Los antidepresivos tricíclicos ( ATC ) son una clase de medicamentos que se usan principalmente como antidepresivos . Los ATC se descubrieron a principios de la década de 1950 y se comercializaron más adelante en la década. [1] Reciben su nombre por su estructura química , que contiene tres anillos de átomos . Los antidepresivos tetracíclicos (TeCA), que contienen cuatro anillos de átomos, son un grupo estrechamente relacionado de compuestos antidepresivos.
Aunque los ATC a veces se prescriben para los trastornos depresivos, su uso clínico ha sido reemplazado en gran medida en la mayor parte del mundo por antidepresivos más nuevos, como los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), los inhibidores de la recaptación de serotonina y norepinefrina (IRSN) y los inhibidores de la recaptación de norepinefrina (NRI). ). Se ha descubierto que los efectos adversos son de nivel similar entre los ATC y los ISRS. [2]
Los ATC se desarrollaron en medio del "nacimiento explosivo" de la psicofarmacología a principios de los años cincuenta. La historia comienza con la síntesis de clorpromazina en diciembre de 1950 por el químico jefe de Rhône-Poulenc , Paul Charpentier, a partir de antihistamínicos sintéticos desarrollados por Rhône-Poulenc en la década de 1940. [3] Sus efectos psiquiátricos se notaron por primera vez en un hospital de París en 1952. Fue el primer fármaco psiquiátrico ampliamente utilizado y, en 1955, ya generaba importantes ingresos como antipsicótico . [4] Los químicos investigadores rápidamente comenzaron a explorar otros derivados de la clorpromazina.
El primer ATC reportado para el tratamiento de la depresión fue la imipramina , un análogo de dibenzazepina de la clorpromazina con nombre en código G22355. Originalmente no estaba destinado al tratamiento de la depresión. La tendencia del fármaco a inducir efectos maníacos fue "más tarde descrita como 'bastante desastrosa en algunos pacientes'". La observación paradójica de una manía inducida por sedantes llevó a realizar pruebas con pacientes deprimidos. El primer ensayo de imipramina tuvo lugar en 1955 y el primer informe sobre los efectos antidepresivos fue publicado por el psiquiatra suizo Roland Kuhn en 1957. [3] Algunas pruebas de la imipramina de Geigy, entonces conocida como Tofranil, se llevaron a cabo en el Hospital de Münsterlingen, cerca de Constanza. [4] Geigy más tarde se convirtió en Ciba-Geigy y finalmente en Novartis .
Los derivados de dibenzazepina se describen en la patente estadounidense 3.074.931 concedida el 22 de enero de 1963 mediante cesión a Smith Kline & French Laboratories . Los compuestos descritos comparten una columna vertebral tricíclica diferente de la columna vertebral de la amitriptilina TCA .
Merck introdujo el segundo miembro de la familia de los TCA, la amitriptilina (Elavil), en 1961. [4] Este compuesto tiene una estructura de tres anillos diferente a la de la imipramina.
Los ATC se utilizan principalmente en el tratamiento clínico de trastornos del estado de ánimo , como el trastorno depresivo mayor (TDM), la distimia y las variantes resistentes al tratamiento . También se utilizan en el tratamiento de otros trastornos médicos , incluido el síndrome de vómitos cíclicos (CVS) y trastornos de ansiedad como el trastorno de ansiedad generalizada (TAG), la fobia social (SP), también conocida como trastorno de ansiedad social (SAD), la fobia obsesiva. -trastorno compulsivo (TOC) y trastorno de pánico (PD), trastorno de estrés postraumático (TEPT), trastorno dismórfico corporal (TDC), trastornos alimentarios como la anorexia nerviosa y la bulimia nerviosa , ciertos trastornos de la personalidad como el trastorno límite de la personalidad (TLP) , trastornos neurológicos como el trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH), [5] enfermedad de Parkinson [6] así como dolor crónico , neuralgia o dolor neuropático , y fibromialgia , dolor de cabeza o migraña , dejar de fumar , síndrome de Tourette , tricotilomanía , irritabilidad síndrome intestinal (SII), cistitis intersticial (CI), enuresis nocturna (NE), [7] narcolepsia , insomnio , llanto y/o risa patológicos, hipo crónico , intoxicación por ciguatera y como complemento en la esquizofrenia .
La nortriptilina y la desipramina pueden ser medicamentos preferidos sobre otros ATC entre los adultos mayores debido a sus efectos anticolinérgicos reducidos , su toxicidad cardíaca disminuida y su farmacocinética más lineal. [8] [9]
Durante muchos años los ATC fueron la primera opción para el tratamiento farmacológico de la depresión mayor . Aunque todavía se consideran muy eficaces , han sido reemplazados cada vez más por antidepresivos con un perfil mejorado de seguridad y efectos secundarios, como los ISRS y otros antidepresivos más nuevos, como el novedoso IMAO reversible moclobemida . Sin embargo, los antidepresivos tricíclicos son posiblemente más eficaces en el tratamiento de la depresión melancólica que otras clases de fármacos antidepresivos. [10] Se cree que los antidepresivos más nuevos tienen menos efectos secundarios y menos graves y también se cree que es menos probable que provoquen lesiones o la muerte si se usan en un intento de suicidio , ya que las dosis requeridas para el tratamiento clínico y la sobredosis potencialmente letal (ver terapia index ) son mucho más amplios en comparación.
No obstante, los ATC se recetan comúnmente para la depresión resistente al tratamiento que no ha respondido a la terapia con antidepresivos más nuevos; también tienden a tener menos efectos secundarios emocionales y sexuales que los antidepresivos ISRS. [11] No se consideran adictivos y son algo preferibles a los inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO). Los efectos secundarios de los ATC suelen destacarse antes que los beneficios terapéuticos contra la depresión y/o la ansiedad y, por esta razón, pueden ser potencialmente algo peligrosos, ya que se puede aumentar la volición , posiblemente dando al paciente un mayor deseo de intentar o suicidarse . _ [12]
Los ATC se utilizaron en el pasado en el tratamiento clínico del TDAH, [13] aunque ya no se utilizan habitualmente, ya que han sido sustituidos por agentes más eficaces y con menos efectos secundarios, como la atomoxetina (Strattera, Tomoxetin) y estimulantes como el metilfenidato (Ritalin). , Focalin, Concerta) y anfetaminas (Adderall, Attentin, Dexedrine, Vyvanse). Se cree que el TDAH es causado por una insuficiencia de la actividad de dopamina y norepinefrina en la corteza prefrontal del cerebro . [14] La mayoría de los ATC inhiben la recaptación de norepinefrina, aunque no de dopamina, y como resultado, muestran cierta eficacia para remediar el trastorno. [15] En particular, los ATC son más eficaces en el tratamiento de los aspectos conductuales del TDAH que los déficits cognitivos , ya que ayudan a limitar la hiperactividad y la impulsividad , pero tienen pocos o ningún beneficio en la atención . [dieciséis]
Los ATC muestran eficacia en el tratamiento clínico de varios tipos diferentes de dolor crónico , en particular la neuralgia o dolor neuropático y la fibromialgia . [17] [18] El mecanismo de acción preciso que explica su eficacia analgésica no está claro, pero se cree que modulan indirectamente el sistema opioide en el cerebro a través de la neuromodulación serotoninérgica y noradrenérgica , entre otras propiedades. [19] [20] [21] También son eficaces en la profilaxis de la migraña , aunque no en el alivio instantáneo de un ataque de migraña aguda. También pueden ser eficaces para prevenir los dolores de cabeza tensionales crónicos.
Muchos efectos secundarios pueden estar relacionados con las propiedades antimuscarínicas de los ATC. Dichos efectos secundarios son relativamente comunes y pueden incluir sequedad de boca, sequedad de nariz, visión borrosa, disminución de la motilidad gastrointestinal o estreñimiento, retención urinaria, deterioro cognitivo y/o de la memoria y aumento de la temperatura corporal.
Otros efectos secundarios pueden incluir somnolencia, ansiedad, embotamiento emocional (apatía/ anhedonia ), confusión, inquietud, mareos, acatisia , hipersensibilidad , cambios en el apetito y el peso, sudoración, espasmos musculares, debilidad, náuseas y vómitos, hipotensión , taquicardia y, en raras ocasiones, , ritmos cardíacos irregulares . Espasmos, alucinaciones, delirios y coma también son algunos de los efectos tóxicos provocados por una sobredosis. [22] Rara vez se ha informado rabdomiólisis o degradación muscular con esta clase de medicamentos. [23]
La tolerancia a estos efectos adversos de estos medicamentos a menudo se desarrolla si se continúa el tratamiento. Los efectos secundarios también pueden ser menos molestos si el tratamiento se inicia con dosis bajas y luego se aumentan gradualmente, aunque esto también puede retrasar los efectos beneficiosos.
Los ATC pueden comportarse como antiarrítmicos de clase 1A , como tales, en teoría pueden terminar la fibrilación ventricular, disminuir la contractilidad cardíaca y aumentar la circulación sanguínea colateral al músculo cardíaco isquémico. Naturalmente, en caso de sobredosis, pueden ser cardiotóxicos, prolongando el ritmo cardíaco y aumentando la irritabilidad del miocardio.
Una nueva investigación también ha revelado evidencia convincente de un vínculo entre el uso prolongado de medicamentos anticolinérgicos como los ATC y la demencia . [24] Aunque muchos estudios han investigado este vínculo, este fue el primer estudio que utilizó un enfoque a largo plazo (más de siete años) para encontrar que las demencias asociadas con los anticolinérgicos pueden no ser reversibles incluso años después de suspender el uso de drogas. [25] Los fármacos anticolinérgicos bloquean la acción de la acetilcolina , que transmite mensajes en el sistema nervioso. En el cerebro, la acetilcolina participa en el aprendizaje y la memoria.
Los antidepresivos en general pueden producir abstinencia . Sin embargo, dado que el término "abstinencia" se ha relacionado con la adicción a drogas recreativas como los opioides , la profesión médica y las relaciones públicas farmacéuticas prefieren que se utilice un término diferente, de ahí "síndrome de discontinuación". [26] Los síntomas de interrupción se pueden controlar mediante una reducción gradual de la dosis durante un período de semanas o meses para minimizar los síntomas. [27] En los tricíclicos, los síntomas del síndrome de interrupción incluyen ansiedad, insomnio, dolor de cabeza, náuseas, malestar o alteraciones motoras. [28]
La sobredosis de TCA es una causa importante de intoxicación mortal por drogas . La grave morbilidad y mortalidad asociadas con estos fármacos está bien documentada debido a su toxicidad cardiovascular y neurológica . Además, es un problema grave en la población pediátrica debido a su toxicidad inherente [29] y a la disponibilidad de estos en el hogar cuando se prescriben para la enuresis y la depresión. En caso de sospecha o sospecha de sobredosis, se debe buscar asistencia médica inmediatamente.
Varios tratamientos son eficaces en caso de sobredosis de TCA.
Una sobredosis de TCA es especialmente mortal ya que se absorbe rápidamente en el tracto gastrointestinal en las condiciones alcalinas del intestino delgado. Como resultado, la toxicidad suele aparecer en la primera hora después de una sobredosis. Sin embargo, los síntomas pueden tardar varias horas en aparecer si una sobredosis mixta ha provocado un retraso en el vaciado gástrico.
Muchos de los signos iniciales son los asociados a los efectos anticolinérgicos de los ATC, como sequedad de boca, visión borrosa, retención urinaria, estreñimiento, mareos y emesis (o vómitos). Debido a la ubicación de los receptores de norepinefrina en todo el cuerpo, muchos signos físicos también están asociados con una sobredosis de TCA: [30]
El tratamiento de la sobredosis de TCA depende de la gravedad de los síntomas:
Inicialmente, la descontaminación gástrica del paciente se logra administrando, ya sea por vía oral o por sonda nasogástrica , carbón activado premezclado con agua, que adsorbe el fármaco en el tracto gastrointestinal (más útil si se administra dentro de las 2 horas posteriores a la ingestión del fármaco). Otros métodos de descontaminación, como bombas estomacales, lavado gástrico, irrigación intestinal completa o emesis (inducida por ipecacuana), no se recomiendan en caso de intoxicación por TCA.
Si hay acidosis metabólica, Toxbase.org, la base de datos de asesoramiento sobre intoxicaciones del Reino Unido e Irlanda, recomienda la infusión intravenosa de bicarbonato de sodio (los ATC se unen a las proteínas y se unen menos en condiciones más ácidas, por lo que al revertir la acidosis, la unión a las proteínas aumenta y la biodisponibilidad (por lo tanto, la carga de sodio también puede ayudar a revertir los efectos bloqueantes del canal de Na+ del TCA).
Los ATC son altamente metabolizados por las enzimas hepáticas del citocromo P450 (CYP). Los medicamentos que inhiben el citocromo P450 (por ejemplo , cimetidina , metilfenidato , fluoxetina , antipsicóticos y bloqueadores de los canales de calcio ) pueden producir disminuciones en el metabolismo de los ATC, lo que provoca aumentos en sus concentraciones sanguíneas y la toxicidad que los acompaña. [32] Los medicamentos que prolongan el intervalo QT , incluidos los antiarrítmicos como la quinidina , los antihistamínicos astemizol y terfenadina , y algunos antipsicóticos , pueden aumentar el riesgo de arritmias ventriculares. Los ATC pueden mejorar la respuesta al alcohol y los efectos de los barbitúricos y otros depresores del SNC. Los efectos secundarios también pueden verse potenciados por otros fármacos que tienen propiedades antimuscarínicas.
La mayoría de los ATC actúan principalmente como IRSN al bloquear el transportador de serotonina (SERT) y el transportador de norepinefrina (NET), lo que resulta en una elevación de las concentraciones sinápticas de estos neurotransmisores y, por lo tanto, una mejora de la neurotransmisión . [33] [34] En particular, con la única excepción de la amineptina , los ATC tienen una afinidad débil por el transportador de dopamina (DAT) y, por lo tanto, tienen baja eficacia como inhibidores de la recaptación de dopamina (DRI). [33] Tanto la serotonina como la norepinefrina han estado altamente implicadas en la depresión y la ansiedad , y se ha demostrado que la facilitación de su actividad tiene efectos beneficiosos sobre estos trastornos mentales . [35]
Además de su inhibición de la recaptación , muchos ATC también tienen una alta afinidad como antagonistas en 5-HT 2 [36] ( 5-HT 2A [37] y 5-HT 2C [37] ), 5-HT 6 , [38] 5-HT 7 , [39] α 1 -adrenérgico , [36] y receptores NMDA , [40] y como agonistas en los receptores sigma [41] ( σ 1 [41] y σ 2 [42] ), algunos de los cuales puede contribuir a su eficacia terapéutica , así como a sus efectos secundarios . [43] Los ATC también tienen una afinidad variable, pero típicamente alta, por antagonizar los receptores de histamina H 1 [36] y H 2 [44] [45] , así como los receptores muscarínicos de acetilcolina . [36] Como resultado, también actúan como potentes antihistamínicos y anticolinérgicos . Estas propiedades suelen ser beneficiosas en los antidepresivos, especialmente en pacientes con ansiedad comórbida, ya que proporciona un efecto sedante. [46]
La mayoría, si no todos, los ATC también inhiben potentemente los canales de sodio y los canales de calcio tipo L y, por lo tanto, actúan como bloqueadores de los canales de sodio y bloqueadores de los canales de calcio , respectivamente. [47] [48] La primera propiedad es responsable de la alta tasa de mortalidad por sobredosis observada con ATC a través de cardiotoxicidad . [49] Sin embargo, también puede estar implicado en su eficacia como analgésicos. [50]
En resumen, los antidepresivos tricíclicos pueden actuar a través del antagonismo NMDA, efectos opioides, bloqueo de los canales de sodio, potasio y calcio, interfiriendo con la recaptación de serotonina y actuando como antagonistas de los receptores SHAM (serotonina, histamina, alfa, muscarínicos). Por tanto, su peligroso perfil de efectos secundarios limita su uso en la práctica diaria.
Los perfiles de unión de varios ATC y algunos metabolitos en términos de sus afinidades (Ki, nM ) por diversos receptores y transportadores son los siguientes: [51]
A excepción de los receptores sigma , los ATC actúan como antagonistas o agonistas inversos de los receptores y como inhibidores de los transportadores. La tianeptina está incluida en esta lista debido a que técnicamente es un ATC, pero con una farmacología muy diferente.
Los niveles terapéuticos de ATC generalmente están en el rango de aproximadamente 100 a 300 ng/ml, o de 350 a 1100 nM. [52] La unión a proteínas plasmáticas es generalmente del 90% o más. [52]
Hay dos grupos principales de ATC en términos de estructura química , en los que se incluyen la mayoría, pero no todos, los ATC. [53] [54] [55] Las agrupaciones se basan en el sistema de anillos tricíclicos . [53] [54] [55] Son las dibenzazepinas ( imipramina , desipramina , clomipramina , trimipramina , lofepramina ) y los dibenzocicloheptadienos ( amitriptilina , nortriptilina , protriptilina , butriptilina ). [53] [54] Los grupos menores de ATC basados en el sistema de anillos incluyen las dibenzoxepinas ( doxepina ), las dibenzotiepinas ( dosulepina ) y las dibenzoxazepinas ( amoxapina ). [53] [54]
Además de la clasificación basada en el sistema de anillos, los ATC también se pueden agrupar de manera útil según el número de sustituciones de la amina de la cadena lateral . [55] [56] Estos grupos incluyen las aminas terciarias (imipramina, clomipramina, trimipramina, amitriptilina, butriptilina, doxepina, dosulepina) y las aminas secundarias (desipramina, nortriptilina, protriptilina). [55] [56] La lofepramina es técnicamente una amina terciaria, pero actúa en gran medida como un profármaco de la desipramina, una amina secundaria, y por lo tanto tiene un perfil más similar a las aminas secundarias que a las aminas terciarias. [56] La amoxapina no tiene la cadena lateral de TCA y, por lo tanto, no es una amina terciaria ni secundaria, aunque a menudo se agrupa con las aminas secundarias debido a que tiene más cosas en común con ellas. [57] En 2021, se desarrolló un nuevo método en el Instituto de Bioingeniería de Cataluña para diseñar análogos fotocromáticos de fármacos tricíclicos mediante (1) sustitución isostérica del puente de dos átomos entre los sistemas aromáticos con un grupo azo y (2) apertura del anillo central. Los autores denominaron a la estrategia "criptoazologización". [58]
En los últimos 30 años se ha informado de un número muy pequeño de casos relacionados con el uso no médico de antidepresivos. [59] Según la clasificación de medicamentos psiquiátricos del gobierno de EE. UU., los ATC son "no abusables" [60] y generalmente tienen un bajo potencial de uso indebido. [61] Sin embargo, debido a su mecanismo de acción atípico, la amineptina y la tianeptina (inhibición de la recaptación de dopamina y agonismo del receptor μ-opioide, respectivamente) son los dos ATC con mayor potencial de adicción y uso indebido. Varios casos de uso indebido [62] de amitriptilina sola [63] [64] o junto con metadona [62] [65] o en otros pacientes drogodependientes [66] [ 67] y de dosulepina con alcohol [68] o en metadona Se han informado pacientes [69] .
Aquellos que inhiben preferentemente la recaptación de serotonina (al menos 10 veces más que la noradrenalina) incluyen:
Aquellos que inhiben preferentemente la recaptación de norepinefrina (al menos 10 veces más que la serotonina) incluyen:
Mientras que los inhibidores de la recaptación de serotonina y norepinefrina bastante equilibrados o los inhibidores no especificados incluyen:
Y los siguientes son ATC que actúan a través de mecanismos principales distintos de la inhibición de la recaptación de serotonina o norepinefrina:
Leyenda:
{{cite book}}: Mantenimiento CS1: varios nombres: lista de autores ( enlace )El paciente negó cualquier abuso de alcohol o sustancias, y no se observaron signos de abstinencia en el hospital... En el examen, la Sra. B. negó ideación o intención suicida, pero admitió haber tomado más de 800 mg de amitriptilina por día durante los últimos 3 años después de haber comenzado a tomar el medicamento para la depresión. Describió claramente una euforia asociada con la amitriptilina, y señaló que le producía un "zumbido" y que se sentía "adormecida" y tranquila unos 30 minutos después de la ingestión. El paciente expresó temor de ser adicto a la amitriptilina y deseaba hospitalización para ajuste de medicación y educación.
La Sra. A, una abusadora de alcohol y cannabis de 24 años, consultó a su médico de cabecera debido a ansiedad, depresión e insomnio. Sin darse cuenta de su abuso de drogas, le recetó amitriptilina, 200 mg. Aproximadamente 30 minutos después de tomar cada dosis, experimentaba un alivio de sus síntomas que duraban aproximadamente 2 horas. Al aumentar la dosis, descubrió que podía intensificar estos efectos y prolongarlos hasta por varias horas. Su "euforia" consistía en sentimientos de relajación, vértigo y satisfacción. Con frecuencia, esto progresaba a falta de coordinación, dificultad para hablar y confusión. A veces olvidaba cuánto había tomado e ingería hasta 2 g.