Los efectos secundarios comunes incluyen somnolencia y problemas de coordinación. [10] [16] Los efectos secundarios graves son raros. [14] Incluyen mayor riesgo de suicidio , disminución de la respiración y mayor riesgo de convulsiones si se usa con demasiada frecuencia en personas con epilepsia . [14] [16] [18] Ocasionalmente, puede producirse excitación o agitación . [19] [20] El uso a largo plazo puede resultar en tolerancia , dependencia y síntomas de abstinencia al reducir la dosis. [14] La interrupción abrupta después del uso a largo plazo puede ser potencialmente peligrosa. [14] Después de suspenderlo, los problemas cognitivos pueden persistir durante seis meses o más. [19] No se recomienda durante el embarazo o la lactancia. [16] Su mecanismo de acción funciona aumentando el efecto del neurotransmisor ácido gamma -aminobutírico (GABA). [19]
El diazepam fue patentado en 1959 por Hoffmann-La Roche . [14] [21] [22] Ha sido uno de los medicamentos más recetados en el mundo desde su lanzamiento en 1963. [14] En Estados Unidos fue el medicamento más vendido entre 1968 y 1982, vendiéndose más de 2 mil millones de comprimidos solo en 1978. [14] En 2021, fue el 149.º medicamento más recetado en Estados Unidos, con más de 3 millones de recetas. [23] [24] En 1985, la patente finalizó y hay más de 500 marcas disponibles en el mercado. [14] Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [25]
Estructura, propiedades físicas y químicas
El diazepam no posee ningún centro quiral en su estructura, pero sí tiene dos confórmeros. Los dos confórmeros mencionados fueron el confórmero "P" y el confórmero "M". El diazepam es una mezcla equimolar y se demostró a través de espectros de CD en soluciones de proteína sérica que el confórmero "P" es el preferido por la unión de la glucoproteína ácida α1.
El fármaco diazepam se presenta como un polvo cristalino de color blanco amarillento pálido sin olor distintivo y tiene un peso molecular bajo (PM = 284,74 g/mol [15] ). Esta aril 1,4-benzodiazepina clásica posee tres aceptores y ningún donador de enlaces de hidrógeno. El diazepam es moderadamente lipófilo con un valor LogP (coeficiente de partición octanol-agua) de 2,82 e hidrófilo con un valor TPSA (área de superficie polar topológica) de 32,7 Ų. [15] El valor LogP indica que el diazepam tiene una tendencia a disolverse más fácilmente en entornos basados en lípidos, como cloroformo, acetona, etanol y éter, en comparación con el agua. Mientras que el valor TPSA implica que un segmento de la molécula exhibe un grado de polaridad o hidrofilicidad y representa el área de superficie colectiva de átomos polares, como oxígeno o nitrógeno, junto con sus átomos de hidrógeno conectados. Un valor de TPSA de 32,7 Ų significa un nivel moderado de polaridad dentro del compuesto. El TPSA es especialmente útil en química médica, ya que muestra la capacidad de una molécula para permear las células. Las moléculas con un valor de PSA menor de 60-70 Ų tienen una mejor capacidad para permear las células. [26] El equilibrio entre sus características lipofílicas e hidrofílicas puede afectar varios aspectos del comportamiento de la molécula, incluida su solubilidad, absorción, distribución, metabolismo y posibles interacciones dentro del sistema biológico.
El diazepam es en general una molécula estable. La Farmacopea Británica lo clasifica como muy ligeramente soluble en agua, soluble en alcohol y libremente soluble en cloroformo. La Farmacopea de los Estados Unidos clasifica al diazepam como soluble 1 en 16 alcohol etílico, 1 en 2 de cloroformo, 1 en 39 éter y prácticamente insoluble en agua. El pH del diazepam es neutro (es decir, pH = 7). Debido a aditivos como el ácido benzoico/benzoato en la forma inyectable. [ aclaración necesaria ] [27] El diazepam tiene una vida útil de cinco años para comprimidos orales y tres años para soluciones IV/IM. [28]
El diazepam debe almacenarse a temperatura ambiente (15–30 °C). La solución para inyección parenteral debe protegerse de la luz y evitar que se congele. Las formas orales deben almacenarse en recipientes herméticos y protegerse de la luz. [29]
El diazepam puede absorberse en plásticos, por lo que las preparaciones líquidas no deben conservarse en botellas de plástico ni en jeringas, etc., ya que puede filtrarse en las bolsas de plástico y los tubos utilizados para las infusiones intravenosas. La absorción parece depender de varios factores, como la temperatura, la concentración, los caudales y la longitud del tubo. No debe administrarse diazepam si se ha formado un precipitado que no se disuelve. [29]
Usos médicos
Comprimidos de diazepam (10, 5 y2mg )
El diazepam se utiliza principalmente para tratar la ansiedad, el insomnio, los ataques de pánico y los síntomas de abstinencia alcohólica aguda. También se utiliza como premedicación para inducir sedación, ansiolisis o amnesia antes de ciertos procedimientos médicos (p. ej., endoscopia ). [30] [31] En 2020, se aprobó su uso en los Estados Unidos como aerosol nasal para interrumpir la actividad convulsiva en personas con epilepsia . [6] [32] El diazepam es la benzodiazepina más utilizada para "reducir" la dependencia de las benzodiazepinas debido a la vida media comparativamente larga del fármaco, lo que permite una reducción de la dosis más eficiente. Las benzodiazepinas tienen una toxicidad relativamente baja en caso de sobredosis. [19]
Tratamiento del tétanos , junto con otras medidas de tratamiento intensivo [36]
Tratamiento complementario de la paresia muscular espástica (paraplejía/tetraplejía) causada por afecciones cerebrales o de la médula espinal, como accidente cerebrovascular , esclerosis múltiple o lesión de la médula espinal (el tratamiento a largo plazo se combina con otras medidas de rehabilitación) [37]
Las dosis deben determinarse de forma individual, dependiendo de la afección a tratar, la gravedad de los síntomas, el peso corporal del paciente y cualquier otra afección que pueda tener la persona. [28]
Convulsiones
El diazepam o el lorazepam intravenosos son tratamientos de primera línea para el estado epiléptico. [19] [40] Sin embargo, el lorazepam intravenoso tiene ventajas sobre el diazepam intravenoso, incluyendo una mayor tasa de terminación de las convulsiones y un efecto anticonvulsivo más prolongado. El gel de diazepam fue mejor que el gel placebo en la reducción del riesgo de no cesación de las convulsiones. [41] El diazepam rara vez se utiliza para el tratamiento a largo plazo de la epilepsia porque la tolerancia a sus efectos anticonvulsivos generalmente se desarrolla dentro de los seis a doce meses de tratamiento, lo que lo vuelve efectivamente inútil para ese propósito. [28] [42]
Los efectos anticonvulsivos del diazepam pueden ayudar en el tratamiento de convulsiones debidas a una sobredosis de medicamentos o toxicidad química como resultado de la exposición al sarín , VX o somán (u otros venenos organofosforados ), lindano , cloroquina , fisostigmina o piretroides . [28] [43]
El diazepam se utiliza a veces de forma intermitente para la prevención de convulsiones febriles que pueden ocurrir en niños menores de cinco años de edad. [19] Las tasas de recurrencia son reducidas, pero los efectos secundarios son comunes, por lo que la decisión de tratar las convulsiones febriles (que son de naturaleza benigna) con medicación debe utilizar esto como parte de la evaluación. [44] No se recomienda el uso a largo plazo de diazepam para el tratamiento de la epilepsia; sin embargo, un subgrupo de personas con epilepsia resistente al tratamiento se benefician de las benzodiazepinas a largo plazo, y para dichas personas, se ha recomendado el clorazepato debido a su inicio más lento de tolerancia a los efectos anticonvulsivos. [19]
Abstinencia de alcohol
Debido a su duración de acción relativamente larga y a la evidencia de su seguridad y eficacia, se prefiere el diazepam sobre otras benzodiazepinas para el tratamiento de personas que experimentan abstinencia alcohólica moderada a severa. [45] Una excepción a esto es cuando se requiere un medicamento por vía intramuscular , en cuyo caso se recomienda lorazepam o midazolam . [45]
Otro
El diazepam se utiliza para el tratamiento de emergencia de la eclampsia , cuando el sulfato de magnesio intravenoso y las medidas de control de la presión arterial han fallado. [46] [47] Las benzodiazepinas no tienen propiedades analgésicas por sí mismas, y generalmente se recomienda evitarlas en personas con dolor. [48] Sin embargo, las benzodiazepinas como el diazepam se pueden utilizar por sus propiedades relajantes musculares para aliviar el dolor causado por espasmos musculares y diversas distonías , incluido el blefaroespasmo . [49] [50] A menudo se desarrolla tolerancia a los efectos relajantes musculares de las benzodiazepinas como el diazepam. [51] El baclofeno a veces se utiliza como alternativa al diazepam. [52]
Disponibilidad
El diazepam se comercializa en más de 500 marcas en todo el mundo. [53] Se suministra en formas orales, inyectables, inhalables y rectales. [28] [29] [54]
El ejército de los Estados Unidos emplea una preparación especializada de diazepam conocida como Antídoto Convulsivo, Agente Nervioso (CANA ), que contiene diazepam. Normalmente se entrega un kit CANA a los miembros del servicio, junto con tres kits NAAK Mark I , cuando operan en circunstancias en las que las armas químicas en forma de agentes nerviosos se consideran un peligro potencial. Ambos kits administran medicamentos mediante autoinyectores . Están destinados a usarse en la administración de medicamentos de "ayuda mutua" o "autoayuda" en el campo antes de la descontaminación y el traslado del paciente a atención médica definitiva. [55]
Contraindicaciones
Se debe evitar el uso de diazepam, siempre que sea posible, en personas con: [56]
Se requiere precaución en pacientes ancianos o debilitados.
Coma o shock
Interrupción brusca del tratamiento
Intoxicación aguda con alcohol , narcóticos u otras sustancias psicoactivas (con excepción de los alucinógenos o algunos estimulantes, donde se utiliza ocasionalmente como tratamiento para la sobredosis)
Se debe tener precaución con el abuso y uso indebido de benzodiazepinas cuando se prescriben a personas con dependencia del alcohol o las drogas o que tienen trastornos psiquiátricos . [58]
Pacientes pediátricos
En menores de 18 años, este tratamiento no suele estar indicado, salvo en el tratamiento de la epilepsia y en el tratamiento pre o postoperatorio. En este grupo de pacientes se debe utilizar la dosis mínima eficaz posible. [59]
No se ha establecido la seguridad ni la eficacia en menores de 6 meses; no se debe administrar diazepam a quienes se encuentran en este grupo de edad. [38] [59]
Los pacientes ancianos y muy enfermos pueden sufrir apnea o paro cardíaco. El uso concomitante de otros depresores del sistema nervioso central aumenta este riesgo. En este grupo de personas se debe utilizar la dosis efectiva más pequeña posible. [59] [60] Los ancianos metabolizan las benzodiazepinas mucho más lentamente que los adultos más jóvenes y también son más sensibles a los efectos de las benzodiazepinas, incluso a niveles plasmáticos similares. Se recomienda que las dosis de diazepam sean aproximadamente la mitad de las que se administran a las personas más jóvenes y que el tratamiento se limite a un máximo de dos semanas. Las benzodiazepinas de acción prolongada, como el diazepam, no se recomiendan para los ancianos. [19] El diazepam también puede ser peligroso en pacientes geriátricos debido a un aumento significativo del riesgo de caídas. [61]
Las inyecciones intravenosas o intramusculares en personas hipotensas o en shock deben administrarse con cuidado y deben controlarse los signos vitales. [60]
Las benzodiazepinas como el diazepam son lipofílicas y penetran rápidamente en las membranas, por lo que cruzan rápidamente a la placenta con una absorción significativa del fármaco. El uso de benzodiazepinas, incluido el diazepam, al final del embarazo, especialmente en dosis altas, puede provocar el síndrome del lactante flácido . [62] El diazepam, cuando se toma al final del embarazo, durante el tercer trimestre , causa un riesgo definido de un síndrome de abstinencia grave de benzodiazepinas en el neonato con síntomas que incluyen hipotonía y renuencia a succionar, episodios de apnea , cianosis y respuestas metabólicas deterioradas al estrés por frío. También puede producirse el síndrome del lactante flácido y la sedación en el recién nacido. Se ha informado que los síntomas del síndrome del lactante flácido y el síndrome de abstinencia neonatal de benzodiazepinas persisten desde horas hasta meses después del nacimiento. [63]
Efectos adversos
Las benzodiazepinas, como el diazepam, pueden causar amnesia anterógrada , confusión y sedación . Los ancianos son más propensos a la confusión, amnesia, ataxia, síntomas de resaca y caídas del diazepam. El uso a largo plazo de benzodiazepinas, como el diazepam, induce tolerancia, dependencia y síndrome de abstinencia. [19] Al igual que otras benzodiazepinas, el diazepam altera la memoria a corto plazo y el aprendizaje de nueva información. El diazepam y otras benzodiazepinas pueden producir amnesia anterógrada, pero no amnesia retrógrada . Esto significa que la información aprendida antes de usar benzodiazepinas no se ve afectada. El uso a corto plazo de benzodiazepinas no conduce a la tolerancia y los ancianos son más sensibles a ellas. [64] Además, después de dejar de tomar benzodiazepinas, los problemas cognitivos pueden durar al menos seis meses; no está claro si estos problemas duran más de seis meses o son permanentes. Las benzodiazepinas también pueden causar o empeorar la depresión. [19] Las infusiones o inyecciones intravenosas repetidas de diazepam para el tratamiento de convulsiones, por ejemplo, pueden provocar toxicidad farmacológica, que incluye depresión respiratoria, sedación e hipotensión . También puede desarrollarse tolerancia a las infusiones de diazepam si se administra durante más de 24 horas. [19] Los sedantes y las pastillas para dormir, incluido el diazepam, se han asociado con un mayor riesgo de muerte. [65]
En septiembre de 2020, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) exigió que se actualizara la advertencia en recuadro de todos los medicamentos con benzodiazepinas para describir los riesgos de abuso, mal uso, adicción, dependencia física y reacciones de abstinencia de manera uniforme en todos los medicamentos de la clase. [66]
El diazepam tiene una variedad de efectos secundarios comunes a la mayoría de las benzodiazepinas, entre ellos:
Con menor frecuencia, pueden presentarse reacciones paradójicas , como nerviosismo, irritabilidad, excitación, empeoramiento de las convulsiones, insomnio, calambres musculares, cambios en la libido y, en algunos casos, rabia y violencia. Es más probable que estas reacciones adversas se presenten en niños, ancianos e individuos con antecedentes de un trastorno por consumo de sustancias , como un trastorno por consumo de alcohol , o antecedentes de comportamiento agresivo. [19] [68] [69] [70] En algunas personas, el diazepam puede aumentar la propensión a la conducta autolesiva y, en casos extremos, puede provocar tendencias o actos suicidas. [71] Muy raramente puede presentarse distonía . [72]
El diazepam puede afectar la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. El consumo de alcohol empeora el deterioro, ya que ambos actúan como depresores del sistema nervioso central . [38]
Durante el curso de la terapia, generalmente se desarrolla tolerancia a los efectos sedantes, pero no a los efectos ansiolíticos y miorrelajantes. [73]
Los pacientes con ataques graves de apnea durante el sueño pueden experimentar depresión respiratoria (hipoventilación), lo que lleva a un paro respiratorio y la muerte. [74]
Diazepam en dosis de5 mg o más provocan un deterioro significativo en el estado de alerta combinado con un aumento de la sensación de somnolencia. [75]
Tolerancia y retirada
El diazepam, al igual que otras benzodiazepinas , puede causar tolerancia, dependencia física, trastorno por consumo de sustancias y síndrome de abstinencia de benzodiazepinas . La abstinencia de diazepam u otras benzodiazepinas a menudo conduce a síntomas de abstinencia similares a los que se observan durante la abstinencia de barbitúricos o alcohol. Cuanto mayor sea la dosis y cuanto más tiempo se tome el fármaco, mayor será el riesgo de experimentar síntomas de abstinencia desagradables. [76]
Los síntomas de abstinencia pueden aparecer con dosis estándar y también después de un uso a corto plazo, y pueden variar desde insomnio y ansiedad hasta síntomas más graves, como convulsiones y psicosis. Los síntomas de abstinencia a veces pueden parecerse a afecciones preexistentes y ser mal diagnosticados. El diazepam puede producir síntomas de abstinencia menos intensos debido a su larga vida media de eliminación . [45]
El tratamiento con benzodiazepinas debe interrumpirse lo antes posible mediante un régimen de reducción de dosis lenta y gradual. [19] [77] Se desarrolla tolerancia a los efectos terapéuticos de las benzodiazepinas; por ejemplo, se produce tolerancia a los efectos anticonvulsivos y, como resultado, las benzodiazepinas generalmente no se recomiendan para el tratamiento a largo plazo de la epilepsia. Los aumentos de dosis pueden superar los efectos de la tolerancia, pero luego puede desarrollarse tolerancia a la dosis más alta y pueden aumentar los efectos adversos. El mecanismo de tolerancia a las benzodiazepinas incluye el desacoplamiento de los sitios receptores , alteraciones en la expresión genética , regulación negativa de los sitios receptores y desensibilización de los sitios receptores al efecto del GABA. Aproximadamente un tercio de las personas que toman benzodiazepinas durante más de cuatro semanas se vuelven dependientes y experimentan síndrome de abstinencia al dejar de tomarlas. [19]
Las diferencias en las tasas de abstinencia (50-100%) varían según la muestra de pacientes. Por ejemplo, una muestra aleatoria de usuarios de benzodiazepinas a largo plazo suele descubrir que alrededor del 50% experimenta pocos o ningún síntoma de abstinencia, mientras que el otro 50% experimenta síntomas de abstinencia notables. Ciertos grupos de pacientes seleccionados muestran una tasa más alta de síntomas de abstinencia notables, de hasta el 100%. [78]
La ansiedad de rebote , más grave que la ansiedad basal, también es un síntoma de abstinencia común cuando se interrumpe el diazepam u otras benzodiazepinas. [79] Por lo tanto, el diazepam solo se recomienda para terapia a corto plazo en la dosis más baja posible debido a los riesgos de problemas de abstinencia graves con dosis bajas incluso después de una reducción gradual. [80] El riesgo de dependencia farmacológica del diazepam es significativo y los pacientes experimentan síntomas de síndrome de abstinencia de benzodiazepinas si se toma durante seis semanas o más. [81] En humanos, la tolerancia a los efectos anticonvulsivos del diazepam ocurre con frecuencia. [82]
Personas con antecedentes de trastorno por consumo de sustancias o dependencia de sustancias. [38] [83] El diazepam aumenta el deseo de consumir alcohol en los consumidores problemáticos de alcohol. El diazepam también aumenta el volumen de alcohol consumido por los bebedores problemáticos. [84]
Los pacientes de los grupos antes mencionados deben ser vigilados muy de cerca durante la terapia para detectar signos de abuso y desarrollo de dependencia. La terapia debe interrumpirse si se observa cualquiera de estos signos, aunque si se ha desarrollado dependencia, la terapia debe interrumpirse de todos modos gradualmente para evitar síntomas de abstinencia graves. En estos casos no se recomienda la terapia a largo plazo. [38] [83]
A las personas sospechosas de ser dependientes de las benzodiazepinas se les debe reducir la dosis de forma gradual. Los síntomas de abstinencia pueden poner en peligro la vida, en particular cuando se han tomado dosis excesivas durante períodos prolongados. Se debe actuar con la misma prudencia tanto si la dependencia se ha producido en un contexto terapéutico como recreativo. [86]
El diazepam es una buena opción para la reducción gradual de la dosis en quienes utilizan dosis altas de otras benzodiazepinas, ya que tiene una vida media larga, por lo que los síntomas de abstinencia son tolerables. [87] El proceso es muy lento (generalmente de 14 a 28 semanas), pero se considera seguro cuando se realiza de manera apropiada. [88]
Sobredosis
Una persona que ha consumido demasiado diazepam generalmente presenta uno o más de estos síntomas en un período de aproximadamente cuatro horas inmediatamente después de una presunta sobredosis: [38] [89]
Aunque no suele ser mortal cuando se toma solo, una sobredosis de diazepam se considera una emergencia médica y generalmente requiere la atención inmediata del personal médico. El antídoto para una sobredosis de diazepam (o cualquier otra benzodiazepina) es flumazenil (Anexate). Este fármaco solo se utiliza en casos de depresión respiratoria grave o complicaciones cardiovasculares. Debido a que el flumazenil es un fármaco de acción corta y los efectos del diazepam pueden durar días, pueden ser necesarias varias dosis de flumazenil. También puede ser necesaria la respiración artificial y la estabilización de las funciones cardiovasculares. Aunque no está indicado de forma rutinaria, se puede utilizar carbón activado para la descontaminación del estómago después de una sobredosis de diazepam. La emesis está contraindicada. La diálisis es mínimamente efectiva. La hipotensión puede tratarse con levarterenol o metaraminol . [38] [28] [89] [90]
La DL50 oral (dosis letal en el 50% de la población) de diazepam es720 mg/kg en ratones y1240 mg/kg en ratas. [38] DJ Greenblatt y sus colegas informaron en 1978 sobre dos pacientes que habían tomado500 mg y2000 mg de diazepam, respectivamente, entraron en coma moderadamente profundo, y fueron dados de alta en 48 horas sin haber experimentado complicaciones importantes, a pesar de tener altas concentraciones de diazepam y sus metabolitos desmetildiazepam , oxazepam y temazepam, según muestras tomadas en el hospital y como seguimiento. [91]
Las sobredosis de diazepam con alcohol, opiáceos u otros depresores pueden ser fatales. [90] [92]
Interacciones
Si se administra diazepam concomitantemente con otros fármacos, se debe prestar atención a las posibles interacciones farmacológicas. Se debe tener especial cuidado con los fármacos que potencian los efectos del diazepam, como los barbitúricos, las fenotiazinas , los opioides y los antidepresivos . [38]
El diazepam no aumenta ni disminuye la actividad de las enzimas hepáticas y no altera el metabolismo de otros compuestos. No hay evidencia que sugiera que el diazepam altere su propio metabolismo con la administración crónica. [28]
Los agentes que tienen un efecto sobre las vías hepáticas del citocromo P450 o la conjugación pueden alterar la tasa de metabolismo del diazepam. Se esperaría que estas interacciones fueran más significativas con el tratamiento a largo plazo con diazepam, y su importancia clínica es variable. [28]
El alcohol en combinación con diazepam puede provocar un aumento sinérgico de las propiedades hipotensoras de las benzodiazepinas y el alcohol. [94]
Los anticonceptivos orales disminuyen significativamente la eliminación de desmetildiazepam , un metabolito principal del diazepam. [59] [95]
La rifampicina, la fenitoína, la carbamazepina y el fenobarbital aumentan el metabolismo del diazepam, disminuyendo así los niveles y los efectos del fármaco. [28] La dexametasona y la hierba de San Juan también aumentan el metabolismo del diazepam. [19]
El diazepam aumenta los niveles séricos de fenobarbital. [96]
La nefazodona puede provocar un aumento de los niveles sanguíneos de benzodiazepinas. [59]
La cisaprida puede mejorar la absorción y, por lo tanto, la actividad sedante del diazepam. [97]
Pequeñas dosis de teofilina pueden inhibir la acción del diazepam. [98]
Debido a que actúa sobre el receptor GABA, la hierba valeriana puede producir un efecto adverso. [99]
Los alimentos que acidifican la orina pueden conducir a una absorción y eliminación más rápida del diazepam, reduciendo los niveles y la actividad del fármaco. [93]
Los alimentos que alcalinizan la orina pueden provocar una absorción y eliminación más lenta del diazepam, aumentando los niveles y la actividad del fármaco. [28]
Los informes son contradictorios en cuanto a si los alimentos en general tienen algún efecto sobre la absorción y la actividad del diazepam administrado por vía oral. [93]
El diazepam inhibe la liberación de acetilcolina en los sinaptosomas del hipocampo de ratones . Esto se ha descubierto midiendo la captación de colina de alta afinidad dependiente del sodio en las células cerebrales de ratones in vitro , después del pretratamiento de los ratones con diazepam in vivo . Esto puede desempeñar un papel en la explicación de las propiedades anticonvulsivas del diazepam. [103]
El diazepam se une con alta afinidad a las células gliales en cultivos de células animales. [104] Se ha descubierto que el diazepam en dosis altas disminuye el recambio de histamina en el cerebro de ratones a través de la acción del diazepam en el complejo receptor de benzodiazepina-GABA. [105] El diazepam también disminuye la liberación de prolactina en ratas. [106]
El receptor GABA A es un heterómero compuesto por cinco subunidades, siendo las más comunes dos α, dos β y una γ (α2β2γ). Para cada subunidad, existen muchos subtipos (α1–6, β1–3 y γ1–3). Los receptores GABA A que contienen la subunidad α1 median los efectos sedantes, amnésicos anterógrados y parcialmente anticonvulsivos del diazepam. Los receptores GABA A que contienen α2 median las acciones ansiolíticas y en gran medida los efectos miorrelajantes. Los receptores GABA A que contienen α3 y α5 también contribuyen a las acciones miorrelajantes de las benzodiazepinas, mientras que se ha demostrado que los receptores GABA A que comprenden la subunidad α5 modulan los efectos de memoria temporal y espacial de las benzodiazepinas. [107] El diazepam no es el único fármaco que se dirige a estos receptores GABA A. Medicamentos como el flumazenil también se unen al GABA A para inducir sus efectos. [108]
El diazepam parece actuar sobre áreas del sistema límbico , el tálamo y el hipotálamo , induciendo efectos ansiolíticos. Los fármacos benzodiazepínicos, incluido el diazepam, aumentan los procesos inhibidores en la corteza cerebral . [109]
Las propiedades anticonvulsivas del diazepam y otras benzodiazepinas pueden deberse en parte o en su totalidad a la unión a los canales de sodio dependientes del voltaje en lugar de a los receptores GABA A. La activación repetitiva sostenida parece limitada por el efecto de las benzodiazepinas de retardar la recuperación de los canales de sodio de la inactivación. [110]
Las propiedades relajantes musculares del diazepam se producen a través de la inhibición de las vías polisinápticas en la médula espinal. [111]
Farmacocinética
El diazepam se puede administrar por vía oral, intravenosa (debe diluirse, ya que es doloroso y dañino para las venas), intramuscular (IM) o como supositorio . [28]
El inicio de la acción es de uno a cinco minutos para la administración IV y de 15 a 30 minutos para la administración IM. La duración de los efectos farmacológicos máximos del diazepam es de 15 minutos a una hora para ambas vías de administración. [67] La vida media del diazepam en general es de 30 a 56 horas. [1] Los niveles plasmáticos máximos se producen entre 30 y 90 minutos después de la administración oral y entre 30 y 60 minutos después de la administración intramuscular; después de la administración rectal, los niveles plasmáticos máximos se producen después de 10 a 45 minutos. El diazepam se une en gran medida a las proteínas plasmáticas , con un 96-99% del fármaco absorbido unido a las proteínas. La vida media de distribución del diazepam es de dos a 13 minutos. [19]
El diazepam es altamente liposoluble y se distribuye ampliamente por todo el cuerpo después de su administración. Atraviesa fácilmente la barrera hematoencefálica y la placenta y se excreta en la leche materna. Después de su absorción, el diazepam se redistribuye en los músculos y el tejido adiposo . Las dosis diarias continuas de diazepam aumentan rápidamente hasta alcanzar una concentración alta en el cuerpo (principalmente en el tejido adiposo ), muy superior a la dosis real para un día determinado. [19] [28]
El diazepam se almacena preferentemente en algunos órganos, incluido el corazón. La absorción por cualquier vía de administración y el riesgo de acumulación aumentan significativamente en el neonato , por lo que la suspensión del diazepam durante el embarazo y la lactancia está justificada clínicamente. [112]
El diazepam sufre un metabolismo oxidativo por desmetilación ( CYP2C9 , 2C19 , 2B6 , 3A4 y 3A5 ), hidroxilación (CYP3A4 y 2C19) y glucuronidación en el hígado como parte del sistema enzimático del citocromo P450 . Tiene varios metabolitos farmacológicamente activos . El principal metabolito activo del diazepam es el desmetildiazepam (también conocido como nordazepam o nordiazepam). Sus otros metabolitos activos incluyen los metabolitos activos menores temazepam y oxazepam . Estos metabolitos se conjugan con glucurónido y se excretan principalmente en la orina. Debido a estos metabolitos activos, los valores séricos de diazepam por sí solos no son útiles para predecir los efectos del fármaco. El diazepam tiene una vida media bifásica de aproximadamente uno a tres días, y de dos a siete días para el metabolito activo desmetildiazepam. [19] La mayor parte del fármaco se metaboliza; muy poco diazepam se excreta sin cambios. [28] La vida media de eliminación del diazepam y también del metabolito activo desmetildiazepam aumenta significativamente en los ancianos, lo que puede resultar en una acción prolongada, así como en la acumulación del fármaco durante la administración repetida. [113]
Síntesis
La síntesis de diazepam se logró por primera vez a través de una vía de reacción desarrollada por Leo Sternbach y su equipo en Hoffmann-La Roche a fines de la década de 1950.
El método de Sternbach comenzó con 2-amino-5-clorobenzofenona, que se somete a ciclocondensación con clorhidrato de éster etílico de glicina para construir el núcleo de benzodiazepina. Este núcleo se alquila posteriormente en el nitrógeno en la posición 1 utilizando sulfato de dimetilo en presencia de metóxido de sodio y metanol en condiciones de reflujo. Aunque la transformación directa de 2-amino-5-clorobenzofenona a Nordazepam es conceptualmente sencilla, un enfoque alternativo que implica el tratamiento de 2-amino-5-clorobenzofenona con cloruro de cloroacetilo, seguido de amoniación y calentamiento, culmina en Nordazepam con un rendimiento mejorado y facilita los procesos de purificación. [114]
Detección en fluidos corporales
El diazepam se puede cuantificar en sangre o plasma para confirmar un diagnóstico de envenenamiento en pacientes hospitalizados, proporcionar evidencia en un arresto por conducir bajo los efectos del alcohol o para ayudar en una investigación médico-legal de muerte. Las concentraciones de diazepam en sangre o plasma suelen estar en un rango de0,1–1,0 mg/L en personas que reciben el fármaco con fines terapéuticos. La mayoría de los inmunoensayos comerciales para la clase de fármacos benzodiazepínicos presentan reacciones cruzadas con el diazepam, pero la confirmación y cuantificación se realizan habitualmente mediante técnicas cromatográficas . [115] [116] [117]
Ambiental
El diazepam es un contaminante ambiental común que se encuentra cerca de asentamientos humanos. [118]
Historia
El diazepam fue la segunda benzodiazepina inventada por Leo Sternbach de Hoffmann-La Roche en las instalaciones de la compañía en Nutley, Nueva Jersey , [119] después del clordiazepóxido (Librium), que fue aprobado para su uso en 1960. Lanzado en 1963 como una versión mejorada de Librium, el diazepam se volvió increíblemente popular, ayudando a Roche a convertirse en un gigante de la industria farmacéutica. Es 2,5 veces más potente que su predecesor, al que superó rápidamente en términos de ventas. Después de este éxito inicial, otras compañías farmacéuticas comenzaron a introducir otros derivados de las benzodiazepinas. [120]
Las benzodiazepinas ganaron popularidad entre los profesionales médicos como una mejora con respecto a los barbitúricos , que tienen un índice terapéutico comparativamente estrecho y son mucho más sedantes en dosis terapéuticas. Las benzodiazepinas también son mucho menos peligrosas; la muerte rara vez resulta de una sobredosis de diazepam, excepto en casos en que se consume con grandes cantidades de otros depresores (como alcohol u opioides). [90] Los medicamentos benzodiazepínicos como el diazepam inicialmente tuvieron un amplio apoyo público, pero con el tiempo la visión cambió a una de crecientes críticas y llamados a restringir su prescripción. [121]
Comercializado por Roche mediante una campaña publicitaria concebida por la Agencia William Douglas McAdams bajo el liderazgo de Arthur Sackler , [122] el diazepam fue el fármaco más vendido en los Estados Unidos de 1969 a 1982, con un pico de ventas anuales en 1978 de 2.300 millones de comprimidos. [120] El diazepam, junto con el oxazepam , el nitrazepam y el temazepam , representa el 82% del mercado de las benzodiazepinas en Australia. [123] Mientras que los psiquiatras siguen recetando diazepam para el alivio a corto plazo de la ansiedad, la neurología ha tomado la delantera en la prescripción de diazepam para el tratamiento paliativo de ciertos tipos de epilepsia y actividad espástica, por ejemplo, formas de paresia . [ cita requerida ] También es la primera línea de defensa para un trastorno poco común llamado síndrome de la persona rígida . [37]
Sociedad y cultura
Uso recreativo
El diazepam es un medicamento con un alto riesgo de mal uso y puede causar dependencia a los medicamentos . Se ha recomendado que los gobiernos nacionales tomen medidas urgentes para mejorar los patrones de prescripción de benzodiazepinas como el diazepam. [124] [125] Una dosis única de diazepam modula el sistema de la dopamina de manera similar a como la morfina y el alcohol modulan las vías dopaminérgicas. [126]
Entre el 50 y el 64% de las ratas se autoadministrarán diazepam. [127]
Se ha demostrado que el diazepam puede sustituir los efectos conductuales de los barbitúricos en un estudio con primates . [128]
Se ha descubierto que el diazepam es un adulterante en la heroína . [129]
El uso indebido del fármaco diazepam puede ocurrir ya sea a través del uso recreativo, en el que se toma la droga para lograr un estado de euforia, o cuando se continúa consumiendo la droga a largo plazo en contra del consejo médico. [130]
A veces, los consumidores de estimulantes lo utilizan para "bajarse" y dormir y para ayudar a controlar el deseo de comer en exceso. Estos consumidores a menudo aumentan la dosis de 2 a 25 veces la dosis terapéutica de5 mg a10 mg . [131]
En Suecia , se detectó diazepam en el 26% de los casos de personas sospechosas de conducir bajo la influencia de drogas, y su metabolito activo, el nordazepam, se detectó en el 28% de los casos. También se encontraron en grandes cantidades otras benzodiazepinas, como zolpidem y zopiclona. Muchos conductores tenían niveles sanguíneos que excedían con creces el rango de dosis terapéutica, lo que sugiere un alto grado de potencial de uso indebido de las benzodiazepinas, el zolpidem y la zopiclona . [115] En Irlanda del Norte , en los casos en que se detectaron drogas en muestras de conductores ebrios que no estaban ebrios, se encontraron benzodiazepinas en el 87% de los casos. El diazepam fue la benzodiazepina detectada con mayor frecuencia. [133]
Está clasificada como droga controlada, incluida en la Lista IV, Parte I (CD Benz POM) del Reglamento sobre el uso indebido de drogas de 2001, que permite su posesión con una receta médica válida. La Ley sobre el uso indebido de drogas de 1971 establece que es ilegal poseer la droga sin receta médica y, para tales fines, se clasifica como una droga de clase C. [135]
Alemania
Clasificado como medicamento de prescripción médica o, en dosis altas, como medicamento restringido ( Betäubungsmittelgesetz, Anlage III ). [136]
Australia
El diazepam es una sustancia de la Lista 4 según la Norma sobre venenos (junio de 2018). [137] En la Ley sobre venenos de 1964, una droga de la Lista 4 se define como "sustancias cuyo uso o suministro debe ser realizado por personas autorizadas a prescribir por la legislación estatal o territorial o por orden de estas, y deben estar disponibles en farmacias con receta médica". [137]
Estados Unidos
El diazepam está controlado como una sustancia de la Lista IV. [10]
El diazepam se utiliza como sedante y ansiolítico de corto plazo para gatos y perros, [141] a veces se utiliza como estimulante del apetito. [141] [142] También se puede utilizar para detener las convulsiones en perros y gatos. [143]
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Lectura adicional
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