La colestasis es una enfermedad en la que se altera el flujo de bilis desde el hígado hasta el duodeno . [1] Las dos distinciones básicas son: [1]
La clasificación se divide además en aguda o crónica y extrahepática o intrahepática.
Los signos y síntomas de la colestasis varían según la causa. En caso de aparición repentina, es probable que la enfermedad sea aguda, mientras que la aparición gradual de los síntomas sugiere una patología crónica. [2] En muchos casos, los pacientes pueden experimentar dolor en la zona abdominal. La localización del dolor en el cuadrante superior derecho puede ser indicativa de colecistitis o coledocolitiasis , que puede progresar a colestasis. [3] [4]
El prurito o la picazón a menudo están presentes en muchos pacientes con colestasis. [5] Los pacientes pueden presentar marcas de rascado visibles como resultado del rascado. [2] El prurito a menudo se diagnostica erróneamente como una afección dermatológica, especialmente en pacientes que no tienen ictericia como síntoma acompañante. [2] En un día típico, el prurito empeora a medida que avanza el día, particularmente durante el tiempo de la tarde. [6] Durante la noche, el prurito mejora drásticamente. Este ciclo se puede atribuir a un aumento en la concentración de elementos biliares durante el día debido al consumo de alimentos y una disminución en la noche. [2] El prurito se localiza principalmente en las extremidades, pero también puede ser más generalizado. [6] La eficacia de la naltrexona para el prurito colestásico sugiere la participación del sistema opioide endógeno.
Muchos pacientes pueden experimentar ictericia como resultado de la colestasis. [7] Esto suele ser evidente después del examen físico como depósitos de pigmento amarillo en la piel , en la mucosa oral o en la conjuntiva . [2] [8] La ictericia es una ocurrencia poco común en la colestasis intrahepática (metabólica), pero es común en la colestasis obstructiva. La mayoría de los pacientes con colestasis crónica también experimentan fatiga . [9] Esto es probablemente el resultado de defectos en el eje de la hormona corticotropina u otras anomalías con la neurotransmisión . [2] Algunos pacientes también pueden tener xantomas , que son depósitos de grasa que se acumulan debajo de la piel. [10] Estos suelen aparecer cerosos y amarillos, predominantemente alrededor de los ojos y las articulaciones. [11] Esta afección resulta de una acumulación de lípidos dentro de la sangre. [12] Si los cálculos biliares impiden que la bilis fluya desde el páncreas al intestino delgado, puede provocar pancreatitis por cálculos biliares . Los síntomas físicos incluyen náuseas, vómitos y dolor abdominal.
La bilis es necesaria para la absorción de vitaminas liposolubles . [13] Por ello, los pacientes con colestasis pueden presentar una deficiencia de vitaminas A, D, E o K debido a una disminución del flujo biliar. [14] Los pacientes con colestasis también pueden presentar heces pálidas y orina oscura. [15]
Posibles causas:
Los medicamentos como las sales de oro , la nitrofurantoína , los esteroides anabólicos , el sulindaco , la clorpromazina , la eritromicina , la proclorperazina , la cimetidina , el estrógeno y las estatinas pueden causar colestasis y pueden provocar daños en el hígado . [18] : 208 [21] [22]
La colestasis aguda y crónica puede ser causada por ciertos fármacos o sus metabolitos. La colestasis inducida por fármacos (CID) se incluye en la lesión hepática inducida por fármacos (ILF), específicamente el tipo colestásico o mixto. [23] [24] Si bien se sabe que algunos fármacos (p. ej., paracetamol ) causan ILF de una manera predecible dependiente de la dosis (ILF intrínseca), la mayoría de los casos de ILF son idiosincrásicos , es decir, afectan solo a una minoría de personas que toman el medicamento. [25] [26] El setenta y tres por ciento de los casos de CID se pueden atribuir a un solo medicamento recetado, comúnmente antibióticos y antimicóticos , antidiabéticos , antiinflamatorios y fármacos cardiovasculares , fármacos psicotrópicos . [24] [27] El patomecanismo exacto puede variar para diferentes fármacos y requiere una mayor elucidación. [27]
Los síntomas típicos de la CID incluyen prurito e ictericia , náuseas , fatiga y orina oscura, que generalmente se resuelven después de suspender la medicación causante. [24] [28]
Clínicamente, la CID puede manifestarse como colestasis aguda blanda (pura), hepatitis colestásica aguda , colangitis esclerosante secundaria (que implica lesión del conducto biliar) o síndrome de desaparición del conducto biliar (pérdida de los conductos biliares intrahepáticos). [29] [23] [18] : 17 [30] La colestasis blanda ocurre cuando hay obstrucción al flujo biliar en ausencia de inflamación o lesión biliar y hepática, mientras que estas características están presentes en la hepatitis colestásica. [29] [18] : 17 La colestasis blanda casi siempre es causada por el uso de esteroides anabólicos o anticonceptivos de estrógeno , [31] mientras que muchos medicamentos pueden causar hepatitis colestásica, incluidas penicilinas , sulfonamidas , rifampicina , cefalosporinas , fluoroquinolonas , tetraciclinas y metimazol , entre otros. [28] [29]
Los antibióticos y antimicóticos que comúnmente causan CID son penicilinas , macrólidos , trimetoprima/sulfametoxazol y tetraciclinas. [29] Debido a su componente de ácido clavulánico, la penicilina amoxicilina-clavulanato es el culpable más común de lesión hepática colestásica. [29] La flucloxacilina , que se prescribe comúnmente en el Reino Unido, Suecia y Australia, es otra penicilina frecuentemente implicada en la CID. La colestasis inducida por penicilinas generalmente se resuelve después de la suspensión. [29] Los macrólidos con potencial colestásico incluyen eritromicina, claritromicina y azitromicina, y el pronóstico también es favorable con estos medicamentos. [29] La trimetoprima / sulfametoxazol (a través de su componente sulfonamida) es el cuarto antibiótico más común responsable de DILI en América del Norte. Sin embargo, la CID es comparativamente menos común con tetraciclinas de dosis baja como la doxiciclina. [29] Otros antimicrobianos colestásicos incluyen el antimicótico terbinafina , notable por su potencial para causar lesiones colestásicas potencialmente mortales, y las quinolonas (ciprofloxacina, levofloxacina), que se han relacionado con la hepatitis colestásica y el síndrome del conducto biliar desaparecido. [29]
Entre los fármacos psicotrópicos, se sabe que la clorpromazina causa hepatitis colestásica. También se ha informado de que los antidepresivos tricíclicos (imipramina, amitriptilina) y los ISRS (duloxetina) causan colestasis. [29] Los fármacos antiinflamatorios con potencial colestásico incluyen el inmunosupresor azatioprina , que se ha informado de que causa hepatitis colestásica mortal, y el AINE diclofenaco . [29]
Las causas de la colestasis son diversas y algunas son más prominentes que otras. Algunas causas raras incluyen la colangitis esclerosante primaria , la colangitis biliar primaria , la colestasis intrahepática familiar , el síndrome de Alagille , la sepsis , la colestasis basada en nutrición parenteral total , la colestasis intrahepática recurrente benigna, la atresia biliar y la colestasis intrahepática del embarazo .
La colestasis crónica se presenta en la colangitis biliar primaria (CBP). La CBP es una enfermedad hepática autoinmune progresiva en la que se destruyen selectivamente los conductos biliares intrahepáticos pequeños, lo que conduce a colestasis, fibrosis biliar, cirrosis y, finalmente, insuficiencia hepática que requiere trasplante. [32] [33] [34] La prevalencia de la CBP varía de 19 a 402 casos/millón según la ubicación geográfica, [32] con una preponderancia femenina de 9:1 [35] y una edad media de diagnóstico de 68,5 años para las mujeres y 54,5 años para los hombres. [36]
En el momento del diagnóstico, el 50% de los pacientes con CBP son asintomáticos, lo que indica una etapa temprana de la enfermedad, mientras que otro 50% refiere fatiga y somnolencia diurna. Otros síntomas incluyen prurito y lesiones cutáneas, y en la colestasis prolongada, malabsorción y esteatorrea que conducen a una deficiencia de vitaminas liposolubles. La progresión de la enfermedad se acompaña de una intensificación de la hipertensión portal y hepatoesplenomegalia. Clínicamente, el diagnóstico generalmente requiere un título de 1:40 o más de anticuerpos antimitocondriales (AMA) contra PDC-E2 y una fosfatasa alcalina elevada que persista durante más de 6 meses. [32]
El ácido ursodesoxicólico (UDCA) es un tratamiento de primera línea aprobado por la FDA para la CBP. En dosis moderadas, se ha demostrado que el UDCA retarda la progresión de la enfermedad y mejora la supervivencia sin trasplante. Se logra una respuesta completa en el 25-30% de los pacientes, y se espera una supervivencia similar a la de la población general en 2/3 de los pacientes que reciben UDCA. Para el 1/3 de los que no responden, el ácido obeticólico (OCA) está aprobado por la FDA como tratamiento de segunda línea. [32]
La etiología precisa de la CBP sigue siendo poco conocida, aunque está empezando a surgir un panorama más claro. La pérdida de tolerancia inmunitaria está indicada por la presencia de AMA y células T CD4+ y CD8+ autorreactivas que se dirigen a los colangiocitos que recubren los conductos biliares. [33] Los colangiocitos normalmente son responsables del 40% del flujo biliar, principalmente a través de la secreción de bicarbonato en la bilis mediante el intercambiador de aniones 2 (AE2) en su membrana apical. [34] El "paraguas" de bicarbonato resultante que se forma sobre los colangiocitos proporciona protección contra las sales biliares tóxicas . [34] Sin embargo, en la CBP hay represión de la actividad de AE2 debido a la regulación positiva de miR-506 . Esto da como resultado una disminución de la secreción biliar de bicarbonato y, en consecuencia, colestasis y lesión de los colangiocitos por las sales biliares. [34] [37] La lesión puede inducir a los colangiocitos a sufrir apoptosis y, durante este proceso, la forma única en que los colangiocitos manejan la degradación de PDC-E2 (la subunidad E2 del complejo de piruvato deshidrogenasa mitocondrial) puede ser un desencadenante de la colangitis esclerosante primaria. Específicamente, el PDC-E2 en los colangiocitos apoptóticos sufre una modificación covalente que puede hacerlos reconocibles a los anticuerpos y, por lo tanto, desencadenar una ruptura en la autotolerancia. [34] El problema se agrava por la expresión peculiarmente abundante de HLA -II y HLA-I en los colangiocitos, así como por moléculas de adhesión y quimioatrayentes, que ayudan en el reclutamiento de células inmunes mononucleares. [38] [34]
Es probable que tanto los factores genéticos como los ambientales contribuyan a la patogénesis de la CBP. [33] La predisposición genética se sugiere por la alta concordancia entre gemelos idénticos, la mayor incidencia entre parientes y una fuerte asociación de la enfermedad con ciertas variantes de HLA. [33] Es probable que la enfermedad se desencadene en las personas genéticamente predispuestas por algún factor ambiental, como contaminantes, xenobióticos (p. ej., productos químicos en el maquillaje), dieta, medicamentos, estrés y agentes infecciosos. La infección del tracto urinario con E. coli es un factor de riesgo particularmente fuerte para la CBP. Una posible explicación es que E. coli posee un PDC-E2 similar al de los humanos, lo que podría desencadenar la autoinmunidad a través del mimetismo molecular . [34] [38] [33]
La colestasis crónica es una característica de la colangitis esclerosante primaria (CEP). La CEP es una enfermedad hepática colestásica rara y progresiva que se caracteriza por el estrechamiento, la fibrosis y la inflamación de los conductos biliares intrahepáticos o extrahepáticos, lo que conduce a una reducción del flujo o la formación de bilis (es decir, colestasis). [39] [40] La patogenia de la CEP sigue sin estar clara, pero probablemente implica una combinación de factores ambientales y predisposición genética. [40] Cabe destacar que el 70-80% de los pacientes con CEP son comórbidos con enfermedad inflamatoria intestinal (p. ej., colitis ulcerosa o colitis de Crohn ), lo que sugiere que existe un vínculo entre las dos. [39] [41]
La colangitis esclerosante primaria afecta predominantemente a varones (60-70%) de 30-40 años de edad. [40] La enfermedad tiene una incidencia de 0,4-2,0 casos/100.000 y una prevalencia de 16,2 casos/100.000, lo que la convierte en una enfermedad rara. [42] [40] No obstante, la colangitis esclerosante primaria representa el 6% de los trasplantes de hígado en los EE. UU. debido a su eventual progresión a enfermedad hepática terminal, con una supervivencia media sin trasplante de 21,3 años. [40]
Aunque entre el 40 y el 50 % de los pacientes son asintomáticos, los síntomas más comunes incluyen dolor abdominal en el cuadrante superior derecho , prurito , ictericia , fatiga y fiebre . [39] [40] Los signos más comunes son hepatomegalia y esplenomegalia . [39] La colestasis prolongada en la colangitis esclerosante primaria puede causar deficiencia de vitaminas liposolubles que conduce a osteoporosis. [39]
El diagnóstico requiere una fosfatasa alcalina sérica elevada que persista durante al menos 6 meses y la presencia de estenosis del conducto biliar en el colangiograma . [39] [40] A diferencia de la colangitis biliar primaria , la colangitis esclerosante primaria carece de un autoanticuerpo diagnóstico o un biomarcador confiable de la progresión de la enfermedad. [40] [39] Aunque no se requiere una biopsia de hígado para el diagnóstico, el hallazgo histológico característico es una fibrosis periductal concéntrica que se asemeja a la piel de una cebolla. [40]
La colangitis esclerosante primaria se asocia con un mayor riesgo de varios tipos de cáncer, en particular, un riesgo 400 veces mayor de colangiocarcinoma en comparación con la población general. [39] Los pacientes con colangitis esclerosante primaria también enfrentan un riesgo elevado de cáncer de páncreas y colorrectal . [40] Por lo tanto, se recomienda realizar exámenes de detección regulares. [39]
Actualmente no hay medicamentos aprobados para tratar específicamente la colangitis esclerosante primaria. [32] Aunque se administra comúnmente, el ácido ursodesoxicólico en dosis moderadas no mejoró la supervivencia sin trasplante en ensayos controlados aleatorizados. [40] [39] Debido a la progresión de la enfermedad, el 40% de los pacientes finalmente requieren un trasplante de hígado, que tiene tasas de supervivencia (91% al año, 82% a los 5 años y 74% a los 10 años). [40] Sin embargo, la enfermedad recurre en al menos el 25% de los receptores de trasplantes, particularmente en aquellos con EII y un colon intacto. [39] Se están realizando ensayos clínicos para varias terapias nuevas, incluido el ácido obeticólico (un análogo del ácido biliar), simtuzumab (un anticuerpo monoclonal) y ácido 24-norursodesoxicólico (un ácido biliar sintético). [39]
Aunque la patogenia de la colangitis esclerosante primaria no se entiende bien, se han propuesto tres teorías dominantes: 1) respuesta inmune aberrante, 2) aumento de la permeabilidad intestinal y 3) disbiosis de la microbiota intestinal. [43] La primera teoría implica daño inmunomediado a los conductos biliares por las células T. En la colangitis esclerosante primaria, los colangiocitos y los hepatocitos muestran una expresión aberrante de moléculas de adhesión, que facilitan el traslado de las células T intestinales al hígado. [43] [39] Además, la microbiota intestinal puede producir patrones moleculares asociados a patógenos que estimulan a los colangiocitos y macrófagos hepáticos para producir citocinas proinflamatorias , que promueven el reclutamiento de células inmunes a los conductos biliares, la fibrosis, la apoptosis y senescencia de los colangiocitos y, en última instancia, la destrucción de los conductos biliares. [39] [34] En apoyo de la participación de las células T, ciertas variantes del antígeno leucocitario humano (HLA) están fuertemente asociadas con el riesgo de colangitis esclerosante primaria. [39] Otra evidencia de predisposición genética incluye la identificación de 23 loci de susceptibilidad no HLA y un mayor riesgo de enfermedad entre hermanos, aunque los factores ambientales parecen desempeñar un papel mucho más importante en la patogénesis. [41]
Otra teoría postula que el aumento de la permeabilidad intestinal contribuye a la colangitis esclerosante primaria. Las uniones estrechas , que normalmente mantienen la integridad del epitelio intestinal, pueden verse alteradas en caso de inflamación. [43] Las uniones estrechas permeables podrían permitir que las bacterias comensales y las toxinas ingresen a la circulación portal y lleguen al hígado, donde pueden desencadenar inflamación y fibrosis. [43]
La teoría de la disbiosis intestinal plantea la hipótesis de que los desencadenantes ambientales aún no identificados (p. ej., dieta, medicación, inflamación) reducen la diversidad de la microbiota y/o alteran la población de especies específicas. [43] El desequilibrio resultante entre los ácidos biliares primarios y secundarios puede conducir a la colangitis esclerosante primaria a través del eje intestino-hígado. [43] Los ácidos biliares primarios ácido cólico (CA) y ácido quenodesoxicólico (CDCA) se sintetizan en el hígado y experimentan conjugación antes de liberarse en el intestino delgado para ayudar a la digestión. [41] En el íleon distal, el 95 % de estos BA conjugados se reabsorben activamente a través de ASBT , pero el 5 % ingresa al colon y es convertido por microbios intestinales en ácidos biliares secundarios desconjugados, predominantemente ácido desoxicólico (DCA) y ácido litocólico (LCA). [44] [41] Luego, el DCA y el LCA se reabsorben en la circulación portal y llegan al hígado, donde sirven como moléculas de señalización que mantienen la homeostasis de los ácidos biliares. [41] Específicamente, DCA y LCA y potentes agonistas del receptor X farnesoide (FXR) y el receptor 5 acoplado a proteína G de Takeda (TGR5), [41] ambos median efectos antiinflamatorios y colangioprotectores tras la activación. [43] En los colangiocitos, la activación de TGR5 induce a CFTR a secretar cloruro en los conductos biliares, lo que luego impulsa al intercambiador de aniones 2 a secretar bicarbonato en los canalículos biliares. [41] El bicarbonato sirve para proteger la superficie apical de los colangiocitos del daño de los ácidos biliares. [41] En los macrófagos, la activación de FXR y TGR5 inhibe NF-κB , reduciendo así la producción de citocinas proinflamatorias. [41] Por lo tanto, se plantea la hipótesis de que una reducción en la producción secundaria de ácidos biliares, como resultado de la disbiosis , podría conducir a un daño en los conductos biliares a través de una menor activación de FXR y TGR5. De hecho, se encontraron niveles más bajos de ácidos biliares secundarios en pacientes con colangitis esclerosante primaria, pero aún no se ha confirmado una relación causal. [45] [46]
La colestasis intrahepática familiar (FIH) es un grupo de trastornos que conducen a la colestasis intrahepática en niños. [47] Con mayor frecuencia, la FIH ocurre durante el primer año de vida, con una tasa de incidencia de 1/50.000 a 1/100.000. [48] Hay tres versiones diferentes de FIH, cada una causa una gravedad diferente de ictericia . Por lo general, los niños presentan episodios recurrentes de ictericia, que eventualmente se vuelven permanentes. [47] El diagnóstico generalmente se realiza analizando las características de laboratorio, los resultados de la biopsia hepática, las secuencias de ADN/ARN y el análisis de lípidos biliares. [47] El tratamiento definitivo para la FIH es el trasplante de hígado , que generalmente resulta en una alta tasa de recuperación. [47] Cada tipo de FIH es el resultado de una mutación diferente. Los tres genes que se cree que están involucrados incluyen APT8B1 , que codifica la proteína FIC1. [49] El gen ABCB11 codifica la proteína de la bomba de exportación de sales biliares (BSEP), y el gen ABCB4 codifica la proteína de resistencia a múltiples fármacos 3 (MDR3). [49] [50] BSEP y MDR3 son respectivamente responsables del transporte de sales biliares y fosfolípidos, dos componentes principales de la bilis, a través de la membrana apical de los hepatocitos. [51]
El síndrome de Alagille es un trastorno autosómico dominante que afecta a cinco sistemas, incluidos el hígado, el corazón, el esqueleto, la cara y los ojos. [47] En la primera parte de la vida (dentro de los primeros tres meses), los pacientes con síndrome de Alagille presentan hiperbilirrubinemia conjugada, prurito severo e ictericia. [47] La obliteración de los conductos biliares generalmente empeora con el tiempo, causando cirrosis del hígado y eventualmente insuficiencia. [47] El diagnóstico generalmente se realiza utilizando los criterios clásicos al observar los cambios asociados con los cinco sistemas discutidos anteriormente. [52] Al igual que la FIH, el tratamiento definitivo es un trasplante de hígado. [53] Casi todos los pacientes con síndrome de Alagille tienen mutaciones de los genes involucrados en la vía de señalización Notch . La mayoría tiene una mutación del gen JAG1 , mientras que una pequeña minoría tiene una mutación del gen NOTCH2 . [54] [55]
Una variedad de factores asociados con la sepsis pueden causar colestasis. Típicamente, los pacientes tienen hiperbilirrubinemia conjugada y elevación de la fosfatasa alcalina (ALP) pero no a niveles extremos. [56] La colestasis inducida por sepsis puede ocurrir debido al aumento de los niveles séricos de lipopolisacáridos . Los lipopolisacáridos pueden inhibir y regular a la baja los transportadores de sales biliares en los hepatocitos, lo que conduce a la colestasis. [47] Como tal, en el caso de la sepsis, la colestasis ocurre no como resultado de una obstrucción deteriorada sino más bien de la interrupción del flujo biliar. La lesión hepática isquémica resultante de la sepsis también puede causar colestasis. Es importante destacar que la ictericia no es indicativa de colestasis en todos los casos. La hemólisis generalizada resultante de la sepsis puede liberar bilirrubina , lo que abruma el mecanismo de reabsorción y excreción de bilirrubina. [47]
La nutrición parenteral total (NPT) se administra a pacientes con insuficiencia intestinal o una variedad de otros problemas gastrointestinales. [47] En condiciones normales, la NPT causa una ligera elevación de los niveles de fosfatasa alcalina. Sin embargo, esto no indica colestasis por sí solo. [47] En el caso de la colestasis inducida por NPT, hay una elevación excesiva de fosfatasa alcalina, gamma-glutamiltransferasa (GGT) y bilirrubina conjugada. [57] Sin una intervención adecuada, los síntomas pueden exacerbarse rápidamente, lo que lleva a cirrosis e insuficiencia hepática. [47] La colestasis que surge de la NPT tiene una variedad de causas, incluida la toxicidad de los componentes de la NPT, trastornos subyacentes o falta de nutrición enteral. [47] Sin el consumo de alimentos enterales, la función de la vesícula biliar se inhibe en gran medida, lo que lleva a la formación de cálculos biliares , bloqueo posterior y, finalmente, colestasis. [47] La colestasis resultante de la NPT también puede ser el resultado de un flujo biliar reducido por endotoxinas portales. [47] Con la NPT, hay una reducción en la motilidad gastrointestinal, inmunidad, con un aumento en la permeabilidad. [47] Estos cambios facilitan el crecimiento de bacterias y aumentan la cantidad de endotoxina circulante. Además, dado que los pacientes que usan NPT a menudo tienen problemas de salud subyacentes, los medicamentos que se utilizan con toxicidad hepática conocida también pueden causar colestasis. Los lípidos en la NPT pueden causar colestasis y daño hepático al abrumar los mecanismos de depuración. [58] La glucosa intravenosa también puede causar colestasis como resultado del aumento de la síntesis de ácidos grasos y la disminución de la descomposición, lo que facilita la acumulación de grasas. [59]
La colestasis intrahepática del embarazo (ICP) es una causa aguda de colestasis que se manifiesta más comúnmente en el tercer trimestre del embarazo. [15] Afecta al 0,5-1,5% de los embarazos en Europa y los EE. UU. y hasta al 28% en mujeres de etnia mapuche en Chile . [60] La ICP se caracteriza por prurito severo y niveles séricos elevados de ácidos biliares , así como transaminasas y fosfatasa alcalina . [61] Estos signos y síntomas se resuelven por sí solos poco después del parto, aunque pueden reaparecer en embarazos posteriores en el 45-70% de las mujeres. [62] En el tratamiento de la ICP, la evidencia actual sugiere que el ácido ursodesoxicólico (UDCA), un ácido biliar secundario menor en humanos, es el fármaco más eficaz para reducir el prurito y mejorar la función hepática. [61]
La etiología de la CIE es multifactorial y probablemente involucra factores hormonales, genéticos y ambientales. Varias observaciones sugieren que el estrógeno juega un papel importante: la CIE comienza en el tercer trimestre, cuando los niveles de estrógeno son más altos, se resuelve después de que los niveles de estrógeno vuelven a la normalidad después del parto y ocurre con mayor incidencia en embarazos múltiples , donde los niveles de estrógeno son más elevados de lo habitual. [62] [63] Aunque el patomecanismo exacto del estrógeno en la CIE sigue sin estar claro, se han ofrecido varias explicaciones. El estrógeno puede inducir una disminución en la fluidez de la membrana sinusoidal hepática , lo que lleva a una disminución en la actividad de la Na+/K+-ATPasa basolateral . [62] [64] [65] Un gradiente de Na+ más débil da como resultado una disminución de la captación dependiente de sodio de los ácidos biliares de la sangre venosa a los hepatocitos por el cotransportador de sodio/ácidos biliares . [62] [66] Evidencias más recientes sugieren que el estrógeno promueve la colestasis a través de su metabolito estradiol-17-β-D-glucurónido (E2). [60] [62] Se encontró que el E2 secretado en los canalículos por MRP2 reprime la transcripción de la bomba de exportación de sales biliares (BSEP), [67] [60] [68] el transportador ABC apical responsable de exportar ácidos biliares conjugados monoaniónicos desde los hepatocitos a los canalículos biliares . [67] También se encontró que el E2 regula positivamente miR-148a, que reprime la expresión del receptor X de pregnano (PXR). [67] PXR es un receptor nuclear en los hepatocitos que detecta las concentraciones intracelulares de ácidos biliares y regula la expresión genética en consecuencia para aumentar el eflujo biliar. [69]
La predisposición genética para la CIE se sugiere por la agrupación familiar y regional de casos. [62] [60] Varios estudios han implicado mutaciones heterocigóticas de los genes ABCB11 y ABCB4 en la CIE, que codifican respectivamente las proteínas de transporte canalicular BSEP y la proteína de resistencia a múltiples fármacos 3 (MDR3). [70] [60] La MDR3 es responsable de exportar fosfatidilcolina , el principal componente lipídico de la bilis, a los canalículos biliares donde forma micelas con sales biliares para evitar que estas últimas dañen el epitelio luminal. El flujo biliar requiere la secreción canalicular de sales biliares y fosfatidilcolina. [70] Las mutaciones de MDR3 son un factor predisponente establecido, encontrado en el 16% de los casos de CIE. [60] [71] Más recientemente, los estudios han demostrado la participación de mutaciones de BSEP en al menos el 5% de los casos. [70] El polimorfismo V444A de ABCB11 en particular puede provocar ICP al causar una reducción en la expresión hepática de BSEP y, en consecuencia, una disminución de la exportación de sales biliares. [60] Otras mutaciones notables identificadas en pacientes con ICP incluyen las del receptor farnesoide X (FXR), un receptor nuclear en los hepatocitos que activa la transcripción de MDR3 y BSEP al unirse a los ácidos biliares intracelulares, aumentando así el eflujo biliar canalicular. [60] [72] [68]
La bilis es secretada por el hígado para ayudar en la digestión de las grasas . La formación de bilis comienza en los canalículos biliares que se forman entre dos superficies adyacentes de células hepáticas ( hepatocitos ) similares a las ramas terminales de un árbol. Los canalículos se unen entre sí para formar estructuras cada vez más grandes, a veces denominadas canales de Hering , que a su vez se unen para formar pequeños conductillos biliares que tienen una superficie epitelial. Los conductillos se unen para formar conductos biliares que eventualmente forman el conducto hepático principal derecho que drena el lóbulo derecho del hígado, o el conducto hepático principal izquierdo que drena el lóbulo izquierdo del hígado. Los dos conductos se unen para formar el conducto hepático común , que a su vez se une al conducto cístico de la vesícula biliar , para dar el conducto biliar común . Este conducto luego ingresa al duodeno en la ampolla de Vater . En la colestasis, la bilis se acumula en el parénquima hepático . [73]
Una de las causas más comunes de colestasis extrahepática u obstructiva es la obstrucción biliar, más conocida como coledocolitiasis , en la que los cálculos biliares se quedan atascados en el conducto biliar común.
Los fármacos pueden inducir colestasis al interferir con 1) los transportadores hepáticos, 2) la dinámica de los canalículos biliares y/o 3) la estructura celular y la localización de proteínas. [24] [74] Los transportadores hepáticos son esenciales para mantener el flujo biliar enterohepático y la homeostasis de los ácidos biliares. [75] Por lo tanto, su inhibición directa por ciertos fármacos puede provocar colestasis. Los transportadores relevantes implicados incluyen BSEP , MDR3 , MRP2-4 y NTCP . [24] [65]
La colestasis puede resultar de la inhibición competitiva de BSEP por varios fármacos, incluyendo ciclosporina A , rifampicina , nefazodona , glibenclamida , troglitazona y bosentán . [27] [74] BSEP es el principal transportador en los hepatocitos responsable de exportar sales biliares a través de la membrana apical hacia los canalículos biliares . Por lo tanto, la inhibición de BSEP debería causar que las sales biliares citotóxicas se acumulen en los hepatocitos, lo que lleva a una lesión hepática y un flujo biliar deteriorado. [27] De hecho, existe una fuerte asociación entre la inhibición de BSEP y la colestasis en humanos, y se ha demostrado que los inhibidores de BSEP inducen colestasis in vitro . [74] Sin embargo, los hepatocitos tienen mecanismos de seguridad que pueden compensar el eflujo biliar canalicular deteriorado. [74] En respuesta a la colestasis, la MRP3 y la MRP4 en la membrana basolateral se regulan positivamente para permitir el eflujo de sales biliares acumuladas hacia la sangre portal. De manera similar, la MRP2 puede acomodar un flujo biliar adicional a través de la membrana apical en condiciones colestásicas. [65] [74] Estos mecanismos compensatorios explican por qué algunos inhibidores de la BSEP no causan colestasis. [27] [74] Por el contrario, los fármacos que inhiben tanto la MRP3/4 como la BSEP (p. ej., rifampicina, troglitazona, bosentán) plantean un mayor riesgo de colestasis [65]
El MDR3 es otro transportador de eflujo canalicular clave que es el objetivo de la inhibición por ciertos fármacos. El MDR3 secreta fosfatidilcolina en los canalículos biliares, donde forma micelas con sales biliares para disolver el colesterol y proteger a los hepatocitos y colangiocitos del daño por las sales biliares. [24] La inhibición del MDR3 conduce a bajas concentraciones de fosfolípidos en la bilis que dañan a los colangiocitos y conducen a la colestasis. [76] Se ha demostrado que los azoles antimicóticos como el itraconazol inhiben tanto al MDR3 como a la BSEP, lo que les da un mayor potencial colestásico. [76] Otros fármacos inhibidores del MDR3 son la clorpromazina , la imipramina , el haloperidol , el ketoconazol , el saquinavir , el clotrimazol , el ritonavir y la troglitazona . [27]
Otro objetivo de inhibición es el transportador de eflujo apical MRP2, que exporta principalmente glucurónido de bilirrubina y glutatión a la bilis. Sin embargo, el MRP2 también es la vía de exportación preferencial para ciertos BA conjugados sulfatados ( ácido taurolitocólico y ácido glicolitocólico), por lo que su inhibición podría contribuir a la colestasis. [65]
En la membrana basolateral del hepatocito, el péptido cotransportador de taurocolato de Na+ (NTCP) es el principal transportador de ácidos biliares conjugados. [74] El flujo biliar enterohepático requiere la actividad concertada tanto del NTCP como del BSEP, que forman la ruta principal por la cual los BA entran y salen de los hepatocitos respectivamente. [65] Por lo tanto, los inhibidores del NTCP, como la ciclosporina A, el ketoconazol , el propranolol , la furosemida , la rifamicina, el saquinavir y el ritonavir , teóricamente deberían causar colestasis al disminuir la captación de BA por parte de los hepatocitos. [74] Sin embargo, no se encontró ninguna relación entre la inhibición del NTCP y el riesgo de CID, [74] posiblemente porque los OATP independientes del sodio basolaterales pueden compensar parcialmente la captación de sales biliares. [74] Por lo tanto, la inhibición del NTCP por sí sola parece ser insuficiente para causar colestasis. [74] De hecho, el efecto colestásico de la ciclosporina A depende de su inhibición tanto del NTCP como del OATP1B1 compensatorio . [74] [76]
Además de la inhibición directa, los fármacos también pueden inducir colestasis al promover la regulación negativa y la internalización de los transportadores. Por ejemplo, se demostró que la ciclosporina A en ratas inducía la internalización de BSEP además de la inhibición. Además, los hepatocitos humanos mostraron una expresión reducida del ARNm y la proteína de BSEP después de la exposición prolongada a metformina y tamoxifeno , ninguno de los cuales son inhibidores directos de BSEP. [74]
La dinámica de los canalículos biliares se refiere al movimiento contráctil de los canalículos biliares (conductos) necesarios para el flujo de bilis. La colestasis puede resultar cuando los medicamentos contraen o dilatan los canalículos biliares. Los constrictores incluyen clorpromazina, nefazodona , troglitazona, perhexilina , metformina y ciclosporina A. Estos medicamentos activan la vía RhoA/Rho-quinasa, que inhibe la fosfatasa de la cadena ligera de miosina (MLCP) y, a su vez, aumenta la fosforilación de la cadena ligera de miosina por la quinasa MLC , lo que conduce a la constricción de los canalículos biliares. Los medicamentos que dilatan los canalículos funcionan inhibiendo la MLCK o la RhoA/Rho-quinasa e incluyen diclofenaco , bosentán, entacapona , tacrolimús , cimetidina y flucloxacilina . [65] [24] La constricción es más grave que la dilatación, ya que la primera causa daño celular irreversible y muerte. [24]
Los mecanismos menores que pueden contribuir a la CID incluyen la permeabilidad paracelular aberrante , la fluidez de la membrana y la localización del transportador. [24] Las uniones estrechas normalmente sellan el espacio entre los hepatocitos para evitar que la bilis se difunda fuera de los canalículos. Si un fármaco provoca la internalización de las uniones estrechas de los hepatocitos, como lo hace la rifampicina en ratones, el flujo biliar puede verse afectado debido a la fuga paracelular. [65] La fluidez de la membrana puede afectar el flujo biliar al regular la actividad de la Na+/K+-ATPasa de los hepatocitos , que mantiene el gradiente de Na+ dirigido hacia adentro que impulsa la captación de BA por el NTCP apical . [65] [74] En ratas, se encontró que la ciclosporina A aumentaba la fluidez de la membrana canalicular y, en consecuencia, reducía la secreción de bilis. El flujo biliar se redujo de manera similar en ratas como resultado de alteraciones en la fluidez de la membrana basolateral por etinilestradiol y clorpromazina . [65] Por último, se ha demostrado que algunos agentes (rimpaficina y 17β-estradiol ) dificultan la localización adecuada de los transportadores de hepatocitos al interferir con los microtúbulos necesarios para su inserción en las membranas plasmáticas. [24]
Se puede sospechar colestasis cuando hay una elevación de las enzimas 5'-nucleotidasa y ALP . [77] Con algunas excepciones, la prueba óptima para la colestasis sería la elevación de los niveles séricos de ácidos biliares . [78] Sin embargo, esto normalmente no está disponible en la mayoría de los entornos clínicos, lo que requiere el uso de otros biomarcadores. Si las enzimas 5'-nucleosidasa y ALP están elevadas, se utilizan estudios de imagen como tomografía computarizada (TC), ecografía e imágenes por resonancia magnética (IRM) para diferenciar la colestasis intrahepática de la colestasis extrahepática. [77] Se pueden realizar imágenes adicionales, pruebas de laboratorio y biopsias para identificar la causa y la extensión de la colestasis. [77]
Las enzimas ALP se encuentran en abundancia dentro de los canalículos biliares y la bilis . Si un conducto está obstruido, las uniones estrechas permiten la migración de las enzimas ALP hasta que se invierte la polaridad y las enzimas se encuentran en toda la membrana celular. [77] Los niveles séricos de ALP que exceden 2-3 veces el valor basal superior pueden deberse a una variedad de enfermedades hepáticas. [79] Sin embargo, una elevación que excede 10 veces el límite basal superior es fuertemente indicativa de colestasis intrahepática o extrahepática y requiere más investigación. [79] La colestasis se puede diferenciar de otros trastornos hepáticos midiendo la proporción de ALP a aminotransferasas séricas , donde una mayor proporción indica una mayor probabilidad de colestasis. [77] Típicamente, las enzimas aminotransferasas se localizan dentro de los hepatocitos y se filtran a través de la membrana cuando se dañan. [80] Sin embargo, la medición de los niveles séricos de aminotransferasas por sí sola no es un buen marcador para determinar la colestasis. En hasta un tercio de los pacientes, los niveles de ALP pueden estar elevados sin la presencia de colestasis. [79] Por lo tanto, se deben medir otros biomarcadores para corroborar los hallazgos.
La medición de los niveles de nucleosidasa 5' puede utilizarse para identificar la colestasis junto con la fosfatasa alcalina. Los niveles de fosfatasa alcalina pueden aumentar en unas pocas horas desde el inicio de la colestasis, mientras que los niveles de nucleosidasa 5' pueden tardar unos días. [81] Muchos laboratorios no pueden medir los niveles de nucleosidasa 5' y fosfatasa alcalina, por lo que, en algunos casos, se puede medir la GGT . [77] La elevación anormal de GGT puede atribuirse a una variedad de factores. [82] Por lo tanto, las elevaciones de GGT carecen de la especificidad necesaria para ser una prueba confirmatoria útil para la colestasis. [77]
Es importante destacar que la hiperbilirrubinemia conjugada está presente en el 80% de los pacientes con colestasis extrahepática y en el 50% de los pacientes con colestasis intrahepática. [79] Dado que muchos pacientes con hiperbilirrubinemia pueden no tener colestasis, la medición de los niveles de bilirrubina no es una buena herramienta diagnóstica para identificar la colestasis. [77] En una etapa posterior de la colestasis , la aspartato transaminasa (AST), la alanina transaminasa (ALT) y la bilirrubina no conjugada pueden estar elevadas debido al daño de los hepatocitos como un efecto secundario de la colestasis.
Después de la determinación mediante biomarcadores, se pueden utilizar diversos estudios de imagen para diferenciar entre colestasis intrahepática o extrahepática. La ecografía se utiliza a menudo para identificar la ubicación de la obstrucción [83] , pero a menudo es insuficiente para determinar el nivel de obstrucción biliar o su causa porque puede captar gases intestinales que pueden interferir con las lecturas. [77] [84] Las tomografías computarizadas no se ven afectadas por los gases intestinales y también pueden ser más adecuadas para pacientes con sobrepeso. [77] Por lo general, la causa de la colestasis y la magnitud de la obstrucción se diagnostican mejor con la TC en comparación con la ecografía. [85] Las exploraciones por resonancia magnética proporcionan información similar a las tomografías computarizadas, pero son más propensas a la interferencia de la respiración u otras funciones corporales. [86]
Aunque la TC, la ecografía y la RMN pueden ayudar a diferenciar la colestasis intrahepática y extrahepática, la causa y la extensión de la obstrucción se determinan mejor mediante colangiografía . [77] Las posibles causas de la colestasis extrahepática incluyen obstrucciones fuera de la pared del lumen, aquellas fuera del conducto y obstrucciones encontradas en el lumen del conducto. [77] La colangiografía retrógrada endoscópica puede ser útil para visualizar los conductos biliares extrahepáticos. [87] En caso de anomalías anatómicas, o si la colangiografía retrógrada endoscópica no tiene éxito, se puede utilizar la colangiografía transhepática percutánea . [77] La colangiografía basada en TC o RMN también puede ser útil, particularmente en casos en los que no se anticipan intervenciones adicionales. [77]
Existe una superposición significativa entre la colestasis resultante de un origen hepatocelular y la colestasis causada por la obstrucción del conducto biliar. Debido a esto, la colestasis obstructiva solo se puede diagnosticar después de encontrar signos diagnósticos adicionales que son específicos de los cambios obstructivos en los conductos biliares o los tractos portales. [88] Tanto en la colestasis no obstructiva como en la obstructiva, hay una acumulación de sustancias que normalmente se secretan en la bilis, así como una degeneración de los hepatocitos . [89] La característica más significativa desde una perspectiva histopatológica incluye la pigmentación resultante de la retención de bilirrubina. Bajo un microscopio , los hepatocitos individuales tendrán una apariencia punteado de color verde parduzco dentro del citoplasma , que representa la bilis que no puede salir de la célula. La pigmentación puede implicar regurgitación de bilis en los espacios sinusoidales causada por la fagocitosis de las células de Kupffer , una acumulación de bilirrubina dentro de los hepatocitos y bilis espesa en los canalículos . [88] La mayor parte de la pigmentación y la dilatación de los canalículos se producen en la región perivenular del lóbulo hepático. En casos crónicos, esto puede extenderse al área periportal. [88]
La necrosis de los hepatocitos no es una característica significativa de la colestasis; sin embargo, a menudo puede ocurrir apoptosis. [90] Bajo el microscopio, los hepatocitos en la zona perivenular aparecen agrandados y floculados. [88] En casos de colestasis obstructiva, se pueden producir infartos biliares durante la degeneración y necrosis de los hepatocitos. [90] Los infartos biliares se caracterizan por una gran cantidad de tejido pigmentado rodeado por un anillo de hepatocitos necróticos. [88] En algunos casos, la degeneración de los hepatocitos es poco común. Por ejemplo, con el síndrome de Alagille ocurre una degeneración limitada, sin embargo, puede haber una pequeña cantidad de apoptosis y hepatocitos agrandados. [91]
La colestasis a menudo se caracteriza por estasis de colato, que son un conjunto de cambios que ocurren en los hepatocitos periportales. [92] La estasis de colato es más común en la colestasis obstructiva en comparación con la colestasis no obstructiva. [93] Durante el proceso de estasis de colato, los hepatocitos primero experimentan hinchazón y luego degeneración. [94] Bajo el microscopio, esto es evidente como una periferia celular translúcida y un citoplasma agrandado alrededor del núcleo . [93] A menudo, también se pueden encontrar cuerpos de Mallory en las áreas periportales. [95] Debido a la retención de bilis, que contiene cobre , se pueden usar tinciones hechas para teñir la proteína asociada al cobre para visualizar la acumulación de bilis en los hepatocitos. [96]
Las rosetas de células hepáticas colestásicas pueden aparecer en niños con colestasis crónica. [97] Histológicamente, esto es evidente como dos o más hepatocitos en forma pseudotubular que rodean un segmento de canalículos biliares agrandados. [93] Los niños también pueden tener hepatocitos gigantes presentes, que se caracterizan por una apariencia esponjosa pigmentada. [98] La formación de células gigantes probablemente sea causada por las propiedades detergentes de las sales biliares que causan una pérdida de la membrana lateral y la unión de los hepatocitos. [99] En el caso del síndrome de Alagille , la degeneración de los hepatocitos es poco común. [91] Sin embargo, puede haber una pequeña cantidad de apoptosis y hepatocitos agrandados. [93]
En la colestasis no obstructiva, los cambios en los tractos portales son poco probables. [93] Sin embargo, puede ocurrir en algunas situaciones únicas. En el caso de la pericolangitis neutrofílica, los neutrófilos rodean los conductos portales y los obstruyen. [93] La pericolangitis neutrofílica tiene una variedad de causas que incluyen endotoxemia , enfermedad de Hodgkin , entre otras. [100] [101] La colangitis lenta también puede causar cambios en los tractos portales. [102] Esto ocurre durante casos crónicos de sepsis y da como resultado la dilatación de los conductillos biliares. [93] La colangitis lenta es probablemente el resultado de una interrupción de la secreción biliar y el flujo biliar a través de los conductillos.
La contrapresión creada por la colestasis obstructiva puede causar dilatación del conducto biliar y proliferación de células epiteliales biliares, principalmente en los tractos portales. [103] El edema del tracto portal también puede ocurrir como resultado de la retención de bilis, así como de la infiltración periductular de neutrófilos. [93] Si la obstrucción no se trata, puede provocar una infección bacteriana del árbol biliar. [104] La infección es causada principalmente por coliformes y enterococos y es evidente a partir de una gran migración de neutrófilos a la luz del conducto. [93] Esto puede dar como resultado la formación de un absceso colangítico. Con tratamiento, muchas de las características histológicas de la colestasis se pueden corregir una vez que se elimina la obstrucción. [93] Si la obstrucción no se resuelve rápidamente, puede producirse fibrosis del tracto portal. Incluso con tratamiento, puede quedar algo de fibrosis . [93]
En los casos que implican colestasis obstructiva, el tratamiento primario incluye la descompresión biliar. [105] Si hay cálculos biliares en el conducto biliar común , se puede realizar una esfinterotomía endoscópica con o sin colocación de un stent . [2] Para ello, el endoscopista coloca un duodenoscopio en la segunda porción del duodeno. Se mueve un catéter y una guía hasta el conducto biliar común. Luego, un esfinterotomo puede agrandar la ampolla de Vater y liberar los cálculos. [106] Más tarde, el endoscopista puede colocar un stent en el conducto biliar común para ablandar los cálculos restantes y permitir el drenaje de la bilis. Si es necesario, hay disponible un catéter con balón para eliminar los cálculos sobrantes. Si estos cálculos son demasiado grandes con estos métodos, puede ser necesaria la extracción quirúrgica. Los pacientes también pueden solicitar una colecistectomía electiva para prevenir futuros casos de coledocolitiasis. [107] [108] En caso de estrechamiento del conducto biliar común, se puede colocar un stent después de dilatar la constricción para resolver la obstrucción. [109]
El enfoque de tratamiento para pacientes con colestasis obstructiva resultante de cáncer varía en función de si son candidatos adecuados para la cirugía. En la mayoría de los casos, la intervención quirúrgica es la mejor opción. [2] Para los pacientes en los que no es posible la eliminación completa de la obstrucción biliar, se puede utilizar una combinación de bypass gástrico y hepático-yeyunostomía . [110] Esto puede restablecer el flujo de bilis hacia el intestino delgado , evitando así el bloqueo. En los casos en los que un paciente no es un candidato adecuado para la cirugía, se puede colocar un stent endoscópico . [111] Si esto no es posible o no tiene éxito, se puede utilizar una colangiografía transhepática percutánea y un drenaje biliar percutáneo para visualizar el bloqueo y restablecer el flujo biliar. [112]
Una parte significativa de los pacientes con colestasis (80%) experimentará prurito en algún momento durante su enfermedad. [113] [114] Esta es una condición que puede disminuir gravemente la calidad de vida de un paciente, ya que puede afectar el sueño, la concentración, la capacidad de trabajo y el estado de ánimo. Existen muchos tratamientos, pero la eficacia de cada opción depende del paciente y su condición. La evaluación mediante una escala, como una escala analógica visual o una escala de picazón 5-D, será útil para identificar un tratamiento apropiado. [115] Las posibles opciones de tratamiento incluyen antihistamínicos , ácido ursodesoxicólico y fenobarbital . El clorhidrato de nalfurafina también se puede utilizar para tratar el prurito causado por enfermedad hepática crónica y recientemente fue aprobado en Japón para este propósito. [116]
Las resinas que se unen a los ácidos biliares, como la colestiramina, son el tratamiento más común. Los efectos secundarios de este tratamiento son limitados e incluyen estreñimiento y distensión abdominal. Otros tratamientos de uso común incluyen rifampicina , naloxona y sertralina .
En la enfermedad hepática colestásica, cuando la concentración de bilirrubina comienza a aumentar, también puede ocurrir una deficiencia de vitaminas liposolubles. [117] Para controlar esto, se recomiendan dosis de vitamina A, D, E y K para mantener los niveles adecuados de vitaminas.
La enfermedad hepática colestásica puede afectar los lípidos y posiblemente provocar dislipidemia , lo que puede presentar un riesgo de enfermedad de la arteria coronaria . [118] Las estatinas y los fibratos se utilizan generalmente como terapia de reducción de lípidos para tratar a pacientes con enfermedad hepática colestásica.
La S-adenosilmetionina ha demostrado ser un tratamiento eficaz para la colestasis intrahepática en mujeres embarazadas . [119] La dexametasona es un tratamiento viable en lo que respecta al síntoma de picazón intensa. [120]
La colangitis esclerosante primaria (CEP) es una de las enfermedades hepáticas colestásicas más comunes, pero las opciones de tratamiento siguen siendo limitadas. El tratamiento de la colangitis biliar primaria (CBP) a menudo se realiza con ácido ursodesoxicólico (UDCA) y, al no existir otra alternativa adecuada, plantea un problema para quienes no responden al ácido ursodesoxicólico (UDCA). Sin embargo, con el avance de la tecnología en el campo de la bioquímica molecular y una mayor comprensión de la regulación de los ácidos biliares, se han considerado nuevos tratamientos farmacológicos.
Para los pacientes con colangitis biliar primaria , las pautas actuales recomiendan alrededor de 13–15 mg/kg de ácido ursodesoxicólico como tratamiento de primera línea. [121] Este fármaco estimula la secreción de bicarbonato biliar, mejora la supervivencia sin tener que recurrir a un trasplante de hígado y es muy bien tolerado, lo que lo convierte en un tratamiento ideal. [122] Sin embargo, alrededor del 40% de los pacientes con colangitis biliar primaria no responden al UDCA. [123]
La Administración de Alimentos y Medicamentos de los EE. UU. aprobó el ácido obeticólico para la CBP en 2016 después de que los experimentos encontraran mejoras beneficiosas para el hígado en la mitad de los pacientes con respuesta inadecuada al UDCA. [124]
La colangitis esclerosante primaria es una enfermedad hepática complicada, ya que las opciones de tratamiento son limitadas. Todavía hay incertidumbre sobre la eficacia del ácido ursodesoxicólico para la colangitis esclerosante primaria y los investigadores ofrecen recomendaciones contradictorias. [125] Un estudio encontró que el ácido ursodesoxicólico mejoró las funciones bioquímicas, pero redujo la tasa de muerte o supervivencia sin trasplante. [126]
Un regulador importante en la homeostasis de los ácidos biliares son las isoformas alfa y delta del receptor activado por el proliferador de peroxisomas ( PPARα , PPARδ ). [127] La función de PPARα es que promueve la excreción de ácidos biliares y reduce la inflamación al actuar sobre los factores de transcripción nuclear. [128] Un agonista bien conocido son los fibratos y en los ensayos clínicos, hubo una respuesta bioquímica significativa en la mayoría de los pacientes. [129] Una terapia combinada con bezafibrato mostró una notable mejoría bioquímica, con un 67% de los pacientes normalizando sus niveles de fosfatasa alcalina . [130] Otro estudio de 48 pacientes con CBP encontró que una combinación de bezafibrato y UDCA mostró una disminución de la fosfatasa alcalina en todos los pacientes. Además, el estudio encontró que los tratados tuvieron un marcado alivio del prurito . [131]
Sin embargo, los fibratos están asociados con una serie de efectos adversos, entre ellos artritis , edema de piernas , polidipsia y mialgias . [129] También se encontraron elevaciones de creatinina y creatina fosfoquinasa durante un uso a largo plazo. [132]
Una nueva opción de tratamiento novedosa es el receptor farnesoide X , responsable de regular la homeostasis de los ácidos biliares. Un agonista de este receptor hormonal nuclear se considera un posible tratamiento, ya que puede regular a la baja la síntesis y reabsorción de ácidos biliares. [133] Además, el receptor farnesoide X es parcialmente responsable de la homeostasis de lípidos y glucosa, así como del reconocimiento de patógenos. [134] Por lo tanto, un agonista del receptor farnesoide X puede generar un entorno anticolestático para minimizar el efecto de los ácidos biliares tóxicos en el hígado. [128] Un agonista candidato para el receptor farnesoide X es el ácido obeticólico, con experimentos que muestran que tiene una afinidad muy fuerte. [124] Sin embargo, una preocupación es que, a pesar de los beneficios en las vías bioquímicas, el prurito fue más intenso y prevalente que el placebo. Una estrategia de titulación puede ayudar a mitigar el prurito, pero actualmente es poco probable que la FDA apruebe el ácido obeticólico. [135] De hecho, en febrero de 2018, la FDA emitió una advertencia de recuadro negro para el OCA. [136] Un estudio reciente descubrió que si el medicamento se administra con UDCA, la incidencia de cirrosis y trasplantes de hígado disminuye. [137]
Otro objetivo que se está estudiando es el ácido retinoico transalto (ATRA), un activador del receptor X de retinoides. Estudios in vitro y en animales han demostrado que el ATRA ha reducido la cantidad de ácido biliar y la inflamación hepática. [ 138]
Un avance científico reciente para la colestasis que nos ha permitido evaluar una nueva opción de tratamiento es que un entorno hidrófilo y la producción de bicarbonato protegen a los hepatocitos del ácido biliar. [127] El nuevo agente norUDCA (ácido 24-norursodesoxicólico) puede ser absorbido pasivamente por los colangiocitos . Esto conduce a la producción de bicarbonato y a un entorno menos tóxico. [139] [140] Los modelos de ratón han encontrado resultados prometedores con norUDCA con el fármaco mostrando propiedades antiproliferativas y antiinflamatorias. Un ensayo clínico reciente encontró que norUDCA tenía reducciones significativas dependientes de la dosis para los niveles de ALP. [141] Esto hace que norUDCA sea una posibilidad viable para investigar, ya que claramente juega un papel importante en el tratamiento de la colestasis.
En la CBP, el hígado está lleno de células T y células B que contribuyen a empeorar la condición. [142] Por lo tanto, algunos tratamientos están buscando dirigirse a los antígenos de estas células inmunes. El anticuerpo monoclonal rituximab se dirige al antígeno CD20 en las células B, y ya se utiliza en una amplia gama de otras enfermedades reumatológicas . En un estudio abierto, seis pacientes que no respondieron al UDCA tuvieron una mejoría en los niveles de ALP después de las infusiones de rituximab. [143] Sin embargo, la eficacia de rituximab todavía es incierta y espera más estudios y ensayos. La CBP también puede conducir a niveles más altos de interleucina 12 e interleucina 23. [ 144] Esto fue lo que motivó a las investigaciones a analizar la viabilidad de ustekinumab , un anticuerpo monoclonal dirigido contra la interleucina 12 y 23. Sin embargo, un experimento descubrió que no mejoraba significativamente los niveles séricos de ALP. Los investigadores fueron incluso criticados por poner a los pacientes en riesgo al permitirles avanzar a etapas avanzadas de la enfermedad donde las terapias inmunomoduladoras pueden ni siquiera ser una opción. [145]
En varias enfermedades hepáticas crónicas, el microbioma intestinal , que regula tanto el sistema inmunológico innato como el adaptativo, está implicado. Esto puede dar lugar a un desarrollo inmunológico anormal y a una acumulación de ácidos biliares primarios. Utilizando esta información, se cree que un triángulo de ácidos biliares-microbiota intestinal-colestasis está implicado en la patogénesis de la CBP y la CPE . [146] Después de todo, los ácidos biliares modulan la microbiota intestinal; una alteración en ella puede dar lugar al desarrollo y progresión de la colestasis. Esta información ha impulsado a los investigadores a manipular la microbiota a través de antibióticos y probióticos para nuevas opciones de tratamiento. Algunos antibióticos examinados para la CPE incluyen la vancomicina , que se ha estudiado y revisado ampliamente. [147] El uso del fármaco se ha asociado con una disminución significativa de los niveles de ALP, aunque se desconoce el beneficio clínico a largo plazo. [148]
A medida que la tecnología bioquímica avanza, han aparecido objetivos prometedores, lo que ha dado lugar a numerosos estudios y ensayos para evaluar su viabilidad. Los fibratos, los agonistas de FXR y el norUDCA son terapias innovadoras para la colestasis.
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