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Canal iónico

Diagrama esquemático de un canal iónico. 1 - dominios del canal (normalmente cuatro por canal), 2 - vestíbulo externo, 3 - filtro de selectividad , 4 - diámetro del filtro de selectividad, 5 - sitio de fosforilación , 6 - membrana celular .

Los canales iónicos son proteínas de membrana que forman poros y permiten que los iones pasen a través de ellos. Sus funciones incluyen establecer un potencial de membrana en reposo , [1] dar forma a los potenciales de acción y otras señales eléctricas al regular el flujo de iones a través de la membrana celular , controlar el flujo de iones a través de las células secretoras y epiteliales y regular el volumen celular . Los canales iónicos están presentes en las membranas de todas las células. [2] [3] Los canales iónicos son una de las dos clases de proteínas ionofóricas , la otra son los transportadores de iones . [4]

El estudio de los canales iónicos a menudo implica biofísica , electrofisiología y farmacología , y se utilizan técnicas como la fijación de voltaje , la fijación de parche , la inmunohistoquímica , la cristalografía de rayos X , la fluoroscopia y la RT-PCR . Su clasificación como moléculas se conoce como canalómica .

Características básicas

Estructura del canal de potasio KcsA (PDB: 1K4C). Los dos planos grises indican los límites de hidrocarburos de la bicapa lipídica y se calcularon con el algoritmo ANVIL. [5]

Hay dos características distintivas de los canales iónicos que los diferencian de otros tipos de proteínas transportadoras de iones: [4]

  1. La velocidad de transporte de iones a través del canal es muy alta (a menudo 106 iones por segundo o más).
  2. Los iones pasan a través de canales a favor de su gradiente electroquímico , que es una función de la concentración de iones y del potencial de membrana, "cuesta abajo", sin el aporte (o ayuda) de energía metabólica (por ejemplo, ATP , mecanismos de cotransporte o mecanismos de transporte activo ).

Los canales iónicos se encuentran dentro de la membrana de todas las células excitables, [3] y de muchos orgánulos intracelulares . A menudo se describen como túneles estrechos llenos de agua que permiten el paso solo de iones de un cierto tamaño y/o carga. Esta característica se llama permeabilidad selectiva . El poro del canal arquetípico tiene solo uno o dos átomos de ancho en su punto más estrecho y es selectivo para especies específicas de iones, como sodio o potasio . Sin embargo, algunos canales pueden ser permeables al paso de más de un tipo de ion, que normalmente comparten una carga común: positiva ( cationes ) o negativa ( aniones ). Los iones a menudo se mueven a través de los segmentos del poro del canal en una sola fila casi tan rápido como los iones se mueven a través de la solución libre. En muchos canales iónicos, el paso a través del poro está gobernado por una "puerta", que puede abrirse o cerrarse en respuesta a señales químicas o eléctricas, temperatura o fuerza mecánica. [ cita requerida ]

Los canales iónicos son proteínas integrales de membrana , típicamente formadas como ensamblajes de varias proteínas individuales. Estos ensamblajes de " subunidades múltiples " generalmente implican una disposición circular de proteínas idénticas u homólogas empaquetadas estrechamente alrededor de un poro lleno de agua a través del plano de la membrana o bicapa lipídica . [6] [7] Para la mayoría de los canales iónicos dependientes de voltaje , la(s) subunidad(es) formadora(s) de poros se denominan subunidad α, mientras que las subunidades auxiliares se denotan β, γ, etc.

Papel biológico

Debido a que los canales subyacen al impulso nervioso y debido a que los canales "activados por transmisores" median la conducción a través de las sinapsis , los canales son componentes especialmente destacados del sistema nervioso . De hecho, numerosas toxinas que los organismos han desarrollado para apagar los sistemas nerviosos de los depredadores y las presas (por ejemplo, los venenos producidos por arañas, escorpiones, serpientes, peces, abejas, caracoles marinos y otros) funcionan modulando la conductancia y/o la cinética de los canales iónicos. Además, los canales iónicos son componentes clave en una amplia variedad de procesos biológicos que implican cambios rápidos en las células, como la contracción cardíaca , esquelética y del músculo liso , el transporte epitelial de nutrientes e iones, la activación de las células T y la liberación de insulina de las células beta pancreáticas . En la búsqueda de nuevos fármacos, los canales iónicos son un objetivo frecuente. [8] [9] [10]

Diversidad

Hay más de 300 tipos de canales iónicos solo en las células del oído interno. [11] Los canales iónicos se pueden clasificar por la naturaleza de sus compuertas , las especies de iones que pasan a través de esas compuertas, la cantidad de compuertas (poros) y la localización de las proteínas. [12]

Una mayor heterogeneidad de los canales iónicos surge cuando los canales con diferentes subunidades constitutivas dan lugar a un tipo específico de corriente. [13] La ausencia o mutación de uno o más de los tipos de subunidades de canal que contribuyen puede provocar la pérdida de función y, potencialmente, ser la base de enfermedades neurológicas. [ cita requerida ]

Clasificación por puertas

Los canales iónicos se pueden clasificar según su mecanismo de apertura y cierre. Por ejemplo, los canales iónicos regulados por voltaje se abren o cierran según el gradiente de voltaje a través de la membrana plasmática, mientras que los canales iónicos regulados por ligando se abren o cierran según la unión de los ligandos al canal. [14]

Activado por voltaje

Los canales iónicos dependientes del voltaje se abren y se cierran en respuesta al potencial de membrana .

Activado por ligando (neurotransmisor)

También conocidos como receptores ionotrópicos , este grupo de canales se abre en respuesta a moléculas de ligando específicas que se unen al dominio extracelular de la proteína receptora. [15] La unión del ligando provoca un cambio conformacional en la estructura de la proteína del canal que, en última instancia, conduce a la apertura de la compuerta del canal y al posterior flujo de iones a través de la membrana plasmática. Los ejemplos de dichos canales incluyen los receptores nicotínicos de acetilcolina permeables a cationes , los receptores ionotrópicos regulados por glutamato , los canales iónicos sensibles al ácido (ASIC), [16] los receptores P2X regulados por ATP y el receptor GABA A regulado por ácido γ-aminobutírico permeable a aniones .

Los canales iónicos activados por segundos mensajeros también pueden clasificarse en este grupo, aunque los ligandos y los segundos mensajeros se distinguen entre sí. [ cita requerida ]

Activado por lípidos

Este grupo de canales se abre en respuesta a la unión de moléculas lipídicas específicas al dominio transmembrana del canal, típicamente cerca de la capa interna de la membrana plasmática. [17] El fosfatidilinositol 4,5-bisfosfato ( PIP 2 ) y el ácido fosfatídico ( PA ) son los lípidos mejor caracterizados para controlar estos canales. [18] [19] [20] Muchos de los canales de potasio de fuga están controlados por lípidos, incluidos los canales de potasio rectificadores de entrada y dos canales de potasio de dominio de poro TREK-1 y TRAAK. La familia de canales de potasio KCNQ está controlada por PIP 2. [21] El canal de potasio activado por voltaje (Kv) está regulado por PA. Su punto medio de activación se desplaza +50 mV tras la hidrólisis de PA, cerca de los potenciales de membrana en reposo. [22] Esto sugiere que Kv podría abrirse por hidrólisis de lípidos independientemente del voltaje y puede calificar este canal como un canal dual controlado por lípidos y voltaje.

Otras puertas

La activación y la inactivación también incluyen la activación e inactivación por segundos mensajeros desde el interior de la membrana celular , en lugar de desde el exterior de la célula, como en el caso de los ligandos.

Clasificación por tipo de iones

Clasificación por localización celular

Los canales iónicos también se clasifican según su localización subcelular. La membrana plasmática representa alrededor del 2% de la membrana total de la célula, mientras que los orgánulos intracelulares contienen el 98% de la membrana de la célula. Los principales compartimentos intracelulares son el retículo endoplasmático , el aparato de Golgi y las mitocondrias . Según su localización, los canales iónicos se clasifican en:

Otras clasificaciones

Algunos canales iónicos se clasifican según la duración de su respuesta a los estímulos:

Estructura detallada

Los canales difieren en cuanto al ion que dejan pasar (por ejemplo, Na + , K + , Cl− ) , las formas en que pueden regularse, el número de subunidades de las que están compuestos y otros aspectos de la estructura. [32] Los canales que pertenecen a la clase más grande, que incluye los canales dependientes del voltaje que subyacen al impulso nervioso, constan de cuatro o, a veces, cinco [33] subunidades con seis hélices transmembrana cada una. Al activarse, estas hélices se mueven y abren el poro. Dos de estas seis hélices están separadas por un bucle que recubre el poro y es el determinante principal de la selectividad iónica y la conductancia en esta clase de canal y algunas otras. [ cita requerida ]

La existencia y el mecanismo de la selectividad iónica fueron postulados por primera vez a finales de los años 1960 por Bertil Hille y Clay Armstrong . [34] [35] [36] [37] [38] La idea de la selectividad iónica para los canales de potasio era que los oxígenos carbonílicos de las cadenas principales de las proteínas del "filtro de selectividad" (nombrado por Bertil Hille ) podían reemplazar eficientemente las moléculas de agua que normalmente protegen a los iones de potasio, pero que los iones de sodio eran más pequeños y no se pueden deshidratar completamente para permitir tal protección, y por lo tanto no podían pasar a través de ellos. Este mecanismo se confirmó finalmente cuando se dilucidó la primera estructura de un canal iónico. Un canal de potasio bacteriano KcsA, que consta solo del filtro de selectividad, el bucle "P" y dos hélices transmembrana, se utilizó como modelo para estudiar la permeabilidad y la selectividad de los canales iónicos en el laboratorio de Mackinnon. La determinación de la estructura molecular de KcsA por Roderick MacKinnon mediante cristalografía de rayos X ganó una parte del Premio Nobel de Química de 2003. [39]

Debido a su pequeño tamaño y a la dificultad de cristalizar proteínas integrales de membrana para su análisis con rayos X, sólo muy recientemente los científicos han podido examinar directamente el "aspecto" de los canales. En particular, en los casos en los que la cristalografía requirió retirar los canales de sus membranas con detergente, muchos investigadores consideran que las imágenes que se han obtenido son provisionales. Un ejemplo es la tan esperada estructura cristalina de un canal de potasio dependiente de voltaje, que se informó en mayo de 2003. [40] [41] Una ambigüedad inevitable sobre estas estructuras se relaciona con la fuerte evidencia de que los canales cambian de conformación a medida que operan (se abren y se cierran, por ejemplo), de modo que la estructura en el cristal podría representar cualquiera de estos estados operativos. La mayor parte de lo que los investigadores han deducido sobre el funcionamiento de los canales hasta ahora lo han establecido mediante electrofisiología , bioquímica , comparación de secuencias genéticas y mutagénesis .

Los canales pueden tener desde un solo dominio transmembrana (canales de K, receptores P2X, canales de Na) hasta varios dominios transmembrana que atraviesan la membrana plasmática para formar poros. El poro puede determinar la selectividad del canal. La compuerta puede formarse dentro o fuera de la región del poro.

Farmacología

Las sustancias químicas pueden modular la actividad de los canales iónicos, por ejemplo bloqueándolos o activándolos.

Bloqueadores de canales iónicos

Existen diversos bloqueadores de los canales iónicos (moléculas inorgánicas y orgánicas) que pueden modular la actividad y la conductancia de los canales iónicos. Algunos bloqueadores de uso común son:

Activadores de canales iónicos

Se sabe que varios compuestos promueven la apertura o activación de canales iónicos específicos. Estos se clasifican según el canal sobre el que actúan:

Enfermedades

Existen diversos trastornos que alteran el funcionamiento normal de los canales iónicos y tienen consecuencias desastrosas para el organismo. Los trastornos genéticos y autoinmunes de los canales iónicos y sus modificadores se conocen como canalopatías . Consulte la categoría:Canalopatías para obtener una lista completa.

Historia

Las propiedades fundamentales de las corrientes mediadas por canales iónicos fueron analizadas por los biofísicos británicos Alan Hodgkin y Andrew Huxley como parte de su investigación ganadora del Premio Nobel sobre el potencial de acción , publicada en 1952. Se basaron en el trabajo de otros fisiólogos, como la investigación de Cole y Baker sobre poros de membrana dependientes de voltaje de 1941. [44] [45] La existencia de canales iónicos fue confirmada en la década de 1970 por Bernard Katz y Ricardo Miledi utilizando análisis de ruido [ cita requerida ] . Luego se demostró más directamente con una técnica de registro eléctrico conocida como " patch clamp ", que condujo a un Premio Nobel a Erwin Neher y Bert Sakmann , los inventores de la técnica. Cientos, si no miles, de investigadores continúan buscando una comprensión más detallada de cómo funcionan estas proteínas. En los últimos años, el desarrollo de dispositivos de patch clamp automatizados ayudó a aumentar significativamente el rendimiento en el cribado de canales iónicos.

El Premio Nobel de Química de 2003 fue otorgado a Roderick MacKinnon por sus estudios sobre las propiedades fisicoquímicas de la estructura y función de los canales iónicos, incluidos los estudios de la estructura cristalográfica de rayos X.

Cultura

Nacimiento de una idea (2007) de Julian Voss-Andreae . La escultura fue encargada por Roderick MacKinnon basándose en las coordenadas atómicas de la molécula que fueron determinadas por el grupo de MacKinnon en 2001.

Roderick MacKinnon encargó Birth of an Idea , una escultura de 1,5 m (5 pies) de altura basada en el canal de potasio KcsA . [46] La obra de arte contiene un objeto de alambre que representa el interior del canal con un objeto de vidrio soplado que representa la cavidad principal de la estructura del canal.

Véase también

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  45. ^ Cole KS, Baker RF (julio de 1941). "Impedancia longitudinal del axón gigante del calamar". The Journal of General Physiology . 24 (6). The Rockefeller University Press: 771–88. doi :10.1085/jgp.24.6.771. PMC 2238007 . PMID  19873252. Describe lo que sucede cuando se colocan electrodos en el axón de un calamar gigante y se pasa una corriente alterna, y luego se observa que a veces el voltaje aumenta con el tiempo y a veces disminuye. La reactancia inductiva es una propiedad del axón y requiere que contenga una estructura inductiva. La variación de la impedancia con la distancia interpolar indica que la inductancia está en la membrana. 
  46. ^ Ball P (marzo de 2008). «El crisol: el arte inspirado en la ciencia debería ser más que una imagen bonita». Chemistry World . 5 (3): 42–43 . Consultado el 12 de enero de 2009 .

Enlaces externos

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