Los barbitúricos [a] son una clase de fármacos depresores que se derivan químicamente del ácido barbitúrico . [2] Son eficaces cuando se usan médicamente como ansiolíticos , hipnóticos y anticonvulsivos , pero tienen potencial de adicción física y psicológica , así como potencial de sobredosis , entre otros posibles efectos adversos. Se han utilizado de forma recreativa por sus efectos ansiolíticos y sedantes y, por tanto, están controlados en la mayoría de los países debido a los riesgos asociados a dicho uso.
Los barbitúricos han sido reemplazados en gran medida por benzodiazepinas y no benzodiazepinas ("fármacos Z") en la práctica médica habitual, particularmente en el tratamiento de los trastornos de ansiedad y el insomnio , debido al riesgo significativamente menor de sobredosis y a la falta de un antídoto para la sobredosis de barbitúricos . A pesar de esto, los barbitúricos todavía se utilizan para diversos fines: anestesia general , epilepsia , tratamiento de migrañas agudas o cefaleas en racimos , cefaleas tensionales agudas , eutanasia , pena capital y suicidio asistido . [3]
Los barbitúricos, como el fenobarbital , se utilizaron durante mucho tiempo como ansiolíticos e hipnóticos . Los barbitúricos de acción intermedia reducen el tiempo para conciliar el sueño, aumentan el tiempo total de sueño y reducen el tiempo de sueño REM. Hoy en día han sido reemplazadas en gran medida por las benzodiacepinas para estos fines porque estas últimas son menos tóxicas en caso de sobredosis de drogas . [4] [5] [6] Sin embargo, los barbitúricos todavía se usan como anticonvulsivos (p. ej., fenobarbital y primidona ) y anestésicos generales (p. ej., tiopental sódico ).
Los barbitúricos en dosis altas se utilizan como ayuda médica en la muerte y en combinación con un relajante muscular para la eutanasia y la pena capital por inyección letal . [7] [8] Los barbitúricos se emplean con frecuencia como agentes de eutanasia en la medicina veterinaria de animales pequeños .
El tiopental sódico es un barbitúrico de acción ultracorta que se comercializa con el nombre de pentotal sódico. A menudo se confunde con el " suero de la verdad ", o amital sódico , un barbitúrico de acción intermedia que se utiliza para sedar y tratar el insomnio, pero que también se utilizaba en las llamadas "entrevistas" de amital sódico en las que la persona interrogada sería incorrectamente Se cree que es más probable que proporcione la verdad mientras se encuentra bajo la influencia de la droga. [9] Cuando se disuelve en agua, el amital sódico se puede tragar o se puede administrar mediante inyección intravenosa. La droga en sí no obliga a las personas a decir la verdad, pero se cree que disminuye las inhibiciones y ralentiza el pensamiento creativo, lo que hace que sea más probable que los sujetos sean tomados por sorpresa cuando se les pregunta y aumenta la posibilidad de que el sujeto revele información a través de arrebatos emocionales. Mentir es algo más complejo que decir la verdad, especialmente bajo la influencia de un fármaco sedante-hipnótico. [10]
Se cree que los efectos de deterioro de la memoria y los deterioros cognitivos inducidos por el tiopental sódico reducen la capacidad del sujeto para inventar y recordar mentiras. Esta práctica ya no se considera legalmente admisible ante los tribunales, debido a que se ha descubierto que los sujetos sometidos a tales interrogatorios pueden formar recuerdos falsos, lo que pone en duda la fiabilidad de toda la información obtenida mediante esos métodos. No obstante, en determinadas circunstancias los organismos de defensa y de aplicación de la ley todavía lo emplean como una alternativa "humana" al interrogatorio mediante tortura cuando se cree que el sujeto tiene información crítica para la seguridad del Estado o del organismo que emplea la táctica. [11]
En 1988 se publicaron los estudios de síntesis y unión de un receptor artificial que une barbitúricos mediante seis enlaces de hidrógeno complementarios. [12] Desde este primer artículo, se diseñaron diferentes tipos de receptores, así como diferentes barbitúricos y cianuratos , no por sus eficiencias como fármacos sino para aplicaciones en química supramolecular , en la concepción de materiales y dispositivos moleculares.
El nombre IUPAC preferido del compuesto base, ácido barbitúrico, es 1,3-diazinano-2,4,6-triona. Los distintos barbitúricos tienen distintos sustituyentes en la estructura básica, principalmente en la posición 5 del anillo. [13] En la química moderna, los barbitúricos a menudo se presentan mediante representaciones de superficie de Hirshfeld que muestran sus interacciones intermoleculares [1] calculadas con el programa CrystalExplorer .
El barbital sódico y el barbital también se han utilizado como tampones de pH para investigaciones biológicas, por ejemplo, en inmunoelectroforesis o en soluciones fijadoras. [14] [15]
Los barbitúricos se clasifican según la duración de su acción. Ejemplos de cada clase incluyen: [16]
Las indicaciones para el uso de barbitúricos incluyen: [17]
Hay riesgos especiales a considerar para los adultos mayores y las mujeres embarazadas. Cuando una persona envejece, el cuerpo se vuelve menos capaz de deshacerse de los barbitúricos. Como resultado, las personas mayores de sesenta y cinco años corren un mayor riesgo de experimentar los efectos nocivos de los barbitúricos, incluida la dependencia de drogas y las sobredosis accidentales. [19] Cuando se toman barbitúricos durante el embarazo, el medicamento pasa a través de la placenta hasta el feto. Después de que nace el bebé, puede experimentar síntomas de abstinencia y dificultad para respirar. Además, las madres lactantes que toman barbitúricos pueden transmitir el fármaco a sus bebés a través de la leche materna. [20] Una reacción adversa poco común a los barbitúricos es el síndrome de Stevens-Johnson , que afecta principalmente a las membranas mucosas.
Con el uso regular se desarrolla tolerancia a los efectos de los barbitúricos. Las investigaciones muestran que se puede desarrollar tolerancia incluso con una sola administración de un barbitúrico. Como ocurre con todos los fármacos GABAérgicos, la abstinencia de barbitúricos produce efectos potencialmente fatales, como convulsiones, de una manera que recuerda al delirium tremens y la abstinencia de benzodiazepinas , aunque su mecanismo más directo de agonismo de GABA hace que la abstinencia de barbitúricos sea incluso más grave que la del alcohol o las benzodiazepinas. Se considera una de las abstinencias más peligrosas de cualquier sustancia adictiva conocida. De manera similar a las benzodiazepinas, los barbitúricos de acción más prolongada producen un síndrome de abstinencia menos grave que los barbitúricos de acción corta y ultracorta. Los síntomas de abstinencia dependen de la dosis y los consumidores más habituales se ven más afectados que los adictos a dosis más bajas.
El tratamiento farmacológico de la abstinencia de barbitúricos es un proceso prolongado que a menudo consiste en convertir al paciente a una benzodiazepina de acción prolongada (es decir, Valium ), seguido de una disminución gradual de la benzodiazepina. Los antojos mentales de barbitúricos pueden durar meses o años en algunos casos y los especialistas en adicciones recomiendan encarecidamente los grupos de asesoramiento/apoyo. Los pacientes nunca deben intentar abordar la tarea de suspender los barbitúricos sin consultar a un médico, debido a la alta letalidad y al inicio relativamente repentino de la abstinencia. Intentar dejar de fumar "de golpe" puede provocar daño neurológico debido a la excitotoxicidad, lesiones físicas graves recibidas durante las convulsiones e incluso la muerte como resultado de arritmias durante las convulsiones de gran Mal, paralelamente a la muerte causada por el delirium tremens. [ cita necesaria ]
Algunos síntomas de una sobredosis suelen incluir lentitud, falta de coordinación, dificultad para pensar, lentitud en el habla, falta de juicio, somnolencia, respiración superficial, tambaleo y, en casos graves, coma o muerte. La dosis letal de barbitúricos varía mucho según la tolerancia y de un individuo a otro. La dosis letal es muy variable entre los diferentes miembros de la clase, siendo los barbitúricos superpotentes como el pentobarbital potencialmente mortales en dosis considerablemente más bajas que los barbitúricos de baja potencia como el butalbital. Incluso en entornos hospitalarios, el desarrollo de tolerancia sigue siendo un problema, ya que pueden producirse síntomas de abstinencia peligrosos y desagradables cuando se suspende el medicamento después de que se ha desarrollado la dependencia. La tolerancia a los efectos ansiolíticos y sedantes de los barbitúricos tiende a desarrollarse más rápido que la tolerancia a sus efectos sobre el músculo liso, la respiración y la frecuencia cardíaca, lo que generalmente los hace inadecuados para un uso psiquiátrico prolongado. Sin embargo, la tolerancia a los efectos anticonvulsivos tiende a correlacionarse más con la tolerancia a los efectos fisiológicos, lo que significa que siguen siendo una opción viable para el tratamiento de la epilepsia a largo plazo.
Los barbitúricos en sobredosis con otros depresores del SNC (sistema nervioso central) (por ejemplo, alcohol, opiáceos, benzodiacepinas) son aún más peligrosos debido a los efectos aditivos depresores del SNC y respiratorios. En el caso de las benzodiazepinas, no sólo tienen efectos aditivos, sino que los barbitúricos también aumentan la afinidad de unión del sitio de unión de las benzodiazepinas, lo que lleva a efectos exagerados de las benzodiazepinas. (por ejemplo, si una benzodiazepina aumenta la frecuencia de apertura de los canales en un 300% y un barbitúrico aumenta la duración de su apertura en un 300%, entonces los efectos combinados de los fármacos aumentan la función general de los canales en un 900%, no en un 600%). .
Los barbitúricos de acción más prolongada tienen vidas medias de un día o más y posteriormente provocan una bioacumulación del fármaco en el sistema. Los efectos terapéuticos y recreativos de los barbitúricos de acción prolongada desaparecen significativamente más rápido de lo que el fármaco puede eliminarse, lo que permite que el fármaco alcance concentraciones tóxicas en la sangre después de la administración repetida (incluso cuando se toma en la dosis terapéutica o prescrita) a pesar de que el usuario se sienta mal. o ningún efecto de las concentraciones plasmáticas del fármaco. Los usuarios que consumen alcohol u otros sedantes después de que los efectos de la droga hayan desaparecido, pero antes de que haya desaparecido del sistema, pueden experimentar un efecto muy exagerado de los otros sedantes que puede ser incapacitante o incluso fatal.
Los barbitúricos inducen una serie de enzimas CYP hepáticas (en particular CYP2C9 , CYP2C19 y CYP3A4 ), [22] lo que lleva a efectos exagerados de muchos profármacos y disminución de los efectos de los fármacos que son metabolizados por estas enzimas a metabolitos inactivos. Esto puede provocar sobredosis mortales de fármacos como codeína , tramadol y carisoprodol , que se vuelven considerablemente más potentes después de ser metabolizados por las enzimas CYP. Aunque todos los miembros conocidos de esta clase poseen capacidades relevantes de inducción enzimática, el grado de inducción general, así como el impacto sobre cada enzima específica, abarcan un amplio rango, siendo el fenobarbital y el secobarbital los inductores enzimáticos más potentes y el butalbital y el talbutal entre los más débiles. inductores enzimáticos de la clase.
Entre las personas que se sabe que se han suicidado por sobredosis de barbitúricos se encuentran Stefan Zweig , Charles Boyer , Ruan Lingyu , Dalida , Jeannine Deckers , Felix Hausdorff , Abbie Hoffman , Phyllis Hyman , CP Ramanujam , George Sanders , Jean Seberg , Lupe Vélez y los miembros de Culto a la Puerta del Cielo . Otros que han muerto como resultado de una sobredosis de barbitúricos incluyen a Pier Angeli , Brian Epstein , Judy Garland , Jimi Hendrix , Marilyn Monroe , Inger Stevens , Dinah Washington , Ellen Wilkinson y Alan Wilson ; en algunos casos también se ha especulado que se trata de suicidios. Entre los que murieron por una combinación de barbitúricos y otras drogas se encuentran Rainer Werner Fassbinder , Dorothy Kilgallen , Malcolm Lowry , Edie Sedgwick y Kenneth Williams . Dorothy Dandridge murió de una sobredosis o de una embolia no relacionada . Ingeborg Bachmann pudo haber muerto a causa de las consecuencias de la abstinencia de barbitúricos (fue hospitalizada con quemaduras, los médicos que la trataban no eran conscientes de su adicción a los barbitúricos).
El uso de Barbitúricos está contraindicado en las siguientes condiciones:
Los barbitúricos actúan como moduladores alostéricos positivos y, en dosis más altas, como agonistas de los receptores GABA A. [24] GABA es el principal neurotransmisor inhibidor en el sistema nervioso central (SNC) de los mamíferos . Los barbitúricos se unen al receptor GABA A en múltiples bolsas transmembrana homólogas ubicadas en las interfaces de las subunidades, [25] que son sitios de unión distintos del propio GABA y también distintos del sitio de unión de las benzodiazepinas . Al igual que las benzodiazepinas, los barbitúricos potencian el efecto del GABA en este receptor. Además de este efecto GABAérgico, los barbitúricos también bloquean los receptores AMPA y kainato , subtipos de receptor ionotrópico de glutamato . El glutamato es el principal neurotransmisor excitador en el SNC de los mamíferos. En conjunto, los hallazgos de que los barbitúricos potencian los receptores GABA A inhibidores e inhiben los receptores AMPA excitadores pueden explicar los efectos depresores del SNC superiores de estos agentes a los agentes potenciadores de GABA alternativos como las benzodiazepinas y las quinazolinonas . En concentraciones más altas, inhiben la liberación de neurotransmisores dependientes de Ca 2+ como el glutamato a través de un efecto sobre los canales de calcio dependientes de voltaje de tipo P / Q . [26] Los barbitúricos producen sus efectos farmacológicos al aumentar la duración de la apertura del canal de iones cloruro en el receptor GABA A (farmacodinámica: esto aumenta la eficacia de GABA), mientras que las benzodiazepinas aumentan la frecuencia de la apertura del canal de iones cloruro en el receptor GABA A ( farmacodinámica: esto aumenta la potencia de GABA). La compuerta o apertura directa del canal de iones cloruro es la razón del aumento de la toxicidad de los barbitúricos en comparación con las benzodiazepinas en caso de sobredosis. [27] [28]
Además, los barbitúricos son compuestos relativamente no selectivos que se unen a toda una superfamilia de canales iónicos activados por ligando, de los cuales el canal del receptor GABA A es sólo uno de varios representantes. Esta superfamilia de canales iónicos de receptores de bucle Cys incluye el canal del receptor neuronal de nACh , el canal del receptor de 5-HT3 y el canal del receptor de glicina . Sin embargo, mientras que los barbitúricos (y otros anestésicos generales) aumentan las corrientes del receptor GABA A , estos compuestos bloquean los canales iónicos activados por ligandos que son predominantemente permeables a los iones catiónicos. Por ejemplo, los canales neuronales nAChR se bloquean mediante concentraciones anestésicas clínicamente relevantes de tiopental y pentobarbital. [29] Estos hallazgos implican que los canales iónicos activados por ligando (no GABAérgico), por ejemplo, el canal neuronal nAChR, median algunos de los efectos (secundarios) de los barbitúricos. [30] Este es el mecanismo responsable del efecto anestésico (de leve a moderado) de los barbitúricos en dosis altas cuando se usan en concentraciones anestésicas.
Las interacciones medicamentosas con barbitúricos son: [21]
Se necesita precaución en personas que usan: [21]
También se requiere precaución en pacientes con:
El ácido barbitúrico fue sintetizado por primera vez el 27 de noviembre de 1864 por el químico alemán Adolf von Baeyer . Esto se hizo condensando urea con malonato de dietilo . Hay varias historias sobre cómo la sustancia obtuvo su nombre. La historia más probable es que Baeyer y sus colegas fueron a celebrar su descubrimiento a una taberna donde la guarnición de artillería de la ciudad también celebraba la fiesta de Santa Bárbara , la patrona de los artilleros. Se dice que un oficial de artillería bautizó la nueva sustancia fusionando a Barbara con urea . [31] Otra historia sostiene que Baeyer sintetizó la sustancia a partir de la orina recolectada de una camarera de Munich llamada Barbara. [32] Sin embargo, no se descubrió ninguna sustancia de valor médico hasta 1903, cuando dos científicos alemanes que trabajaban en Bayer , Emil Fischer y Joseph von Mering , descubrieron que el barbital era muy eficaz para hacer dormir a los perros. Luego, Bayer comercializó Barbital con el nombre comercial Veronal . Se dice que Mering propuso este nombre porque el lugar más tranquilo que conoció fue la ciudad italiana de Verona . [31]
No fue hasta la década de 1950 que se reconocieron los trastornos del comportamiento y el potencial de dependencia física de los barbitúricos. [33]
El ácido barbitúrico en sí no tiene ningún efecto directo sobre el sistema nervioso central y los químicos han obtenido de él más de 2.500 compuestos que poseen cualidades farmacológicamente activas. La amplia clase de barbitúricos se divide y clasifica según la velocidad de aparición y la duración de la acción. Los barbitúricos de acción ultracorta se utilizan comúnmente para anestesia porque su duración de acción extremadamente corta permite un mayor control. Estas propiedades permiten a los médicos someter rápidamente a un paciente a situaciones de cirugía de emergencia. Los médicos también pueden sacar al paciente de la anestesia con la misma rapidez, en caso de que surjan complicaciones durante la cirugía. Las dos clases intermedias de barbitúricos a menudo se combinan bajo el título de "acción corta/intermedia". Estos barbitúricos también se emplean con fines anestésicos y, en ocasiones, también se recetan para la ansiedad o el insomnio . Sin embargo, esta ya no es una práctica común debido a los peligros del uso prolongado de barbitúricos; han sido reemplazados por benzodiazepinas y fármacos Z como zolpidem, zaleplón y eszopiclona para dormir. La última clase de barbitúricos se conoce como barbitúricos de acción prolongada (el más notable es el fenobarbital, que tiene una vida media de aproximadamente 92 horas). Esta clase de barbitúricos se utiliza casi exclusivamente como anticonvulsivos , aunque en raras ocasiones se recetan para sedación diurna. Los barbitúricos de esta clase no se utilizan para el insomnio porque, debido a su vida media extremadamente larga, los pacientes se despertarían con un efecto residual de "resaca" y se sentirían aturdidos.
En la mayoría de los casos, los barbitúricos se pueden utilizar como ácido libre o como sales de sodio, calcio, potasio, magnesio, litio, etc. Se han desarrollado sales del ácido barbitúrico a base de codeína y dionina . En 1912, Bayer introdujo otro derivado del ácido barbitúrico, el fenobarbital , bajo el nombre comercial Luminal, como sedante - hipnótico . [34]
Durante la Segunda Guerra Mundial , al personal militar de la región del Pacífico se le dieron "tonterías" para mejorar su tolerancia al calor y la humedad de las condiciones de trabajo diarias. Las tonterías redujeron la demanda sobre el sistema respiratorio, además de mantener la presión arterial. Muchos soldados regresaron con adicciones que requirieron varios meses de rehabilitación antes de ser dados de alta. Esto condujo a crecientes problemas de dependencia, a menudo exacerbados por médicos indiferentes que recetaban altas dosis a pacientes desconocidos durante las décadas de 1950 y 1960. [ cita necesaria ]
A finales de los años 1950 y 1960, un número cada vez mayor de informes publicados sobre sobredosis de barbitúricos y problemas de dependencia llevaron a los médicos a reducir sus prescripciones, particularmente para solicitudes espurias. Esto finalmente llevó a la inclusión de los barbitúricos como drogas controladas.
En los Países Bajos, la Ley del Opio clasifica todos los barbitúricos como medicamentos de la Lista II , a excepción del secobarbital , que está en la Lista I.
Hay un pequeño grupo de medicamentos de la Lista II para los cuales los médicos deben escribir las recetas de acuerdo con las mismas pautas, más estrictas, que las de los medicamentos de la Lista I (escribir la receta completa en letras, enumerar el nombre del paciente y debe contener el nombre e iniciales, dirección, ciudad y número de teléfono del prescriptor autorizado que emite las recetas, así como el nombre e iniciales, dirección y ciudad de la persona a quien se emite la receta). Dentro de ese grupo de drogas se encuentran los barbitúricos amobarbital , butalbital , ciclobarbital y pentobarbital .
En los Estados Unidos, la Ley de Sustancias Controladas de 1970 clasificó a la mayoría de los barbitúricos como sustancias controladas, y siguen siéndolo a partir de agosto de 2023 [update]. El barbital , el metilfenobarbital (también conocido como mefobarbital ) y el fenobarbital se designan como medicamentos de la lista IV , y "cualquier sustancia que contenga cualquier cantidad de un derivado del ácido barbitúrico o cualquier sal de un derivado del ácido barbitúrico" [35] (todos los demás barbitúricos ) fueron designados como parte de la lista III . Según la CSA original, no se incluyeron barbitúricos en las listas I, II o V; [36] sin embargo, el amobarbital, el pentobarbital y el secobarbital son sustancias controladas de la lista II, a menos que estén en forma de dosificación de supositorios. [37]
En 1971 se firmó en Viena el Convenio sobre Sustancias Psicotrópicas . Diseñado para regular las anfetaminas , barbitúricos y otros productos sintéticos, la versión 34 del tratado , a partir del 25 de enero de 2014 , regula el secobarbital como lista II, amobarbital, butalbital, ciclobarbital y pentobarbital como lista III, y alobarbital , barbital , butobarbital , mefobarbital. , fenobarbital , butabarbital y vinilbital en la lista IV de su "Lista Verde". [38] Sin embargo , el medicamento combinado Fioricet , que consiste en butalbital, cafeína y paracetamol (acetaminofén), está específicamente exento del estado de sustancia controlada, mientras que su hermano Fiorinal , que contiene aspirina en lugar de paracetamol y puede contener fosfato de codeína , sigue siendo un medicamento incluido en la lista. Droga III.[update]
Los usuarios recreativos informan que un subidón de barbitúricos les produce sentimientos de satisfacción relajada y euforia . También se puede desarrollar dependencia física y psicológica con el uso repetido. [39] El uso indebido crónico de barbitúricos se asocia con una morbilidad significativa. Un estudio encontró que el 11% de los hombres y el 23% de las mujeres que abusan de un sedante o hipnótico mueren por suicidio. [40] Otros efectos de la intoxicación por barbitúricos incluyen somnolencia , nistagmo lateral y vertical , dificultad para hablar y ataxia , disminución de la ansiedad y pérdida de inhibiciones. Los barbitúricos también se utilizan para aliviar los efectos adversos o de abstinencia del consumo de drogas ilícitas, de manera similar a las benzodiazepinas de acción prolongada como el diazepam y el clonazepam . [41] [42] A menudo ocurre el uso de múltiples sustancias y los barbitúricos se consumen con otras sustancias disponibles o se sustituyen por ellas, más comúnmente alcohol.
Las personas que consumen sustancias tienden a preferir barbitúricos de acción corta e intermedia. [43] Los más comúnmente utilizados son amobarbital (Amytal), pentobarbital (Nembutal) y secobarbital (Seconal). También se utiliza mucho una combinación de amobarbital y secobarbital (llamada Tuinal ). Los barbitúricos de acción corta y de acción intermedia suelen recetarse como sedantes y pastillas para dormir. Estas pastillas comienzan a actuar entre quince y cuarenta minutos después de ser ingeridas y sus efectos duran de cinco a seis horas.
Los términos de jerga para los barbitúricos incluyen barbs, barbies, bluebirds, dolls, wallbangers, yellows, downers, goofballs, durmientes, 'reds & blues' y tooties. [44]
El tiopental es un barbitúrico con uno de los dobles enlaces C=O (con el carbono marcado como 2 en el diagrama adyacente) reemplazado por un doble enlace C=S, siendo R 1 CH 2 CH 3 (etilo) y R3) siendo CH( CH 3 )CH 2 CH 2 CH 3 ( sec -pentilo). El tiopental ya no está disponible en los Estados Unidos. [46]
...Por lo tanto, los barbitúricos promueven la entrada de los canales activados por GABA a un estado abierto de larga duración, mientras que [las benzodiazepinas] aumentan sólo la frecuencia de apertura del canal al estado abierto inicial. Estos estudios mecanicistas revelan detalles interesantes de los cambios en la activación de canales causados por los barbitúricos, pero hasta el momento no han aportado información sobre los sitios moleculares de acción. Un efecto adicional interesante de los barbitúricos es la apertura directa de los canales, es decir, los barbitúricos pueden abrir el canal incluso en ausencia de GABA. Esto suele ocurrir en concentraciones significativamente más altas que las que potencian las acciones del GABA; estas concentraciones también son generalmente más altas que las requeridas para una anestesia clínicamente eficaz.
