficie celular de receptores de tipo A de ácido gamma-aminobutírico heteroméricos y homoméricos". The Journal of Biological Chemistry . 271 (1): 89–96. doi : 10.1074/jbc.271.1.89 . PMID  8550630.
  41. ^ Lorenzo LE, Russier M, Barbe A, Fritschy JM, Bras H (septiembre de 2007). "Organización diferencial de los receptores de ácido gamma-aminobutírico tipo A y de glicina en los compartimentos somáticos y dendríticos de las motoneuronas abducens de rata". The Journal of Comparative Neurology . 504 (2): 112–126. doi :10.1002/cne.21442. PMID  17626281. S2CID  26123520.
  42. ^ Macdonald RL, Kelly KM (1995). "Mecanismos de acción de los fármacos antiepilépticos". Epilepsia . 36 (Supl 2): ​​S2–12. doi :10.1111/j.1528-1157.1995.tb05996.x. hdl : 2027.42/66291 . PMID  8784210.
  43. ^ Hoeve, AL ten (2012). Receptores GABA y sistema inmunológico (PDF) (Tesis). Universidad de Utrecht. hdl :20.500.12932/10140.
  44. ^ Mortensen M, Patel B, Smart TG (enero de 2011). "Potencia de GABA en los receptores GABA(A) encontrados en zonas sinápticas y extrasinápticas". Frontiers in Cellular Neuroscience . 6 : 1. doi : 10.3389/fncel.2012.00001 . PMC 3262152 . PMID  22319471. 
  45. ^ Haseneder R, Rammes G, Zieglgänsberger W, Kochs E, Hapfelmeier G (septiembre de 2002). "Activación del receptor GABA(A) y bloqueo del canal abierto por anestésicos volátiles: ¿un nuevo principio de modulación del receptor?". Revista Europea de Farmacología . 451 (1): 43–50. doi :10.1016/S0014-2999(02)02194-5. PMID  12223227.
  46. ^ ab Mori M, Gähwiler BH, Gerber U (febrero de 2002). "Beta-alanina y taurina como agonistas endógenos en los receptores de glicina en el hipocampo de ratas in vitro". The Journal of Physiology . 539 (Pt 1): 191–200. doi :10.1113/jphysiol.2001.013147. PMC 2290126 . PMID  11850512. 
  47. ^ ab Horikoshi T, Asanuma A, Yanagisawa K, Anzai K, Goto S (septiembre de 1988). "La taurina y la beta-alanina actúan sobre los receptores de GABA y glicina en ovocitos de Xenopus inyectados con ARN mensajero de cerebro de ratón". Brain Research . 464 (2): 97–105. doi :10.1016/0169-328x(88)90002-2. PMID  2464409.
  48. ^ Dn, Stephens; Hh, Schneider; W, Kehr; Js, Andrews; Kj, Rettig; L, Turski; R, Schmiechen; Jd, Turner; Lh, Jensen; En, Petersen (abril de 1990). "Abecarnil, una beta-carbolina ansioselectiva y metabólicamente estable que actúa en los receptores de benzodiazepina". Revista de farmacología y terapéutica experimental . 253 (1): 334–343. ISSN  0022-3565. PMID  1970361.
  49. ^ Maleeva, Galyna; Nin-Hill, Alba; Wirth, Ulrike; Rustler, Karin; Ranucci, Matteo; Opar, Ekin; Rovira, Carme; Bregestovski, Piotr; Zeilhofer, Hanns Ulrich; König, Burkhard; Alfonso-Prieto, Mercedes; Gorostiza, Pau (9 de octubre de 2024). "Agonista-potenciador activado por luz de los receptores GABA A para la neuroinhibición reversible en ratones de tipo salvaje". Revista de la Sociedad Química Americana . doi :10.1021/jacs.4c08446. ISSN  0002-7863. PMID  39383450.
  50. ^ Hunter, A (2006). "La kava (Piper methysticum) vuelve a circular". Centro Australiano de Medicina Complementaria . 25 (7): 529.
  51. ^ (a) Herd MB, Belelli D, Lambert JJ (octubre de 2007). "Modulación neuroesteroides de los receptores GABA(A) sinápticos y extrasinápticos". Farmacología y terapéutica . 116 (1): 20–34. arXiv : 1607.02870 . doi :10.1016/j.pharmthera.2007.03.007. PMID  17531325.
    (b) Hosie AM, Wilkins ME, da Silva HM, Smart TG (noviembre de 2006). "Los neuroesteroides endógenos regulan los receptores GABAA a través de dos sitios transmembrana discretos". Nature . 444 (7118): 486–9. Bibcode :2006Natur.444..486H. doi :10.1038/nature05324. PMID  17108970. S2CID  4382394.
    (c) Agís-Balboa RC, Pinna G, Zhubi A, Maloku E, Veldic M, Costa E, Guidotti A (septiembre de 2006). "Caracterización de neuronas cerebrales que expresan enzimas que median la biosíntesis de neuroesteroides". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 103 (39): 14602–7. Bibcode :2006PNAS..10314602A. doi : 10.1073/pnas.0606544103 . PMC 1600006 . PMID  16984997. 
    (d) Akk G, Shu HJ, Wang C, Steinbach JH, Zorumski CF, Covey DF, Mennerick S (diciembre de 2005). "Acceso de neurosteroides al receptor GABAA". La Revista de Neurociencia . 25 (50): 11605–13. doi :10.1523/JNEUROSCI.4173-05.2005. PMC 6726021 . PMID  16354918. 
    (e) Belelli D, Lambert JJ (julio de 2005). "Neurosteroides: reguladores endógenos del receptor GABA(A)". Nature Reviews. Neuroscience . 6 (7): 565–575. doi :10.1038/nrn1703. PMID  15959466. S2CID  12596378.
    (f) Pinna G, Costa E, Guidotti A (junio de 2006). "La fluoxetina y la norfluoxetina aumentan de forma estereoespecífica y selectiva el contenido de neuroesteroides cerebrales en dosis que son inactivas en la recaptación de 5-HT". Psicofarmacología . 186 (3): 362–372. doi :10.1007/s00213-005-0213-2. PMID  16432684. S2CID  7799814.
    (g) Dubrovsky BO (febrero de 2005). "Esteroides, esteroides neuroactivos y neuroesteroides en psicopatología". Progreso en neuropsicofarmacología y psiquiatría biológica . 29 (2): 169–192. doi :10.1016/j.pnpbp.2004.11.001. PMID  15694225. S2CID  36197603.
    (h) Mellon SH, Griffin LD (2002). "Neurosteroides: bioquímica y significado clínico". Tendencias en endocrinología y metabolismo . 13 (1): 35–43. doi :10.1016/S1043-2760(01)00503-3. PMID  11750861. S2CID  11605131.
    (i) Puia G, Santi MR, Vicini S, Pritchett DB, Purdy RH, Paul SM, Seeburg PH, Costa E (mayo de 1990). "Los neuroesteroides actúan sobre los receptores GABAA humanos recombinantes". Neuron . 4 (5): 759–765. doi :10.1016/0896-6273(90)90202-Q. PMID  2160838. S2CID  12626366.
    (j) Majewska MD, Harrison NL, Schwartz RD, Barker JL, Paul SM (mayo de 1986). "Los metabolitos de las hormonas esteroides son moduladores similares a los barbitúricos del receptor GABA". Science . 232 (4753): 1004–7. Bibcode :1986Sci...232.1004D. doi :10.1126/science.2422758. PMID  2422758.
    (k) Reddy DS, Rogawski MA (2012). "Neurosteroides: reguladores endógenos de la susceptibilidad a las convulsiones y su papel en el tratamiento de la epilepsia". En Noebels JL, Avoli M, Rogawski MA, et al. (eds.). Jasper's Basic Mechanisms of the Epilepsies [Internet] (4.ª ed.). Centro Nacional de Información Biotecnológica (EE. UU.). PMID  22787590. NBK98218.
  52. ^ Toraskar M, Singh PR, Neve S (2010). "ESTUDIO DE AGONISTAS GABAÉRGICOS" (PDF) . Deccan Journal of Pharmacology . 1 (2): 56–69. Archivado desde el original (PDF) el 2013-10-16 . Consultado el 2013-02-12 .
  53. ^ Fisher JL (enero de 2009). "El anticonvulsivo estiripentol actúa directamente sobre el receptor GABA(A) como modulador alostérico positivo". Neurofarmacología . 56 (1): 190–7. doi :10.1016/j.neuropharm.2008.06.004. PMC 2665930 . PMID  18585399. 
  54. ^ Boldyreva AA (octubre de 2005). "El lantano potencia las corrientes activadas por GABA en las neuronas piramidales de rata del campo hipocampal CA1". Boletín de biología experimental y medicina . 140 (4): 403–5. doi :10.1007/s10517-005-0503-z. PMID  16671565. S2CID  13179025.
  55. ^ He Y, Benz A, Fu T, Wang M, Covey DF, Zorumski CF, Mennerick S (febrero de 2002). "El agente neuroprotector riluzol potencia la función del receptor GABA(A) postsináptico". Neurofarmacología . 42 (2): 199–209. doi :10.1016/s0028-3908(01)00175-7. PMID  11804616. S2CID  24194421.
  56. ^ Lau, BK; Karim, S.; Goodchild, AK; Vaughan, CW; Drew, GM (2014). "El mentol mejora las corrientes fásicas y tónicas mediadas por el receptor GABAA en las neuronas grises periacueductales del mesencéfalo". British Journal of Pharmacology . 171 (11): 2803–13. doi :10.1111/bph.12602. PMC 4243856 . PMID  24460753. 
  57. ^ Hosie AM, Dunne EL, Harvey RJ, Smart TG (abril de 2003). "Inhibición de los receptores GABA(A) mediada por zinc: los sitios de unión discretos subyacen a la especificidad del subtipo". Nature Neuroscience . 6 (4): 362–9. doi :10.1038/nn1030. PMID  12640458. S2CID  24096465.
  58. ^ Campbell EL, Chebib M, Johnston GA (octubre de 2004). "Los flavonoides dietéticos apigenina y (-)-galato de epigalocatequina mejoran la modulación positiva por diazepam de la activación por GABA de los receptores GABA(A) recombinantes". Farmacología bioquímica . Seis décadas de GABA. 68 (8): 1631–8. doi :10.1016/j.bcp.2004.07.022. PMID  15451406.
  59. ^ Dawson GR, Maubach KA, Collinson N, Cobain M, Everitt BJ, MacLeod AM, Choudhury HI, McDonald LM, Pillai G, Rycroft W, Smith AJ, Sternfeld F, Tattersall FD, Wafford KA, Reynolds DS, Seabrook GR, Atack JR (marzo de 2006). "Un agonista inverso selectivo para los receptores GABAA que contienen la subunidad alfa 5 mejora la cognición" (PDF) . The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics . 316 (3): 1335–45. doi :10.1124/jpet.105.092320. PMID  16326923. S2CID  6410599. Archivado desde el original (PDF) el 20 de febrero de 2019.
  60. ^ Weir CJ, Mitchell SJ, Lambert JJ (diciembre de 2017). "Papel de los subtipos de receptores GABAA en los efectos conductuales de los anestésicos generales intravenosos". H. J. Anaesth . 119 (suplemento_1): i167 – i175. doi :10.1093/bja/aex369. PMID  29161398.
  61. ^ Da Settimo F, Taliani S, Trincavelli ML, Montali M, Martini C (2007). "Subtipos de receptores GABA A/Bz como objetivos para fármacos selectivos". Química medicinal actual . 14 (25): 2680–2701. doi :10.2174/092986707782023190. PMID  17979718.
  62. ^ Sieghart W, Ramerstorfer J, Sarto-Jackson I, Varagic Z, Ernst M (mayo de 2012). "Una nueva farmacología del receptor GABA(A): fármacos que interactúan con la interfaz α(+) β(-)". Br J Pharmacol . 166 (2): 476–85. doi :10.1111/j.1476-5381.2011.01779.x. PMC 3417481 . PMID  22074382. 
  63. ^ Lager E, Nilsson J, Østergaard Nielsen E, Nielsen M, Liljefors T, Sterner O (julio de 2008). "Afinidad de 4-quinolonas sustituidas con 3-acilo en el sitio de las benzodiazepinas de los receptores GABA (A)". Química bioorgánica y medicinal . 16 (14): 6936–48. doi :10.1016/j.bmc.2008.05.049. PMID  18541432.
  64. ^ Robin C, Trieger N (2002). "Reacciones paradójicas a las benzodiazepinas en la sedación intravenosa: informe de dos casos y revisión de la literatura". Anesthesia Progress . 49 (4): 128–32. PMC 2007411 . PMID  12779114. 
  65. ^ Paton C (2002). "Benzodiazepinas y desinhibición: una revisión" (PDF) . Boletín Psiquiátrico . 26 (12). Colegio Real de Psiquiatras: 460–2. doi : 10.1192/pb.26.12.460 .
  66. ^ Bäckström T, Bixo M, Johansson M, Nyberg S, Ossewaarde L, Ragagnin G, et al. (febrero de 2014). "Alopregnanolona y trastornos del estado de ánimo". Progress in Neurobiology . 113 : 88–94. doi :10.1016/j.pneurobio.2013.07.005. PMID  23978486. S2CID  207407084.
  67. ^ Brown EN, Lydic R, Schiff ND (diciembre de 2010). Schwartz RS (ed.). "Anestesia general, sueño y coma". The New England Journal of Medicine . 363 (27): 2638–50. doi :10.1056/NEJMra0808281. PMC 3162622 . PMID  21190458. 

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