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Hélice alfa

Estructura tridimensional de una hélice alfa en la proteína crambina .

Una hélice alfa (o hélice α ) es una secuencia de aminoácidos en una proteína que están enrollados formando una espiral (una hélice ).

La hélice alfa es la disposición estructural más común en la estructura secundaria de las proteínas . También es el tipo más extremo de estructura local, y es la estructura local que se predice más fácilmente a partir de una secuencia de aminoácidos.

La hélice alfa tiene una conformación de hélice derecha en la que cada grupo N-H de la columna vertebral se une al grupo C=O de la columna vertebral del aminoácido que se encuentra cuatro residuos antes en la secuencia de proteínas.

Otros nombres

La hélice alfa también se denomina comúnmente:

Protein secondary structureBeta sheetAlpha helix
La imagen de arriba contiene enlaces en los que se puede hacer clic.
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Diagrama interactivo de enlaces de hidrógeno en la estructura secundaria de proteínas . Caricatura arriba, átomos abajo con nitrógeno en azul, oxígeno en rojo ( PDB : 1AXC​ ​)


Descubrimiento

A principios de la década de 1930, William Astbury demostró que había cambios drásticos en la difracción de la fibra de rayos X de las fibras de lana o cabello húmedas tras un estiramiento significativo. Los datos sugirieron que las fibras no estiradas tenían una estructura molecular enrollada con una repetición característica de ≈5,1 ångströms (0,51 nanómetros ).

Astbury propuso inicialmente una estructura de cadena unida para las fibras. Más tarde se unió a otros investigadores (en particular, el químico estadounidense Maurice Huggins ) para proponer que:

Aunque incorrectos en sus detalles, los modelos de Astbury de estas formas eran correctos en esencia y corresponden a elementos modernos de estructura secundaria , la hélice α y la hebra β (se mantuvo la nomenclatura de Astbury), que fueron desarrollados por Linus Pauling , Robert Corey y Herman Branson en 1951 (ver más abajo); ese artículo mostraba hélices tanto derechas como izquierdas, aunque en 1960 la estructura cristalina de la mioglobina [1] demostró que la forma derecha es la más común. Hans Neurath fue el primero en demostrar que los modelos de Astbury no podían ser correctos en los detalles porque implicaban choques de átomos. [2] El artículo de Neurath y los datos de Astbury inspiraron a HS Taylor , [3] Maurice Huggins [4] y Bragg y colaboradores [5] a proponer modelos de queratina que se parecen un poco a la hélice α moderna.

Dos avances clave en el modelado de la hélice α moderna fueron: la geometría de enlace correcta, gracias a las determinaciones de la estructura cristalina de aminoácidos y péptidos y la predicción de Pauling de enlaces peptídicos planos ; y su renuncia a la suposición de un número entero de residuos por vuelta de la hélice. El momento crucial llegó a principios de la primavera de 1948, cuando Pauling se resfrió y se fue a la cama. Aburrido, dibujó una cadena polipeptídica de dimensiones aproximadamente correctas en una tira de papel y la dobló en forma de hélice, teniendo cuidado de mantener los enlaces peptídicos planos. Después de varios intentos, consiguió un modelo con enlaces de hidrógeno físicamente plausibles. Luego, Pauling trabajó con Corey y Branson para confirmar su modelo antes de su publicación. [6] En 1954, Pauling recibió su primer Premio Nobel "por su investigación sobre la naturaleza del enlace químico y su aplicación a la elucidación de la estructura de sustancias complejas" [7] (como las proteínas), incluyendo de manera destacada la estructura de la hélice α.

Estructura

Geometría y enlaces de hidrógeno.

Los aminoácidos en una hélice α están dispuestos en una estructura helicoidal dextrógira donde cada residuo de aminoácido corresponde a un giro de 100° en la hélice (es decir, la hélice tiene 3,6 residuos por vuelta) y una traslación de 1,5 Å ( 0,15 nm) a lo largo del eje helicoidal. Dunitz [8] describe cómo el primer artículo de Pauling sobre el tema muestra en realidad una hélice izquierda, el enantiómero de la verdadera estructura. A veces se producen trozos cortos de hélice izquierda con un gran contenido de aminoácidos de glicina aquirales, pero son desfavorables para los demás L -aminoácidos biológicos normales . El paso de la hélice alfa (la distancia vertical entre vueltas consecutivas de la hélice) es 5,4 Å (0,54 nm), que es el producto de 1,5 y 3,6. Lo más importante es que el grupo NH de un aminoácido forma un enlace de hidrógeno con el grupo C=O del aminoácido cuatro residuos antes; este enlace de hidrógeno repetido i  + 4 → i es la característica más destacada de una hélice α. La nomenclatura internacional oficial [9] [10] especifica dos formas de definir las hélices α, la regla 6.2 en términos de repetición de ángulos de torsión φ , ψ (ver más abajo) y la regla 6.3 en términos del patrón combinado de paso y enlaces de hidrógeno. Las hélices α se pueden identificar en la estructura de las proteínas utilizando varios métodos computacionales, uno de los cuales es DSSP (Definir  la estructura secundaria de la proteína). [11]

Contraste de las vistas del extremo de la hélice entre α (cuadrado desplazado) y 3 10 (triangular)

Estructuras similares incluyen la hélice 3 10 ( i  + 3 → i enlace de hidrógeno) y la hélice π ( i  + 5 → i enlace de hidrógeno). La hélice α se puede describir como una hélice 3,6 13 , ya que el espaciado i  + 4 añade tres átomos más al bucle unido por H en comparación con la hélice 3 10 más estrecha , y en promedio, 3,6 aminoácidos están involucrados en un anillo de α-hélice. Los subíndices se refieren al número de átomos (incluido el hidrógeno) en el circuito cerrado formado por el enlace de hidrógeno. [12]

Gráfico de Ramachandran ( φ ,  ψ gráfico ), con puntos de datos para residuos de hélice α que forman un denso grupo diagonal debajo y a la izquierda del centro, alrededor del mínimo de energía global para la conformación de la columna vertebral. [13]

Los residuos en las hélices α normalmente adoptan ángulos diédricos de la columna vertebral ( φ ,  ψ ) alrededor de (−60°, −45°), como se muestra en la imagen de la derecha. En términos más generales, adoptan ángulos diédricos tales que el ángulo diédrico ψ de un residuo y el ángulo diédrico φ del siguiente residuo suman aproximadamente −105 °. Como consecuencia, los ángulos diédricos α-helicoidales, en general, caen en una franja diagonal en el diagrama de Ramachandran (de pendiente −1), que van desde (−90°, −15°) hasta (−70°, −35°). . A modo de comparación, la suma de los ángulos diédricos de una hélice de 3 10 es aproximadamente −75°, mientras que la de la hélice π es aproximadamente −130°. La fórmula general para el ángulo de rotación Ω por residuo de cualquier hélice polipeptídica con isómeros trans viene dada por la ecuación [14] [15]

3 porque Ω = 1 − 4 porque 2 ϕ + ψ/2

La hélice α está muy compacta; Casi no hay espacio libre dentro de la hélice. Las cadenas laterales de aminoácidos están en el exterior de la hélice y apuntan aproximadamente "hacia abajo" (es decir, hacia el extremo N), como las ramas de un árbol de hoja perenne ( efecto árbol de Navidad ). Esta direccionalidad se utiliza a veces en mapas preliminares de densidad electrónica de baja resolución para determinar la dirección de la columna vertebral de la proteína. [dieciséis]

Estabilidad

Las hélices observadas en las proteínas pueden tener una longitud de entre cuatro y más de cuarenta residuos, pero una hélice típica contiene unos diez aminoácidos (unas tres vueltas). En general, los polipéptidos cortos no exhiben mucha estructura de hélice α en solución, ya que el costo entrópico asociado con el plegamiento de la cadena polipeptídica no se compensa con una cantidad suficiente de interacciones estabilizadoras. En general, los enlaces de hidrógeno de la columna vertebral de las hélices α se consideran ligeramente más débiles que los que se encuentran en las láminas β y son fácilmente atacados por las moléculas de agua ambientales. Sin embargo, en ambientes más hidrofóbicos como la membrana plasmática , o en presencia de cosolventes como trifluoroetanol (TFE), o aislados del solvente en la fase gaseosa, [17] los oligopéptidos adoptan fácilmente una estructura α-helicoidal estable. Además, se pueden incorporar enlaces cruzados en péptidos para estabilizar conformacionalmente los pliegues helicoidales. Los enlaces cruzados estabilizan el estado helicoidal desestabilizando entrópicamente el estado desplegado y eliminando los pliegues "señuelo" estabilizados entálpicamente que compiten con el estado totalmente helicoidal. [18] Se ha demostrado que las hélices α son más estables, resistentes a las mutaciones y diseñables que las cadenas β en proteínas naturales, [19] y también en proteínas diseñadas artificialmente. [20]

Una hélice α en contornos de densidad electrónica de ultra alta resolución, con átomos de oxígeno en rojo, átomos de nitrógeno en azul y enlaces de hidrógeno como líneas de puntos verdes (archivo PDB 2NRL, 17-32). El extremo N está arriba, aquí.

Visualización

Las tres formas más populares de visualizar la estructura secundaria alfa-helicoidal de secuencias de oligopéptidos son (1) una rueda helicoidal , [21] (2) un diagrama wenxiang, [22] y (3) una red helicoidal. [23] Cada uno de estos se puede visualizar con varios paquetes de software y servidores web. Para generar una pequeña cantidad de diagramas, se puede usar Heliquest [24] para ruedas helicoidales y NetWheels [25] para ruedas helicoidales y redes helicoidales. Para generar mediante programación una gran cantidad de diagramas, se puede utilizar helixvis [26] [27] para dibujar ruedas helicoidales y diagramas wenxiang en los lenguajes de programación R y Python.

Determinación experimental

Dado que la hélice α se define por sus enlaces de hidrógeno y su conformación de la columna vertebral, la evidencia experimental más detallada de la estructura de hélice α proviene de la cristalografía de rayos X de resolución atómica , como el ejemplo que se muestra a la derecha. Está claro que todos los oxígenos del carbonilo de la columna vertebral apuntan hacia abajo (hacia el extremo C) pero se extienden ligeramente y los enlaces de H son aproximadamente paralelos al eje de la hélice. Las estructuras de proteínas de la espectroscopia de RMN también muestran bien las hélices, con observaciones características de los acoplamientos del efecto Overhauser nuclear (NOE) entre átomos en giros helicoidales adyacentes. En algunos casos, los enlaces de hidrógeno individuales se pueden observar directamente como un pequeño acoplamiento escalar en RMN.

Existen varios métodos de menor resolución para asignar una estructura helicoidal general. Los desplazamientos químicos de RMN (en particular de C α , C β y C′) y los acoplamientos dipolares residuales son a menudo característicos de las hélices. El espectro de dicroísmo circular de las hélices en el UV lejano (170-250 nm) también es idiosincrásico, exhibiendo un mínimo doble pronunciado alrededor de 208 y 222 nm. La espectroscopia infrarroja rara vez se utiliza, ya que el espectro de la hélice α se parece al de una bobina aleatoria (aunque estos pueden discernirse, por ejemplo, mediante el intercambio de hidrógeno-deuterio ). Finalmente, la microscopía crioelectrónica ahora es capaz de discernir hélices α individuales dentro de una proteína, aunque su asignación a residuos sigue siendo un área activa de investigación.

Los homopolímeros largos de aminoácidos a menudo forman hélices si son solubles. Estas hélices largas y aisladas también pueden detectarse mediante otros métodos, como la relajación dieléctrica , la birrefringencia de flujo y las mediciones de la constante de difusión . En términos más estrictos, estos métodos detectan sólo la forma hidrodinámica característica alargada (parecida a un cigarro largo) de una hélice, o su gran momento dipolar .

Propensiones a los aminoácidos

Diferentes secuencias de aminoácidos tienen diferentes propensiones a formar estructuras de hélice α. La metionina , la alanina , la leucina , el glutamato y la lisina sin carga ("MALEK" en los códigos de aminoácidos de 1 letra) tienen una propensión especialmente alta a formar hélices, mientras que la prolina y la glicina tienen una pobre propensión a formar hélices. [28] La prolina rompe o retuerce una hélice, porque no puede donar un enlace de hidrógeno de amida (no tiene hidrógeno de amida) y también porque su cadena lateral interfiere estéricamente con la columna vertebral del giro anterior; dentro de una hélice, esto fuerza una curvatura. de aproximadamente 30° en el eje de la hélice. [12] Sin embargo, la prolina a menudo se ve como el primer residuo de una hélice, se presume debido a su rigidez estructural. En el otro extremo, la glicina también tiende a alterar las hélices porque su alta flexibilidad conformacional hace que sea entrópicamente costoso adoptar la estructura de hélice α relativamente restringida.

Tabla de propensiones estándar de hélice alfa de aminoácidos

Diferencias estimadas en el cambio de energía libre , Δ(Δ G ), estimadas en kcal/mol por residuo en una configuración helicoidal α, en relación con la alanina establecida arbitrariamente como cero. Los números más altos (cambios de energía libre más positivos) son menos favorecidos. Son posibles desviaciones significativas de estos números promedio, dependiendo de las identidades de los residuos vecinos.

Momento bipolar

Una hélice tiene un momento dipolar general debido al efecto agregado de los microdipolos individuales de los grupos carbonilo del enlace peptídico que apuntan a lo largo del eje de la hélice. [30] Los efectos de este macrodipolo son motivo de cierta controversia. Las hélices α suelen aparecer con el extremo N-terminal unido por un grupo cargado negativamente, a veces una cadena lateral de un aminoácido como el glutamato o el aspartato , o a veces un ion fosfato. Algunos consideran que el macrodipolo de hélice interactúa electrostáticamente con tales grupos. Otros creen que esto es engañoso y es más realista decir que el potencial de enlace de hidrógeno de los grupos NH libres en el extremo N de una hélice α puede satisfacerse mediante enlaces de hidrógeno; esto también puede considerarse como un conjunto de interacciones entre microdipolos locales como C=O···H−N . [31] [32]

bobinas enrolladas

Las hélices α en espiral son formas muy estables en las que dos o más hélices se enrollan entre sí en una estructura de "superenrollamiento". Las bobinas enrolladas contienen un motivo de secuencia muy característico conocido como repetición de heptada , en el que el motivo se repite cada siete residuos a lo largo de la secuencia ( residuos de aminoácidos , no pares de bases de ADN). El primer y especialmente el cuarto residuo (conocido como posiciones a y d ) son casi siempre hidrofóbicos ; el cuarto residuo es típicamente leucina  ; esto da lugar al nombre del motivo estructural llamado cremallera de leucina , que es un tipo de espiral. Estos residuos hidrofóbicos se acumulan en el interior del haz de hélice. En general, los residuos quinto y séptimo (las posiciones e y g ) tienen cargas opuestas y forman un puente salino estabilizado por interacciones electrostáticas . Las proteínas fibrosas como la queratina o los "tallos" de miosina o cinesina a menudo adoptan estructuras en espiral, al igual que varias proteínas dimerizantes . Un par de espirales (un haz de cuatro hélices  ) es un motivo estructural muy común en las proteínas. Por ejemplo, ocurre en la hormona del crecimiento humano y en varias variedades de citocromo . La proteína Rop , que promueve la replicación de plásmidos en bacterias, es un caso interesante en el que un solo polipéptido forma una espiral y dos monómeros se ensamblan para formar un haz de cuatro hélices.

arreglos faciales

Los aminoácidos que forman una hélice particular se pueden trazar en una rueda helicoidal , una representación que ilustra las orientaciones de los aminoácidos constituyentes (consulte el artículo sobre cremallera de leucina para ver dicho diagrama). A menudo, en las proteínas globulares , así como en estructuras especializadas como espirales y cremalleras de leucina , una hélice α exhibirá dos "caras": una que contiene aminoácidos predominantemente hidrofóbicos orientados hacia el interior de la proteína, en el núcleo hidrofóbico . y uno que contiene aminoácidos predominantemente polares orientados hacia la superficie de la proteína expuesta al disolvente .

También se producen cambios en la orientación de unión de los oligopéptidos organizados facialmente. Este patrón es especialmente común en los péptidos antimicrobianos y se han ideado muchos modelos para describir cómo se relaciona con su función. Muchos de ellos tienen en común que la cara hidrofóbica del péptido antimicrobiano forma poros en la membrana plasmática después de asociarse con las cadenas grasas en el núcleo de la membrana. [33] [34]

Asambleas a mayor escala

La molécula de hemoglobina tiene cuatro subunidades de unión al hemo, cada una formada en gran parte por hélices α.

La mioglobina y la hemoglobina , las dos primeras proteínas cuyas estructuras se resolvieron mediante cristalografía de rayos X , tienen pliegues muy similares compuestos por aproximadamente un 70% de hélice α, siendo el resto regiones no repetitivas o "bucles" que conectan las hélices. Al clasificar las proteínas por su pliegue dominante, la base de datos de Clasificación Estructural de Proteínas mantiene una categoría grande específicamente para proteínas totalmente-α.

La hemoglobina tiene entonces una estructura cuaternaria de escala aún mayor , en la que la molécula funcional que se une al oxígeno está formada por cuatro subunidades.

Roles funcionales

Hélices en espiral con cremallera de leucina y hélices de unión al ADN : factor de transcripción Max ( archivo PDB 1HLO)
Rodopsina bovina ( archivo PDB 1GZM), con un haz de siete hélices que cruzan la membrana (superficies de la membrana marcadas por líneas horizontales)

unión al ADN

Las α-hélices tienen un significado particular en los motivos de unión al ADN , incluidos los motivos de hélice-giro-hélice , motivos de cremallera de leucina y motivos de dedos de zinc . Esto se debe al hecho estructural conveniente de que el diámetro de una hélice α es de aproximadamente 12 Å (1,2 nm), incluido un conjunto promedio de cadenas laterales, aproximadamente el mismo que el ancho del surco principal en el ADN de forma B , y también porque Los dímeros de hélices en espiral (o cremallera de leucina) pueden posicionar fácilmente un par de superficies de interacción para contactar el tipo de repetición simétrica común en el ADN de doble hélice. [35] Un ejemplo de ambos aspectos es el factor de transcripción Max (ver imagen a la izquierda), que utiliza una espiral enrollada para dimerizar, posicionando otro par de hélices para la interacción en dos vueltas sucesivas del surco principal del ADN.

Abarca la membrana

Las α-hélices también son el elemento estructural proteico más común que cruza membranas biológicas ( proteína transmembrana ), [36] se supone que porque la estructura helicoidal puede satisfacer todos los enlaces de hidrógeno de la columna vertebral internamente, sin dejar grupos polares expuestos a la membrana si las cadenas laterales son hidrófobos. Las proteínas a veces están ancladas por una sola hélice que atraviesa la membrana, a veces por un par y a veces por un haz de hélices, que consiste más clásicamente en siete hélices dispuestas hacia arriba y hacia abajo en un anillo, como en el caso de las rodopsinas (ver imagen a la derecha) y otros receptores acoplados a proteína G (GPCR). La estabilidad estructural entre pares de dominios transmembrana α-helicoidales depende de motivos de empaquetamiento interhelicoidales de membrana conservados, por ejemplo, el motivo Glicina-xxx-Glicina (o pequeño-xxx-pequeño). [37]

Propiedades mecánicas

Las hélices α bajo deformación por tracción axial, una condición de carga característica que aparece en muchos filamentos y tejidos ricos en hélices alfa, dan como resultado un comportamiento trifásico característico de módulo tangente rígido-blando-rígido. [38] La fase I corresponde al régimen de pequeñas deformaciones durante el cual la hélice se estira de manera homogénea, seguida de la fase II, en la que los giros de la hélice alfa se rompen mediada por la ruptura de grupos de enlaces de H. La fase III suele asociarse con un estiramiento de enlaces covalentes de gran deformación.

Funciones dinámicas

Las hélices alfa en las proteínas pueden tener un movimiento similar a un acordeón de baja frecuencia, como se observa mediante espectroscopia Raman [39] y se analiza mediante el modelo cuasi continuo. [40] [41] Las hélices no estabilizadas por interacciones terciarias muestran un comportamiento dinámico, que puede atribuirse principalmente al desgaste de la hélice en los extremos. [42]

Transición hélice-bobina

Los homopolímeros de aminoácidos (como la polilisina ) pueden adoptar una estructura helicoidal α a baja temperatura que se "funde" a altas temperaturas. Alguna vez se pensó que esta transición hélice-espiral era análoga a la desnaturalización de proteínas . La mecánica estadística de esta transición se puede modelar utilizando un elegante método de matriz de transferencia , caracterizado por dos parámetros: la propensión a iniciar una hélice y la propensión a extender una hélice.

En arte

Alpha Helix de Julian Voss-Andreae para Linus Pauling (2004), acero con recubrimiento en polvo, altura 10 pies (3 m). La escultura se encuentra frente a la casa de la infancia de Pauling en 3945 SE Hawthorne Boulevard en Portland, Oregon , EE. UU.

Al menos cinco artistas han hecho referencia explícita a la hélice α en su obra: Julie Newdoll en pintura y Julian Voss-Andreae , Bathsheba Grossman , Byron Rubin y Mike Tyka en escultura.

La artista del área de San Francisco, Julie Newdoll, [43] licenciada en microbiología con especialización en arte, se ha especializado en pinturas inspiradas en imágenes y moléculas microscópicas desde 1990. Su pintura "Rise of the Alpha Helix" (2003) presenta figuras humanas. dispuestos en una disposición helicoidal α. Según el artista, "las flores reflejan los distintos tipos de cadenas laterales que cada aminoácido ofrece al mundo". [43] Esta misma metáfora también se repite desde el lado de los científicos: "Las láminas β no muestran una regularidad rígida y repetitiva sino que fluyen en curvas gráciles y retorcidas, e incluso la hélice α es más regular a la manera de un tallo de flor, cuyo Los nodos ramificados muestran la influencia del entorno, la historia del desarrollo y la evolución de cada parte para que coincida con su propia función idiosincrásica". [12]

Julian Voss-Andreae es un escultor nacido en Alemania, licenciado en física experimental y escultura. Desde 2001, Voss-Andreae crea "esculturas de proteínas" [44] basadas en la estructura de las proteínas, siendo la hélice α uno de sus objetos preferidos. Voss-Andreae ha realizado esculturas de hélice α a partir de diversos materiales, incluidos bambú y árboles enteros. Un monumento que Voss-Andreae creó en 2004 para celebrar la memoria de Linus Pauling , el descubridor de la hélice α, está formado a partir de una gran viga de acero reorganizada en la estructura de la hélice α. La escultura de color rojo brillante, de 3 m (10 pies) de altura, se encuentra frente a la casa de la infancia de Pauling en Portland, Oregón .

Los diagramas de cinta de hélices α son un elemento destacado en las esculturas de cristal grabadas con láser de estructuras proteicas creadas por la artista Bathsheba Grossman , como las de la insulina , la hemoglobina y la ADN polimerasa . [45] Byron Rubin es un ex cristalógrafo de proteínas y ahora escultor profesional en metales de proteínas, ácidos nucleicos y moléculas de fármacos, muchas de las cuales presentan hélices α, como la subtilisina , la hormona del crecimiento humano y la fosfolipasa A2 . [46]

Mike Tyka es bioquímico computacional de la Universidad de Washington y trabaja con David Baker . Tyka fabrica esculturas de moléculas de proteínas desde 2010 a partir de cobre y acero, incluida la ubiquitina y un tetrámero de canal de potasio . [47]

Ver también

Referencias

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Otras lecturas

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