Los canales de potasio activados por calcio son canales de potasio activados por calcio, [1] o que están relacionados estructural o filogenéticamente con canales activados por calcio. Fueron descubiertos por primera vez en 1958 por Gardos, quien vio que los niveles de calcio dentro de una célula podían afectar la permeabilidad del potasio a través de la membrana celular. Luego, en 1970, Meech fue el primero en observar que el calcio intracelular podía desencadenar corrientes de potasio. En humanos se dividen en tres subtipos: canales de conductancia grande o BK , que tienen una conductancia muy alta que oscila entre 100 y 300 pS, canales de conductancia intermedia o IK, con conductancia intermedia que oscila entre 25 y 100 pS, y canales de conductancia pequeña o SK con conductancias pequeñas de 2-25 pS. [2]
Esta familia de canales iónicos es, en su mayor parte, activada por Ca 2+ intracelular y contiene 8 miembros en el genoma humano. Sin embargo, algunos de estos canales (los canales de K Ca 4 y K Ca 5) responden a otros ligandos intracelulares, como Na + , Cl- y pH . Además, varios miembros de la familia están activados tanto por ligando como por voltaje , lo que complica aún más la descripción de esta familia. Las subunidades α del canal K Ca tienen seis o siete segmentos transmembrana , similares a los canales K V pero en ocasiones con una hélice transmembrana N-terminal adicional. Las subunidades α forman complejos homo y heterotetraméricos. El dominio de unión a calcio puede estar contenido en la secuencia de la subunidad α, como en K Ca 1, o puede estar a través de una proteína de unión a calcio adicional como la calmodulina .
Conocer la estructura de estos canales puede proporcionar información sobre su función y mecanismo de activación. Están formados por dos subunidades diferentes, alfa y beta. La subunidad alfa es un tetrámero que forma el poro, el sensor de voltaje y la región de detección de calcio. Esta subunidad del canal está formada por siete unidades transmembrana y una gran región intracelular. El sensor de voltaje está fabricado por la región transmembrana S4, que tiene varios residuos de arginina que actúan para "detectar" los cambios de carga y se mueven de manera muy similar a otros canales de potasio dependientes de voltaje. A medida que se mueven en respuesta a los cambios de voltaje, abren y cierran la puerta. El conector entre las regiones S5 y S6 sirve para formar el poro del canal. Dentro de la celda, la porción principal a tener en cuenta es la cápsula de calcio. Se cree que este cuenco es el lugar de unión del calcio. [3]
Se cree que la subunidad beta del canal es una subunidad reguladora del canal. Hay cuatro tipos diferentes de subunidad beta, 1, 2, 3 y 4. Beta 2 y 3 son inhibidores, mientras que beta 1 y 4 son excitadores, o hacen que el canal esté más abierto que no abierto. Las subunidades beta excitadoras afectan a las subunidades alfa de tal manera que el canal rara vez se inactiva. [4]
A continuación se muestra una lista de los 8 canales de potasio humanos activados por calcio conocidos agrupados según la homología de secuencia de los núcleos hidrofóbicos transmembrana: [5]
Aunque no está implícito en el nombre, pero sí en la estructura, estos canales también pueden activarse mediante voltaje. Se cree que los diferentes modos de activación en estos canales son independientes entre sí. Esta característica del canal les permite participar en muchas funciones fisiológicas diferentes. Los efectos fisiológicos de los canales BK se han estudiado ampliamente utilizando ratones knockout. Al hacerlo se observó que se producían cambios en los vasos sanguíneos de los ratones. Los animales sin canales BK mostraron un aumento de la presión arterial media y del tono vascular. Estos hallazgos indican que los canales BK participan en la relajación de las células del músculo liso. En cualquier célula muscular, el aumento del calcio intracelular provoca contracción. En las células del músculo liso, los niveles elevados de calcio intracelular provocan la apertura de los canales BK que a su vez permiten que los iones de potasio salgan de la célula. Esto provoca una mayor hiperpolarización y cierre de los canales de calcio dependientes de voltaje, luego puede ocurrir relajación. Los ratones knockout también experimentaron temblores intencionales, zancadas más cortas y velocidad de nado más lenta. Todos estos son síntomas de ataxia , lo que indica que los canales BK son muy importantes en el cerebelo. [6]
Subtipos de canales BK
Los canales de conductancia intermedia parecen ser los menos estudiados de todos los canales. Estructuralmente se cree que son muy similares a los canales BK, siendo las principales diferencias la conductancia y los métodos de modulación. Se sabe que los canales IK están modulados por la calmodulina, mientras que los canales BK no.
Los canales IK han mostrado una fuerte conexión con la calcificación en la vasculatura, ya que la inhibición del canal provoca una disminución de la calcificación vascular. La sobreexpresión de estos canales tiene un efecto bastante diferente en el cuerpo. Los estudios han demostrado que este tratamiento provoca la proliferación de células del músculo liso vascular. Este hallazgo ha provocado una mayor exploración en torno a estos canales y los investigadores han descubierto que los canales IK regulan el ciclo celular en las células cancerosas, los linfocitos B y T y las células madre. Estos descubrimientos son prometedores para futuros tratamientos relacionados con IK Channels.
Subtipos de canales IK
El calcio de baja conductancia activa los canales de potasio que son bastante diferentes de sus parientes con mayor conductancia. La principal y más intrigante diferencia entre los canales SK es que son insensibles al voltaje. Estos canales sólo pueden abrirse mediante niveles elevados de calcio intracelular. Esta característica de los canales SK sugiere que tienen una estructura ligeramente diferente a la de los canales BK e IK.
Como otros canales de potasio, participan en la hiperpolarización de las células después de un potencial de acción. La propiedad activada por calcio de estos canales les permite participar en la vasoregulación, la sintonización auditiva de las células ciliadas y también en el ritmo circadiano. Los investigadores intentaban descubrir qué canales eran responsables de la repolarización y la poshiperpolarización de los potenciales de acción. Lo hicieron sujetando el voltaje de las células, tratándolas con diferentes bloqueadores de canales BK y SK y luego estimulando la célula para crear una corriente. Los investigadores descubrieron que la repolarización de las células se produce debido a los canales BK y que una parte de la posthiperpolarización se produce debido a la corriente a través de los canales SK. También descubrieron que al bloquear los canales SK, todavía se producía corriente durante la post-hiperpolarización. Se concluyó que existía otro tipo desconocido de canal de potasio que permitía estas corrientes. [7]
Está claro que los canales SK están involucrados en AHP. No está claro exactamente cómo sucede esto. Hay tres ideas diferentes sobre cómo se hace esto. 1) La simple difusión de calcio explica la cinética lenta de estas corrientes, 2) La cinética lenta se debe a otros canales con activaciones lentas, o 3) El calcio simplemente activa un sistema de segundo mensajero para activar los canales SK. Se ha demostrado que la difusión simple es un mecanismo poco probable porque la corriente es sensible a la temperatura y un mecanismo de difusión no sería sensible a la temperatura. Esto también es poco probable porque sólo la amplitud de la corriente cambia con la concentración de calcio, no la cinética de activación del canal.
Subtipos de canales SK
Se han descrito varios canales de K Ca procarióticos , tanto estructural como funcionalmente. Todos están activados por calcio u otros ligandos y son homólogos a los canales de K Ca humanos, en particular el anillo de activación de K Ca 1.1. Estas estructuras han servido como plantillas para la activación de ligandos.