La narcolepsia es un trastorno neurológico crónico que implica una disminución de la capacidad para regular los ciclos de sueño-vigilia . [1] Los síntomas a menudo incluyen períodos de somnolencia diurna excesiva y breves episodios de sueño involuntario. [1] Se ha demostrado que la narcolepsia combinada con cataplexia es un trastorno autoinmune . [3] Estas experiencias de cataplexia pueden ser provocadas por emociones fuertes. Con menos frecuencia, puede haber alucinaciones vívidas o incapacidad para moverse ( parálisis del sueño ) mientras se queda dormido o se despierta. Las personas con narcolepsia tienden a dormir aproximadamente la misma cantidad de horas por día que las personas sin ella, pero la calidad del sueño tiende a disminuir. [1]
La narcolepsia es un síndrome clínico de trastorno hipotalámico, [4] pero se desconoce la causa exacta de la narcolepsia, y existen potencialmente varias causas. [5] Hasta en el 10% de los casos, hay antecedentes familiares del trastorno. A menudo, los afectados presentan niveles bajos del neuropéptido orexina , lo que puede deberse a un trastorno autoinmune desencadenado en personas genéticamente susceptibles por la infección con la gripe H1N1 . [6] En casos raros, la narcolepsia puede ser causada por una lesión cerebral traumática, tumores u otras enfermedades que afectan las partes del cerebro que regulan la vigilia o el sueño REM . El diagnóstico suele basarse en los síntomas y los estudios del sueño , tras descartar otras posibles causas. La somnolencia diurna excesiva también puede ser causada por otros trastornos del sueño como la apnea del sueño , el trastorno depresivo mayor , la anemia , la insuficiencia cardíaca , el consumo de alcohol y la falta de sueño. La cataplejía que la acompaña puede confundirse con convulsiones . [1]
Si bien no existe cura, una serie de cambios en el estilo de vida y medicamentos pueden ayudar. Los cambios en el estilo de vida incluyen tomar siestas cortas con regularidad e higiene del sueño . Los medicamentos utilizados incluyen modafinilo , oxibato de sodio y metilfenidato . Si bien inicialmente es eficaz, con el tiempo se puede desarrollar tolerancia a los beneficios. Los antidepresivos tricíclicos y los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) pueden mejorar la cataplexia. [1]
Las estimaciones de frecuencia oscilan entre 0,2 y 600 por 100.000 personas en varios países. [2] La afección suele comenzar en la infancia y afecta por igual a hombres y mujeres. La narcolepsia no tratada aumenta el riesgo de colisiones y caídas de vehículos motorizados . [1]
La narcolepsia generalmente ocurre en cualquier momento entre la primera infancia y los 50 años, y más comúnmente entre los 15 y los 36 años. Sin embargo, también puede aparecer raramente en cualquier momento fuera de este rango. [7]
Hay dos características principales de la narcolepsia: somnolencia diurna excesiva y sueño REM anormal . [8] La somnolencia diurna excesiva ocurre incluso después de un sueño nocturno adecuado. Es probable que una persona con narcolepsia sienta somnolencia o se quede dormida, a menudo en momentos y lugares inapropiados o no deseados, o simplemente esté muy cansada durante el día. Es posible que los narcolépticos no puedan experimentar la cantidad de sueño profundo y reparador que experimentan las personas sanas debido a una regulación anormal del REM; no están "durmiendo demasiado". Los narcolépticos suelen tener una mayor densidad de sueño REM que los no narcolépticos, pero también experimentan más sueño REM sin atonía . [9] Muchos narcolépticos tienen suficiente sueño REM, pero no se sienten renovados ni alerta durante el día. [10] Esto puede parecer como vivir toda su vida en un estado constante de falta de sueño. [ cita médica necesaria ]
La somnolencia excesiva puede variar en gravedad y aparece más comúnmente durante situaciones monótonas que no requieren mucha interacción. [10] Las siestas durante el día pueden ocurrir sin previo aviso y pueden ser físicamente irresistibles. Estas siestas pueden ocurrir varias veces al día. Suelen ser refrescantes, pero sólo durante unas pocas horas o menos. Se pueden experimentar sueños vívidos con regularidad, incluso durante siestas muy breves. La somnolencia puede persistir durante períodos prolongados o permanecer constante. Además, el sueño nocturno puede verse fragmentado, con despertares frecuentes. Un segundo síntoma destacado de la narcolepsia es el sueño REM anormal. Los narcolépticos son únicos porque entran en la fase REM del sueño al comienzo del sueño, incluso cuando duermen durante el día. [8]
Los síntomas clásicos del trastorno, a menudo denominado "tétrada de la narcolepsia", son cataplexia , parálisis del sueño , alucinaciones hipnagógicas y somnolencia diurna excesiva. [11] Otros síntomas pueden incluir comportamientos automáticos y vigilia nocturna. [8] [12] [13] Es posible que estos síntomas no ocurran en todas las personas con narcolepsia.
En la mayoría de los casos, el primer síntoma de la narcolepsia que aparece es una somnolencia diurna excesiva y abrumadora. Los otros síntomas pueden comenzar solos o en combinación meses o años después del inicio de las siestas diurnas. Existen amplias variaciones en el desarrollo, la gravedad y el orden de aparición de la cataplexia, la parálisis del sueño y las alucinaciones hipnagógicas en los individuos. Sólo alrededor del 20 al 25 por ciento de las personas con narcolepsia experimentan los cuatro síntomas. La somnolencia diurna excesiva generalmente persiste durante toda la vida, pero es posible que la parálisis del sueño y las alucinaciones hipnagógicas no.
Muchas personas con narcolepsia también padecen insomnio durante períodos prolongados. La somnolencia diurna excesiva y la cataplejía a menudo se vuelven lo suficientemente graves como para causar problemas graves en la vida social, personal y profesional de una persona. Normalmente, cuando un individuo está despierto, las ondas cerebrales muestran un ritmo regular. Cuando una persona se queda dormida por primera vez, las ondas cerebrales se vuelven más lentas y menos regulares, lo que se denomina sueño con movimientos oculares no rápidos ( NREM ). Después de aproximadamente una hora y media de sueño NREM, las ondas cerebrales comienzan a mostrar un patrón más activo nuevamente, llamado sueño REM (sueño con movimientos oculares rápidos), cuando ocurren la mayoría de los sueños recordados. Asociada con las ondas observadas en el EEG durante el sueño REM, existe una atonía muscular llamada atonía REM . [ cita médica necesaria ]
En la narcolepsia, el orden y la duración de los períodos de sueño NREM y REM se alteran, y el sueño REM ocurre al inicio del sueño en lugar de después de un período de sueño NREM. Además, algunos aspectos del sueño REM que normalmente ocurren sólo durante el sueño, como la falta de control muscular, la parálisis del sueño y los sueños vívidos, ocurren en otros momentos en personas con narcolepsia. Por ejemplo, la falta de control muscular puede ocurrir durante la vigilia en un episodio de cataplexia; se dice que hay una intrusión de atonía REM durante la vigilia. La parálisis del sueño y los sueños vívidos pueden ocurrir al quedarse dormido o al despertar. En pocas palabras, el cerebro no pasa por las etapas normales de adormecimiento y sueño profundo, sino que entra (y sale) directamente del sueño de movimientos oculares rápidos (REM). [ cita médica necesaria ]
Como consecuencia, el sueño nocturno no incluye tanto sueño profundo, por lo que el cerebro intenta "ponerse al día" durante el día, de ahí la somnolencia diurna excesiva. Las personas con narcolepsia pueden quedarse dormidas visiblemente en momentos imprevistos (son comunes movimientos como mover la cabeza). Las personas con narcolepsia caen rápidamente en lo que parece ser un sueño muy profundo, se despiertan repentinamente y pueden desorientarse cuando lo hacen (los mareos son algo común). Tienen sueños muy vívidos, que suelen recordar con gran detalle. Las personas con narcolepsia pueden soñar incluso cuando sólo se quedan dormidos durante unos segundos. Además de los sueños vívidos, se sabe que las personas con narcolepsia tienen alucinaciones auditivas o visuales antes de quedarse dormidos o antes de despertarse . [dieciséis]
Los narcolépticos pueden aumentar de peso ; los niños pueden ganar de 20 a 40 libras (9,1 a 18,1 kg) cuando desarrollan narcolepsia por primera vez; en los adultos, el índice de masa corporal está aproximadamente un 15% por encima del promedio. [17] [18]
Se desconoce la causa exacta de la narcolepsia y puede deberse a varios factores distintos. [1] [5] El mecanismo implica la pérdida de neuronas liberadoras de orexina dentro del hipotálamo lateral (alrededor de 70.000 neuronas [19] ). [20] [21]
Algunas investigaciones indicaron que las personas con narcolepsia tipo 1 (narcolepsia con cataplejía) tienen un nivel más bajo de orexina (hipocretina), que es una sustancia química que contribuye a la regulación de la vigilia y el sueño REM. [22] También actúa como un neurotransmisor para permitir que las células nerviosas se comuniquen. [7]
Hasta en un 10% de los casos hay antecedentes familiares del trastorno. Los antecedentes familiares son más comunes en la narcolepsia con cataplexia. [1] Existe un fuerte vínculo con ciertas variantes genéticas, [20] que pueden hacer que las células T sean susceptibles a reaccionar a las neuronas liberadoras de orexina ( autoinmunidad ) [23] después de ser estimuladas por la infección con la influenza H1N1. [6] Además de los factores genéticos, los niveles bajos de péptidos de orexina se han correlacionado con antecedentes de infección, dieta, contacto con toxinas como pesticidas y lesiones cerebrales debido a traumatismos craneales, tumores cerebrales o accidentes cerebrovasculares. [8] [20]
El principal factor genético que ha sido fuertemente implicado en el desarrollo de la narcolepsia involucra un área del cromosoma 6 conocida como complejo de antígeno leucocitario humano (HLA). [20] [24] Las variaciones específicas en los genes HLA están fuertemente correlacionadas con la presencia de narcolepsia (HLA DQB1*06:02, frecuentemente en combinación con HLA DRB1*15:01); [20] sin embargo, estas variaciones no son necesarias para que se produzca la afección y, a veces, ocurren en personas sin narcolepsia. [20] [25] Se cree que estas variaciones genéticas en el complejo HLA aumentan el riesgo de una respuesta autoinmune a las neuronas liberadoras de orexina en el hipotálamo lateral . [20] [21] [25]
El alelo HLA-DQB1*06:02 del gen humano HLA-DQB1 se informó en más del 90% de las personas con narcolepsia, y se han relacionado alelos de otros genes HLA como HLA-DQA1*01:02. Un estudio de 2009 encontró una fuerte asociación con polimorfismos en el locus del gen TRAC ( ID de dbSNP rs1154155, rs12587781 y rs1263646). [19] Un artículo de revisión de 2013 informó vínculos adicionales, pero más débiles, con los loci de los genes TNFSF4 (rs7553711), catepsina H (rs34593439) y P2RY11 - DNMT1 (rs2305795). [26] Otro locus genético que se ha asociado con la narcolepsia es EIF3G (rs3826784). [27]
La narcolepsia tipo 1 es causada por la pérdida neuronal de hipocretina/orexina . Se ha demostrado que las células T tienen reactividad cruzada tanto con una parte particular de la proteína hemaglutinina de la gripe de la pandemia H1N1 2009 como con los extremos terminales amidados de los péptidos de hipocretina secretados. [6]
Los genes asociados con la narcolepsia marcan el heterodímero HLA particular (DQ0602) involucrado en la presentación de estos antígenos y modulan la expresión de los segmentos de receptores de células T específicos (TRAJ24 y TRBV4-2) involucrados en el reconocimiento de estos antígenos por parte de los receptores de células T, lo que sugiere causalidad. [6]
Se ha encontrado un vínculo entre la vacuna contra la gripe H1N1, Pandemrix, de GlaxoSmithKline , y la narcolepsia tanto en niños como en adultos. [28] En 2010, el Instituto Nacional de Salud y Bienestar de Finlandia recomendó que se suspendieran las vacunas Pandemrix en espera de una mayor investigación sobre la narcolepsia. [29] [30] En 2018, se demostró que las células T estimuladas por Pandemrix tenían reactividad cruzada por mimetismo molecular con parte del péptido hipocretina, cuya pérdida se asocia con la narcolepsia tipo I. [6]
La orexina, también conocida como hipocretina, es un neuropéptido que actúa en el cerebro para regular el apetito y la vigilia, así como otros procesos cognitivos y fisiológicos. [20] [31] [32] La pérdida de estas neuronas productoras de orexina causa narcolepsia y la mayoría de las personas con narcolepsia tienen una cantidad reducida de estas neuronas en el cerebro. [20] [21] [25] La destrucción selectiva de las neuronas HCRT/OX con preservación de las estructuras próximas sugiere una fisiopatología autoinmune altamente específica. [33] El líquido cefalorraquídeo HCRT-1/OX-A es indetectable hasta en el 95% de los pacientes con narcolepsia tipo 1. [33]
El sistema que regula el sueño, la excitación y las transiciones entre estos estados en los humanos se compone de tres subsistemas interconectados: las proyecciones de orexina del hipotálamo lateral , el sistema de activación reticular y el núcleo preóptico ventrolateral . [21] En individuos narcolépticos, todos estos sistemas están asociados con deficiencias debido a un número muy reducido de neuronas de proyección de orexina hipotalámicas y una cantidad significativamente menor de neuropéptidos de orexina en el líquido cefalorraquídeo y el tejido neural, en comparación con los individuos no narcolépticos. [21] Las personas con narcolepsia generalmente experimentan la etapa REM del sueño dentro de los cinco minutos de quedarse dormidos, mientras que las personas que no tienen narcolepsia (a menos que tengan una falta significativa de sueño) [34] no experimentan la etapa REM hasta después de un período de sueño de onda lenta. sueño , que dura aproximadamente la primera hora de un ciclo de sueño. [1]
El control neuronal de los estados normales del sueño y su relación con la narcolepsia sólo se comprenden parcialmente. En los seres humanos, el sueño narcoléptico se caracteriza por una tendencia a pasar abruptamente de un estado de vigilia a un sueño REM con poca o ninguna intervención de sueño no REM . Los cambios en los sistemas motor y propioceptivo durante el sueño REM se han estudiado tanto en modelos humanos como animales. Durante el sueño REM normal, la hiperpolarización de las neuronas motoras alfa de la columna y del tronco del encéfalo produce una atonía casi completa de los músculos esqueléticos a través de una vía reticuloespinal descendente inhibidora. La acetilcolina puede ser uno de los neurotransmisores implicados en esta vía. En la narcolepsia, la inhibición refleja del sistema motor que se observa en la cataplejía tiene características que normalmente sólo se observan en el sueño REM normal. [1]
La tercera edición de la Clasificación Internacional de los Trastornos del Sueño (ICSD-3) diferencia entre narcolepsia con cataplejía (tipo 1) y narcolepsia sin cataplejía (tipo 2), mientras que la quinta edición del Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales (DSM-5) ) utiliza el diagnóstico de narcolepsia para referirse únicamente a la narcolepsia tipo 1. El DSM-5 se refiere a la narcolepsia sin cataplexia como trastorno de hipersomnolencia. [35] La edición más reciente de la Clasificación Internacional de Enfermedades , CIE-11, identifica actualmente tres tipos de narcolepsia: narcolepsia tipo 1, narcolepsia tipo 2 y narcolepsia no especificada. [36]
Los criterios de diagnóstico ICSD-3 postulan que el individuo debe experimentar "períodos diarios de necesidad incontenible de dormir o lapsos diurnos de sueño" para ambos subtipos de narcolepsia. [35] Este síntoma debe durar al menos tres meses. Para un diagnóstico de narcolepsia tipo 1, la persona debe presentar cataplejía, una latencia media del sueño de menos de 8 minutos y dos o más períodos REM de inicio del sueño (SOREMP), o debe presentar una concentración de hipocretina-1 de menos de 110 pg/mL. [35] Un diagnóstico de narcolepsia tipo 2 requiere una latencia media del sueño de menos de 8 minutos, dos o más SOREMP y una concentración de hipocretina-1 de más de 110 pg/ml. Además, los hallazgos de hipersomnolencia y latencia del sueño no pueden explicarse mejor por otras causas. [35]
Los criterios de narcolepsia del DSM-5 requieren que la persona muestre períodos recurrentes de "una necesidad incontenible de dormir, quedarse dormido o tomar siestas" al menos tres veces por semana durante un período de tres meses. [35] El individuo también debe mostrar uno de los siguientes: cataplexia, concentración de hipocretina-1 inferior a 110 pg/ml, latencia del sueño REM inferior a 15 minutos o una prueba de latencia múltiple del sueño (MSLT) que muestre una latencia del sueño inferior a 15 minutos. de 8 minutos y dos o más SOREMP. [35] Para un diagnóstico de trastorno de hipersomnolencia , el individuo debe presentar somnolencia excesiva a pesar de haber dormido al menos 7 horas, así como lapsos recurrentes en el sueño diurno, episodios de sueño no reparador de 9 horas o más o dificultad para mantenerse despierto después de despertarse. Además, la hipersomnolencia debe ocurrir al menos tres veces por semana durante un período de tres meses y debe ir acompañada de malestar o deterioro significativo. Tampoco puede explicarse por otro trastorno del sueño, trastornos médicos o mentales coexistentes o medicación. [37]
El diagnóstico es relativamente fácil cuando todos los síntomas de la narcolepsia están presentes, pero si los ataques de sueño son aislados y la cataplexia es leve o está ausente, el diagnóstico es más difícil. Tres pruebas que se utilizan comúnmente para diagnosticar la narcolepsia son la polisomnografía (PSG) , la prueba de latencia múltiple del sueño (MSLT) y la escala de somnolencia de Epworth (ESS) . Estas pruebas suelen ser realizadas por un especialista del sueño . [38]
La polisomnografía implica el registro continuo de las ondas cerebrales del sueño y una serie de funciones nerviosas y musculares durante el sueño nocturno. Cuando se realizan pruebas, las personas con narcolepsia se duermen rápidamente, entran temprano en el sueño REM y, a menudo, pueden despertarse durante la noche. La polisomnografía también ayuda a detectar otros posibles trastornos del sueño que podrían provocar somnolencia diurna. [ cita necesaria ]
La Escala de Somnolencia de Epworth es un breve cuestionario que se administra para determinar la probabilidad de la presencia de un trastorno del sueño, incluida la narcolepsia. [ cita necesaria ]
La prueba de latencia múltiple del sueño se realiza después de que la persona se someta a un estudio del sueño durante la noche. Se pedirá a la persona que duerma una vez cada 2 horas y se registrará el tiempo que tarda en hacerlo. La mayoría de las personas se quedarán dormidas en 5 a 8 minutos, además de tener un sueño REM más rápido que las personas no narcolépticas. [ cita necesaria ]
Medir los niveles de orexina en el líquido cefalorraquídeo de una persona tomado como muestra mediante una punción lumbar puede ayudar a diagnosticar la narcolepsia, y los niveles anormalmente bajos sirven como indicador del trastorno. [39] Esta prueba puede ser útil cuando los resultados de MSLT no son concluyentes o son difíciles de interpretar. [40]
Las personas con narcolepsia pueden recibir ayuda sustancial, pero actualmente no curarse. Sin embargo, la tecnología existe en una forma temprana, como experimentos en el uso del transgén prepro-orexina a través de la edición de genes que restauraron la función normal en modelos de ratones haciendo que otras neuronas produzcan orexina después de que el conjunto original haya sido destruido, o reemplazando las neuronas orexinérgicas faltantes con un tallo de hipocretina. El trasplante de células son ambos pasos en esa dirección para arreglar la biología de manera efectiva y permanente una vez aplicada en humanos. [41] [42] Además, los métodos ideales ideales sin edición genética y con medicamentos químicos implican métodos de tratamiento con hipocretina, como medicamentos futuros como agonistas de hipocretina (como danavorexton ) [43] o reemplazo de hipocretina, en forma de hipocretina 1 administrada por vía intravenosa ( inyectado en las venas), intracisternal (inyección directa en el cerebro) e intranasal (rociado a través de la nariz), siendo este último de baja eficacia, en la baja cantidad utilizada en los experimentos actuales, pero puede ser eficaz en dosis muy altas en el futuro. . [44] [45]
Pueden resultar útiles estrategias generales como la educación de las personas y las familias, la higiene del sueño y el cumplimiento de la medicación, y el debate sobre cuestiones de seguridad, por ejemplo, el permiso de conducir. También se pueden abordar los posibles efectos secundarios de los medicamentos. [10] El seguimiento regular es útil para poder monitorear la respuesta al tratamiento, evaluar la presencia de otros trastornos del sueño como la apnea obstructiva del sueño y discutir cuestiones psicosociales. [10]
En muchos casos, las siestas cortas regulares planificadas pueden reducir la necesidad de tratamiento farmacológico del EDS, pero solo mejoran los síntomas durante un corto período. Una siesta de 120 minutos proporcionó beneficios durante 3 horas en el estado de alerta de la persona, mientras que una siesta de 15 minutos no proporcionó ningún beneficio. [46] Las siestas diurnas no reemplazan el sueño nocturno. La comunicación continua entre el proveedor de atención médica, la persona y sus familiares es importante para el manejo óptimo de la narcolepsia.
El principal tratamiento de la somnolencia diurna excesiva en la narcolepsia son los estimulantes del sistema nervioso central como el metilfenidato , la anfetamina , la dextroanfetamina , el modafinilo y el armodafinilo . A finales de 2007, la FDA emitió una alerta sobre reacciones cutáneas adversas graves al modafinilo . [47] La pemolina se utilizó anteriormente, pero se retiró debido a su toxicidad. [48]
Otro fármaco que se utiliza es la atomoxetina , un no estimulante y un inhibidor de la recaptación de norepinefrina (NRI), que no tiene riesgo de adicción ni efectos recreativos. [48] Otros NRI como viloxazina y reboxetina también se han utilizado en el tratamiento de la narcolepsia. [48] Otros medicamentos relacionados incluyen mazindol y selegilina . [48]
Otra opción de tratamiento aprobada por la FDA para la narcolepsia es el oxibato de sodio , [49] también conocido como gamma-hidroxibutirato de sodio (GHB). Puede usarse para la cataplexia asociada con la narcolepsia y la somnolencia diurna excesiva asociada con la narcolepsia. [49] [50] [10] [51] Varios estudios también demostraron que el oxibato de sodio es eficaz para tratar la cataplexia. [10]
Solriamfetol es una nueva molécula indicada para la narcolepsia de tipo 1 y 2. [52] Solriamfetol actúa inhibiendo la recaptación de monoaminas a través de la interacción tanto con el transportador de dopamina como con el transportador de norepinefrina. Este mecanismo difiere del de los agentes promotores de la vigilia modafinilo y armodafinilo. Se cree que se unen principalmente al transportador de dopamina para inhibir la recaptación de dopamina. El solriamfetol también se diferencia de las anfetaminas en que no promueve la liberación de noradrenalina en el cerebro. [53]
En ocasiones, la narcolepsia se ha tratado con inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina y antidepresivos tricíclicos , como clomipramina , imipramina o protriptilina , así como otros fármacos que suprimen el sueño REM. [54] La venlafaxina , un antidepresivo que bloquea la recaptación de serotonina y norepinefrina, ha demostrado utilidad en el tratamiento de los síntomas de cataplexia, [55] pero tiene efectos secundarios notables, incluida la interrupción del sueño. [56] La clase de antidepresivos se utiliza principalmente para el tratamiento de la cataplejía; En el caso de personas con narcolepsia sin cataplejía, estos no suelen utilizarse. [57]
Ver también: Narcolepsia en pediatría
Los tratamientos conductuales comunes para la narcolepsia infantil incluyen una mejor higiene del sueño, siestas programadas y ejercicio físico. [58]
Muchos medicamentos se usan para tratar a adultos y pueden usarse para tratar a niños. Estos medicamentos incluyen estimulantes del sistema nervioso central como metilfenidato, modafinilo, anfetamina y dextroanfetamina. [59] Otros medicamentos, como el oxibato de sodio [52] o la atomoxetina , también se pueden utilizar para contrarrestar la somnolencia. Se pueden recetar medicamentos como oxibato de sodio, venlafaxina , fluoxetina y clomipramina si el niño presenta cataplexia. [60]
Las estimaciones de frecuencia oscilan entre 0,2 por 100.000 en Israel y 600 por 100.000 en Japón. [2] Estas diferencias pueden deberse a cómo se realizaron los estudios o a las poblaciones mismas. [2]
En Estados Unidos , se estima que la narcolepsia afecta a unos 200.000 estadounidenses, pero se diagnostica a menos de 50.000. La prevalencia de la narcolepsia es de aproximadamente 1 por cada 2.000 personas. [61] La narcolepsia a menudo se confunde con depresión , epilepsia , los efectos secundarios de los medicamentos, malos hábitos de sueño o uso de drogas recreativas , lo que hace probable un diagnóstico erróneo. [ cita necesaria ] Si bien los síntomas de la narcolepsia a menudo se confunden con la depresión, existe un vínculo entre los dos trastornos. Los estudios de investigación han arrojado resultados mixtos sobre la coexistencia de depresión en personas con narcolepsia, ya que las cifras citadas por diferentes estudios oscilan entre el 6% y el 50%. [62]
La narcolepsia puede ocurrir tanto en hombres como en mujeres a cualquier edad, aunque la aparición típica de los síntomas ocurre en la adolescencia y la edad adulta temprana. Hay un retraso de aproximadamente diez años en el diagnóstico de narcolepsia en adultos. [18] Se han documentado problemas cognitivos, educativos, ocupacionales y psicosociales asociados con la somnolencia diurna excesiva de la narcolepsia. Que esto ocurra en los años cruciales de la adolescencia, cuando tienen lugar la educación, el desarrollo de la autoimagen y el desarrollo de la elección ocupacional, es especialmente devastador. Si bien se produce deterioro cognitivo, puede que sólo sea un reflejo de la excesiva somnolencia diurna. [63]
En 2015, se informó que el Departamento de Salud británico estaba pagando medicamentos con oxibato de sodio a un costo de £12 000 al año para 80 personas que estaban emprendiendo acciones legales por problemas relacionados con el uso de la vacuna contra la gripe porcina Pandemrix . El oxibato de sodio no está disponible para personas con narcolepsia a través del Servicio Nacional de Salud . [64]
El término "narcolepsia" proviene del francés narcolepsie . [65] El término francés fue utilizado por primera vez en 1880 por Jean-Baptiste-Édouard Gélineau , quien usó el griego νάρκη ( narkē ), que significa "adormecimiento", y λῆψις ( lepsis ), que significa "ataque". [sesenta y cinco]
Queda por ver si los antagonistas H3 (es decir, compuestos como el pitolisant que promueven la liberación de la molécula amina histamina que promueve la vigilia) serán particularmente útiles como agentes promotores de la vigilia. [66] Sin embargo, el uso ahora existe en varias naciones, como en Francia, el Reino Unido (NHS a partir de septiembre de 2016 [67] [68] [69] [70] ) después de recibir la autorización de comercialización de la Comisión Europea siguiendo el consejo de la Agencia Europea de Medicamentos y en Estados Unidos por la aprobación de la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) a partir de agosto de 2019 . [71][actualizar][actualizar]
Dado el posible papel de los receptores GABA A hiperactivos en las hipersomnias primarias (narcolepsia e hipersomnia idiopática), se están estudiando medicamentos que podrían contrarrestar esta actividad para probar su potencial para mejorar la somnolencia. Estos actualmente incluyen claritromicina y flumazenil . [72] [73]
Flumazenil es el único antagonista del receptor GABA A en el mercado en enero de 2013 y actualmente se fabrica únicamente como formulación intravenosa. Dada su farmacología, los investigadores lo consideran un medicamento prometedor en el tratamiento de las hipersomnias primarias. En noviembre de 2012 se publicaron los resultados de un pequeño ensayo clínico controlado, aleatorizado, doble ciego. Esta investigación demostró que el flumazenil proporciona alivio a la mayoría de las personas cuyo LCR contiene el desconocido "somnógeno" que mejora la función de los receptores GABA A , haciéndolos más susceptible al efecto inductor del sueño del GABA. Para una persona, la administración diaria de flumazenil mediante pastilla sublingual y crema tópica ha demostrado ser eficaz durante varios años. [72] [74] Un informe de caso de 2014 también mostró una mejoría en los síntomas de hipersomnia primaria después del tratamiento con una infusión subcutánea continua de flumazenil. [75] Inicialmente se pensó que el suministro de flumazenil genérico era demasiado bajo para satisfacer la demanda potencial de tratamiento de las hipersomnias primarias. [76] Sin embargo, esta escasez ha disminuido y docenas de personas ahora están siendo tratadas con flumazenil sin autorización. [77]
En un modelo de probeta, se descubrió que la claritromicina (un antibiótico aprobado por la FDA para el tratamiento de infecciones) devolvía la función del sistema GABA a la normalidad en personas con hipersomnias primarias. Por lo tanto, los investigadores trataron a algunas personas con narcolepsia con claritromicina no autorizada y la mayoría sintió que sus síntomas mejoraron con este tratamiento. Para ayudar a determinar mejor si la claritromicina es realmente beneficiosa para el tratamiento de la narcolepsia y la hipersomnia idiopática, en 2012 se completó un pequeño ensayo clínico controlado, aleatorizado, doble ciego. [73] "En este estudio piloto, la claritromicina mejoró la somnolencia subjetiva en la hipersomnia relacionada con GABA. Se justifican ensayos más amplios y de mayor duración". [78] En 2013, una revisión retrospectiva que evaluó el uso de claritromicina a largo plazo mostró eficacia en un gran porcentaje de personas con hipersomnia relacionada con GABA. [79] "Es importante señalar que el efecto positivo de la claritromicina es secundario a un efecto similar al antagonista de las benzodiazepinas, no a sus efectos antibióticos, y el tratamiento debe mantenerse". [66]
Se ha demostrado que la orexina-A ( también conocida como hipocretina-1) promueve fuertemente la vigilia en modelos animales, pero no cruza la barrera hematoencefálica . Se ha descubierto que el tratamiento de primera línea para la narcolepsia, modafinilo , interactúa indirectamente con el sistema orexina. También es probable que se encuentre y desarrolle un agonista del receptor de orexina para el tratamiento de la hipersomnia. [66] Uno de esos agentes que se encuentra actualmente en ensayos clínicos es el danavorexton . [80] [81]
Se han observado niveles anormalmente bajos de acilcarnitina en personas con narcolepsia. [82] Estos mismos niveles bajos se han asociado con la hipersomnia primaria en general en estudios con ratones. "Los ratones con deficiencia sistémica de carnitina exhiben una mayor frecuencia de vigilia fragmentada y sueño de movimientos oculares rápidos (REM), y actividad locomotora reducida". Se demostró que la administración de acetil-L-carnitina mejora estos síntomas en ratones. [83] Un ensayo posterior en humanos encontró que las personas con narcolepsia que recibieron L-carnitina pasaron menos tiempo total durmiendo durante el día que las personas que recibieron un placebo. [84]
Los estudios en animales intentan imitar el trastorno en humanos modificando los receptores de hipocretina/orexina o eliminando este péptido. [85] Se sugiere que una de las causas de la narcolepsia es un déficit de orexina causado por la degeneración de las neuronas hipotalámicas. [86] Estudios clínicos más recientes tanto en animales como en humanos también han revelado que la hipocretina participa en otras funciones además de la regulación de la vigilia y el sueño. Estas funciones incluyen la regulación autónoma, el procesamiento emocional, la conducta de aprendizaje de recompensa o la homeostasis energética. En estudios en los que se midió la concentración de hipocretina en diferentes circunstancias, se observó que los niveles de hipocretina aumentaban con la emoción positiva, la ira o la interacción social, pero permanecían bajos durante el sueño o durante la experiencia de dolor. [87]
Los modelos animales más fiables y válidos desarrollados son los caninos (perros narcolépticos) y los roedores (ratones deficientes en orexina), que ayudaron a investigar la narcolepsia y centraron la atención en el papel de la orexina en este trastorno. [86]
Los perros, así como otras especies como gatos o caballos, también pueden presentar narcolepsia espontánea con síntomas similares a los reportados en humanos. Los ataques de cataplexia en perros pueden implicar un colapso parcial o total. [86] La narcolepsia con cataplexia se identificó en algunas razas como Labrador Retrievers o Doberman Pinschers, donde se investigó la posibilidad de heredar este trastorno en modo autosómico recesivo. [88] Según [85] un modelo canino fiable para la narcolepsia sería aquel en el que los síntomas narcolépticos son el resultado de una mutación en el gen HCRT 2. Los animales afectados presentaban somnolencia diurna excesiva con un estado de vigilancia reducido y síntomas graves. La cataplejía se produjo después de una comida sabrosa y de interacciones con los dueños o con otros animales. [85]
Los ratones genéticamente modificados para carecer de genes de orexina demuestran muchas similitudes con la narcolepsia humana. Durante las horas nocturnas, cuando los ratones normalmente están presentes, los que carecían de orexina demostraron cataplejía murina y mostraron actividad eléctrica cerebral y muscular similar a la actividad presente durante el sueño REM y NREM. Esta cataplexia puede desencadenarse mediante la interacción social, el funcionamiento de ruedas y vocalizaciones ultrasónicas. Al despertar, los ratones también muestran un comportamiento consistente con una somnolencia diurna excesiva. [86]
También se han utilizado modelos de ratón para comprobar si la falta de neuronas de orexina se correlaciona con la narcolepsia. Los ratones cuyas neuronas orexina han sido eliminadas han mostrado fragmentación del sueño, SOREMP y obesidad. [86]
Se han utilizado modelos de ratas para demostrar la asociación entre la deficiencia de orexina y los síntomas narcolépticos. Las ratas que perdieron la mayoría de sus neuronas orexinérgicas exhibieron múltiples SOREMP, así como menos vigilia durante las horas nocturnas, latencia REM más corta y breves períodos de cataplejía. [86]
La narcolepsia es un trastorno neurológico caracterizado por somnolencia diurna excesiva, cataplexia, alucinaciones hipnagónicas, parálisis del sueño y alteraciones de los patrones de sueño nocturno.
La pérdida de neuronas orexina plantea la interesante posibilidad de que la narcolepsia pueda ser causada por una destrucción autoinmunitaria de estas neuronas en analogía con la destrucción autoinmune de las células de los islotes β secretoras de insulina en la diabetes tipo I.
Las propiedades analgésicas de los péptidos de orexina han sido bien establecidas.
Proyecciones orexinérgicas en el SNC. Las neuronas orexina con cuerpos celulares en el área hipotalámica lateral (LHA) y el hipotálamo posterior (PH) se proyectan por todo el cerebro (excluyendo el cerebelo) con proyecciones densas al locus ceruleus noradrenérgico (LC), al núcleo tuberomamilar histaminérgico (TMN) y a los núcleos serotoninérgicos del rafe. , los núcleos colinérgicos laterodorsal y pedunculopontino (LDT y PPT) y el área tegmental ventral dopaminérgica (VTA).
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