La parálisis periódica hipercalémica ( HYPP , HyperKPP ) es un trastorno hereditario autosómico dominante que afecta los canales de sodio en las células musculares y la capacidad de regular los niveles de potasio en la sangre . Se caracteriza por hiperexcitabilidad o debilidad muscular que, exacerbada por el potasio , el calor o el frío, puede provocar temblores incontrolados seguidos de parálisis . Suele aparecer en la primera infancia, pero también se da en adultos.
La mutación que causa este trastorno es autosómica dominante en el gen SCN4A y está vinculada al canal de sodio expresado en el músculo . La mutación provoca cambios de aminoácidos individuales en partes del canal que son importantes para la inactivación. Estas mutaciones impiden la inactivación rápida en "bola y cadena" de SCN4A después de un potencial de acción.
La parálisis periódica hipercalémica causa episodios de debilidad muscular extrema , con ataques que a menudo comienzan en la infancia. [1] Dependiendo del tipo y la gravedad de la HyperKPP, puede aumentar o estabilizarse hasta la cuarta o quinta década, donde los ataques pueden cesar, disminuir o, dependiendo del tipo, continuar hasta la vejez. Los factores que pueden desencadenar ataques incluyen el descanso después del ejercicio, los alimentos ricos en potasio, el estrés, la fatiga, los cambios climáticos, ciertos contaminantes (p. ej., el humo del cigarrillo) y el ayuno. [2] La fuerza muscular a menudo mejora entre los ataques, aunque muchas personas afectadas pueden tener episodios crecientes de debilidad muscular a medida que progresa el trastorno (ataques abortivos). A veces, con HyperKPP, los afectados pueden experimentar grados de rigidez muscular y espasmos ( miotonía ) en los músculos afectados. Esto puede ser causado por las mismas cosas que desencadenan la parálisis, dependiendo del tipo de miotonía.
Algunas personas con parálisis periódica hipercalémica presentan niveles elevados de potasio en sangre ( hipercalemia ) durante los ataques. En otros casos, los ataques se asocian a niveles normales de potasio en sangre (normocalemia). La ingestión de potasio puede desencadenar ataques en las personas afectadas, incluso si los niveles de potasio en sangre no aumentan como respuesta.
A diferencia de la HyperKPP, la parálisis periódica hipocalémica (observada en humanos) se refiere a mutaciones de pérdida de función en los canales que impiden la despolarización muscular y, por lo tanto, se agravan por concentraciones bajas de iones de potasio.
En los seres humanos, la causa genética subyacente más común es una de varias mutaciones puntuales posibles en el gen SCN4A . [3] Este gen codifica un canal de sodio dependiente de voltaje Na v 1.4 que se encuentra en la unión neuromuscular . Esta afección se hereda con un patrón autosómico dominante, lo que significa que una copia del gen alterado en cada célula es suficiente para causarla. [ cita requerida ]
Los potenciales de acción del sistema nervioso central provocan potenciales de placa terminal en la unión muscular neuronal que hacen que los iones de sodio entren por Na v 1.4 y despolaricen las células musculares. Esta despolarización desencadena la entrada de calcio desde el retículo sarcoplásmico para provocar la contracción (tensión) del músculo. Para evitar que el músculo se contraiga de forma perpetua, el canal contiene una compuerta de inactivación rápida que tapona el poro de sodio muy rápidamente después de que se abre. Esto evita que siga entrando sodio. Con el tiempo, los iones de potasio abandonarán las células musculares, repolarizándolas y provocando el bombeo de calcio fuera del aparato contráctil para relajar el músculo. [ cita requerida ]
Las mutaciones que alteran la estructura y función habituales de este canal de sodio interrumpen la regulación de la contracción muscular, lo que provoca episodios de debilidad muscular grave o parálisis. Se han identificado mutaciones en residuos entre los dominios transmembrana III y IV que forman la puerta de inactivación rápida de Na v 1.4. Se han encontrado mutaciones en los bucles citoplasmáticos entre las hélices S4 y S5 de los dominios II, III y IV, que son los sitios de unión de la puerta de inactivación. [4] [5]
El mecanismo patológico de las mutaciones de SCN4A en la parálisis periódica hipercalémica es complejo, pero explica los aspectos autosómicos dominantes y relacionados con la hipercalemia de la enfermedad. [6] En pacientes con mutaciones en SCN4A, no todas las copias del canal se inactivan después del potencial de acción. Esto da como resultado una fuga de sodio y la imposibilidad de volver al potencial de membrana en reposo original. En presencia de hipercalemia, que causa una despolarización crónica adicional del potencial de membrana, esta fuga de sodio aumenta el potencial de membrana hasta el punto de que todos los canales de sodio, incluidos los canales producidos a partir del alelo de tipo salvaje y los canales mutantes que se inactivaron, no pueden liberarse de la inactivación (entran en bloqueo de despolarización). Dado que la placa motora terminal está despolarizada, las señales adicionales para contraerse no tienen efecto (parálisis). [7] [8]